Riziko tromboembolie v souvislosti s in vitro fertilizací

Souhrn

Cíl práce: Shrnutí dostupných literárních zdrojů týkajících se doporučení antitrombotické profylaxe při léčbě neplodnosti metodou in vitro fertilizace (IVF) a v graviditě po IVF.

Typ studie: Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště: Porodnicko-gynekologická klinika, Fakultní nemocnice Olomouc, Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci; Ústav lékařské genetiky, Fakultní nemocnice Olomouc, Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci.

Metodika: Vyhledávání literárních zdrojů pomocí elektronických databází Medline, Web of Science, Scholar Google, 2010–2018.

Závěr: Incidence tromboembolie v I. trimestru gravidity po IVF je 0,2 %, což je desetinásobek proti běžné populaci těhotných. Celkem 6–7 % těhotenství po IVF je komplikováno ovariálním hyperstimulačním syndromem (OHSS) a tyto těhotné pak mají až 100násobné riziko žilního tromboembolismu (VTE) v 1. trimestru oproti běžné populaci, které dosahuje 1,7 %. Ženy po IVF bez OHSS mají pětinásobné riziko VTE ve srovnání s běžnou populací. Do strategie vedoucí ke snížení rizika tromboembolie patří zhodnocení rizika tromboembolie před zahájením léčby, použití stimulačních protokolů s nízkými dávkami gonadotropinů (tzv. mild stimulační protokoly), preference antagonistických stimulačních protokolů, vyvarování se OHSS použitím GnRH agonistů místo hCG, kryoembryotransfery v přirozených cyklech, snížení incidence vícečetné gravidity prováděním single embryotransferů a profylaktické i terapeutické používání nízkomolekulárních heparinů (LMWH). Aplikace LMWH je pak žádoucí u těhotných pacientek v I. trimestru gravidity po IVF s OHSS.

Klíčová slova:

tromboembolie – asistovaná reprodukce – in vitro fertilizace – ovariální hyperstimulační syndrom

ÚVOD

Během posledních dvou dekád došlo v léčbě neplodnosti k obrovskému nárůstu použití metod asistované reprodukce (ART) a z nich především IVF. Na světě je narozeno po IVF více než pět milionů dětí [11]. V České republice bylo v roce 2015 provedeno přes 14 000 cyklů IVF a po IVF se narodilo 3357 dětí, což jsou 3 % porodů [20]. Zvyšující se věk žen podstupujících IVF souvisí s odkládaným mateřstvím. S novými možnostmi léčby závažných chorob dochází k vzestupu poptávky po metodách asistované reprodukce i u žen s výraznými komorbiditami. Narůstající je i zájem o zachování reprodukčních funkcí u žen léčených pro maligní onemocnění [29]. Nelze se proto divit tomu, že narůstá incidence jedné z dobře známých komplikací ART, a to tromboembolické nemoci. První zmínka o zvýšeném výskytu tromboembolie při ovariální stimulaci pochází již z roku 1965 [19].

RIZIKO TROMBOEMBOLIE PŘI IVF

Absolutní počet případů tromboembolie při IVF je nízký. Riziko VTE v případě neúspěšného IVF není navýšeno oproti referenční populaci [13]. V těhotenstvích po IVF však dochází v porovnání s běžnou těhotnou populací ke zdvojnásobení rizika žilního tromboembolismu (VTE) (OR 2,18, 95% CI 1,63–2,92). Absolutní číslo je výsledkem pětinásobného až desetinásobného vzestupu počtu tromboembolií v I. trimestru u gravidit po IVF. U těhotenství, v jejichž počátku byl popsán OHSS, dokonce stoupá riziko tromboembolismu 100násobně až na absolutní riziko 1,7 % [29]. Přitom u gravidit po kryoembryotransferu k navýšení počtu tromboembolických komplikací nedochází [26]. Arteriální tromboembolie (ATE) je popisována zřídka, v 95 %případů se však vyskytuje v souvislosti s ovariálním hyperstimulačním syndromem [14].

KDY VZNIKÁ TROMBOEMBOLIE V SOUVISLOSTI S IVF?

Přesný mechanismus zodpovídající za zvýšený výskyt VTE v souvislosti s metodami asistované reprodukce a těhotenstvím zůstává sice neznámý, předpokládá se však podíl vzestupu hladiny estrogenů. Cohen a kol. udávají, že vysoké hladiny estrogenů jsou spojovány se vzestupem hladin von Willebrandova faktoru, faktoru VIII, faktoru V a naopak s poklesem aktivity proteinu C a proteinu S [5]. Přitom při IVF nebyly prokázány změny v agregaci trombocytů [24]. U dlouhých protokolů s agonisty se udává vzestup generace trombinu i celkový hemostatický potenciál od zahájení down regulace až po podání hCG [32]. Po aplikaci hCG jsou zvýšeny markery fibrinolýzy včetně D-dimerů, fragmentů protrombinu 1+2, trombin-antitrombin a plasmin-α2 antiplasmin komplexů [1]. Většina arteriálních a venózních tromboembolií se i přes vzestup hemostatických parametrů v souvislosti s nárůstem endogenních estrogenů objeví až po aplikaci hCG. Intervalem od embryotransferu (ET) do vzniku VTE je 3–112 dní [10, 14, 15, 18, 26, 28, 31]. Chan a kol. mají doložen kratší interval vzniku VTE u pacientek s OHSS, střední doba do vzniku VTE je 18 dní (3–49 dní). Ve skupině bez OHSS je střední doba 57 dní (10–105 dní) [15]. V systematickém review od Sennströmové je interval mezi ET a ATE od tří do 28 dní [29]. Prokázaný vzestup koagulačních parametrů po aplikaci hCG vedl k hypotéze, že se tento hormon podílí na vzniku prokoagulačního stavu. V souladu s tím Cohen a kol. uvádí vzestupný coagulation index (CI) v den aplikace hCG a prodlouženou aktivaci koagulačního systému až dva týdny po odběru oocytů, kdy jsou již nízké hladiny estrogenů [5]. K dnešku však nebyl doporučen žádný konkrétní test koagulace, který by byl schopen predikovat riziko tromboembolie.

OVARIÁLNÍ HYPERSTIMULAČNÍ SYNDROM

OHSS je iatrogenní a potenciálně fatální komplikací IVF, která se vyskytuje v mírné formě až ve 33 % kontrolovaných ovariálních hyperstimulací. Závažná forma OHSS má incidenci 0,5–5 % [7]. Tato komplikace je spojována s aplikací hCG použitého k indukci ovulace nebo vzniká endogenně během gravidity. Ve spojení s nárůstem estrogenů může u predisponovaných žen dojít po aplikaci hCG k rozvoji OHSS, hemokoncentraci zvýšením permeability cév a k hromadění tekutiny ve třetím prostoru [26]. Stonásobný nárůst rizika VTE při OHSS trvá v rozmezí dnů i týdnů po ukončení stimulace a je ovlivněn rizikovými faktory, jako je vyšší věk žen podstupující IVF, získané nebo vrozené trombofilie a vyšší BMI [8].

Trombotické komplikace jsou většinou zjištěny v horních končetinách, ve vnitřních jugulární vénách a v subklavické žíle s mírnou pravostrannou predispozicí [15, 29]. K více než třetině trombóz v horních končetinách dochází i přes profylaktické podání nízkomolekulárního heparinu. Možným vysvětlením této skutečnosti je drenáž ascitu při OHSS, obsahujícího vysoké hladiny estrogenů, přes ductus thoracicus do jugulárních a subklavických vén i brachiálních plexů. Uvažuje se také o tom, že excesivním vzestupem estradiolu dochází k lokální aktivaci koagulace, což může být vysvětlením pro výskyt VTE i přes profylaktické podání LMWH [4]. Jiným vysvětlením uváděným v literatuře je drenáž peritoneální tekutiny se zánětlivými elementy do vena subclavia, kde byla popsána lokální down-regulace trombomodulinu s nárůstem aktivity tkáňového faktoru v horní polovině těla [25]. Jinou hypotézou netypického výskytu žilních komplikací je naplnění brachiálních cyst v blízkosti vena subclavia, její mechanický útlak a zpomalení cirkulace [28].

TROMBOPROFYLAXE PŘI IVF A U OHSS – DOPORUČENÍ VE SVĚTĚ

Testování trombofilií podle British Society for Haematology není indikováno u asymptomatických pacientek před zahájením ovariální stimulace [2]. Obdobné doporučení má i American Society for Reproductive Medicine (ASRM), která nedoporučuje testování antifosfolipidových protilátek u žen podstupujících IVF [22].

European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) doporučuje individuální posouzení rizika tromboembolie s ohledem na předchozí VTE, rodinnou anamnézu, zdravotní stav, věk, obezitu a prokázanou přítomnost trombofilií. Tromboprofylaxe s použitím LMWH je doporučena do 13. týdne gestace při prokázaném OHSS [9].

Royal College of Obstetricians and Gynaecologists doporučují preventivní aplikaci LMWH u žen s OHSS a se dvěma a více rizikovými faktory. U žen s méně rizikovými faktory je vhodná mobilizace a dostatečná hydratace [27].

ASRM doporučuje u pacientek s těžkým stupněm OHSS kompresní punčochy i profylaktické podání heparinu 5000 jednotek podkožně každých 12 hodin [23].

Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada cestou Canadian Fertility and Andrology Society Clinical Practice Guidelines Committee [30] a American College of Chest Physicians [3] doporučují profylaxi u žen s těžkým stupněm ovariální hyperstimulace, ne však preventivní podání všem pacientkám podstupujícím IVF. K tomu navrhují tříměsíční aplikaci LMWH po OHSS.

DISKUSE

Riziko VTE u žen po IVF je přibližně dvojnásobné zejména kvůli 5–10násobnému riziku během I. trimestru. Z dostupných literárních zdrojů není možné upřesnit dávku LMWH, avšak tromboprofylaxe s použitím 5000 jednotek dalteparinu během těhotenství je spojena s 88% snížením rizika [12, 16, 17]. Ve Švédsku je doporučena tromboprofylaxe u žen s rizikem VTE 5 % během celé gravidity, nebo s rizikem 1,7 % na trimestr [16], což odpovídá riziku VTE u žen po OHSS. Při absenci dalších rizikových faktorů by měla být tromboprofylaxe podávána u těchto žen po dobu I. trimestru resp. 13. týdne gravidity [26]. Po ukončeném I. trimestru není prokázáno přetrvávání rizika VTE.

ZÁVĚR

V České republice nemáme doporučení vhodné tromboprofylaxe, které by bralo v potaz asistovanou reprodukci nebo těhotenství po asistované reprodukci s OHSS [6]. Není vytvořeno doporučení zabývající se délkou profylaxe a dávkováním ani ve světové literatuře není publikována studie zabývající se vhodným dávkováním s ohledem na specifika OHSS [29]. Podle námi prostudovaných studií se domníváme, že by bylo vhodné zohlednit závěry recentní systematické review Sennströmové a kol. z 2017 [29], které jsou ve shodě s doporučeními ESHRE a dalších světových odborných společností, a to těhotným pacientkám s OHSS podávat LMWH po dobu I. trimestru. U ostatních těhotných pacientek po IVF indikovat podání LMWH na základě vyhodnocení dalších rizikových faktorů. Nezbytně nutné je předání informace o přetrvávajícím riziku tromboembolie lékařům, kteří pokračují v péči u těhotné ženy s anamnézou IVF a hyperstimulačního syndromu.

MUDr. Veronika Lattová

Porodnicko-gynekologická klinika

FN a LF UP

I. P. Pavlova 6

750 00 Olomouc

e-mail: veronika.lattova@fnol.cz