Individualizace chirurgického managementu karcinomů děložního hrdla IA1, IA2

Souhrn

Cíl studie: Vyhodnocení rizika postižení sentinelových uzlin u stadií IA1 s lymfangioinvazí a stadií IA2 cervikálních karcinomů pomocí detekce sentinelových uzlin.

Typ studie: Původní práce.

Metodika: Do studie byly vybrány ženy z prospektivně vedených protokolů LAP I a LAP II s nálezy stadia IA1 s angioinvazí a stadia IA2 od roku 2002 do 2018 podle FIGO 2014 stagingu, TNM 8. Detekce sentinelových uzlin byla po celé období prováděna jednotnou technikou ultrakrátkým protokolem radiokoloidem Tc a patentovou modří i histopatologickým zpracováním.

Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha, Onkogynekologické centrum; Ústav patologie 3. LF UK a FNKV, Praha.

Výsledky: Ve skupině žen stadia IA1 s lymfangioinvazí v konizátu bylo metastatické postižení detekováno ve dvou případech z 28 žen (7,1 %), ve skupině IA2 byla z 34 žen prokázána lymfangioinvaze u 13 žen (38,2 %). Metastatické postižení bylo detekováno ve dvou případech z 34 žen (5,9 %). Výsledek rizika postižení lymfatických uzlin u stadia IA1 s lymfangioinvazí a IA2 je statisticky nesignifikantní, OR = 0,8125 (95% CI 0,1070–6,172).

Závěr: Detekce sentinelových uzlin pomáhá individualizovat léčbu časných stadií cervikálních karcinomů a pomáhá redukovat radikalitu operačního řešení. Riziko postižení lymfatických uzlin u stadia IA1 s prokázanou lymfangioinvazí a stadia IA2 s lymfangioinvazí nebo bez ní je stejné. Výsledky potvrzují správnost indikace detekce sentinelových uzlin u žen stadia IA1 s prokázanou lymfangioinvazí.

Klíčová slova:

karcinom děložního hrdla – biopsie sentinelové uzliny

ÚVOD

Díky screeningu se nám daří stále více zachytit a konizovat high-grade (HG) léze u žen do 50 let. To zvyšuje i incidenci námi zachycených časně invazivních karcinomů stadia IA1 a IA2. Vysoká léčitelnost těchto časných stadií otevírá řadu otázek, kdy a jak identifikovat podskupinu žen s metastatickým postižením lymfatických uzlin, jak minimalizovat morbiditu námi léčených žen a jak dosáhnout co nejlepší kvality života. Využití laparoskopie jako minimálně invazivní techniky u časných stadií bylo jasným trendem posledních 20 let. Zpochybnění bezpečnosti minimálně invazivních technik laparoskopie a robotické chirurgie publikovanými studiemi LACC a analýzou SEER dat se otevřela další velká kontroverze v léčbě časných stadií cervikálních karcinomů [9, 11, 13]. Histopatologické parametry dobře zpracované konizace jsou prvním důležitým faktorem v managementu „mikrokarcinomů“. Terminologicky řada patologů nesouhlasí s termínem mikroinvazivní karcinom, ale většinou je chápán jako termín pro stadium IA1 a IA2.

Aktuální guideline České společnosti patologů tuto problematiku detailně popisuje [3]. Stadium IA1 a IA2 bylo klasifikováno podle FIGO klasifikace 1994 jako nádory s invazí do 3 mm v ploše maximálně 7 mm a do 5 mm v ploše 7 mm. U stadií IA1 spinocelulárních karcinomů a adenokarcinomů, kde není histopatologem popsána lymfangioinvaze (LVSI) popřípadě perineurální šíření, je dostatečným výkonem konizace in sano nebo prostá hysterektomie u žen již neplánujících těhotenství [1, 7, 10, 22]. Ve 4,5–29 % karcinomů stadií IA1 je v konizátu popsána lymfangioinvaze, podrobnější a jednotnější práce však v literatuře chybí [20]. Jak postupovat u stadia IA1 s prokázanou LVSI v konizátu je stále předmětem diskusí. V literatuře se udává riziko postižení uzlin u stadia IA1 v rozmezí 1–2 % [1, 4, 21]. Nejsou však exaktní data o riziku stadia IA1 s prokázanou LVSI. Standardním postupem u stadia IA2 bez ohledu na LVSI byla po desetiletí radikální hysterektomie v různých modifikacích radikality s pánevní lymfadenektomií [27].

Od roku 2002 v protokolech LAP I a LAP II jsme používali standardizovanou techniku – detekci sentinelových uzlin využívající radiokoloid technecia a patentové modři s méně radikálními postupy redukujícími resekci paracervixu u všech žen ve stadiu IA1 s LVSI a všech stadií IA2, které souhlasily s protokoly [15, 16]. Detekci sentinelových uzlin s peroperačním zpracováním mrazenými řezy považujeme za nejsenzitivnější metodu k detekci metastatických ložisek od 2 do 7 mm. Předoperační zobrazovací metody včetně PET-CT mají malou senzitivitu k detekci metastatických ložisek do velikosti 7 mm. Dnes je detekce sentinelových uzlin jednoznačně uznávána jako nejsenzitivnější metoda k detekci metastatického postižení regionálních lymfatických uzlin [8, 19, 23, 24].

SOUBOR PACIENTEK A METODIKA

Analyzovány byly od roku 2002 údaje u žen s diagnózou IA1 s prokázanou lymfangioinvazí a stadia IA2. Byly zařazovány do prospektivně vedených protokolů s laparoskopickou detekcí sentinelových uzlin a méně radikálními postupy u fertilitu zachovávajících postupů LAP I a LAP II protokolu, redukujících radikalitu paracervikální resekce u hysterektomií [12, 15, 16]. Do LAP I protokolu bylo od roku 2002 zařazeno 75 žen, z toho bylo deset žen (13,3 %) stadia IA1 s LVSI, deset žen (13,3 %) stadia IA2 (čtyři ženy s LVSI – 40 %). V LAP II protokolu bylo z 165 žen 18 žen (10,9 %) stadia IA1 s LVSI a 24 žen (14,5 %) stadia IA2 (devět žen s LVSI – 37,5 %). Celkem bylo hodnoceno 28 žen stadia IA1 s prokázanou LVSI a 34 žen stadia IA2, z nich u 13 byla prokázána LVSI.

Od roku 2002 byl zaveden pro detekci sentinelových uzlin jednotný „ultrakrátký“ protokol aplikace radiokoloidu Tc značený koloidálním albuminem (Senti-Scint) v dávce 20 mBq, aplikován do čtyř kvadrantů intracervikálně po zahájení celkové anestezie s následnou aplikací 2 ml modři – Bleu Patenté V (Guerbet). Sentinelové uzliny byly detekovány laparoskopicky pomocí laparoskopické sondy (Neoprobe) a histopatologicky zpracovány ultramikrostagingem (prokrajování 250 µm), řezy barvené HE s doplněním s protilátkou proti cytokeratinu [14]. Ultramikrostaging přináší vyšší záchyt mikrometastáz (0,2–2 mm), které jsou dnes klasifikovány stejně jako metastázy N1. Izolované nádorové buňky (ITC) jsou shluky nádorových buněk do velikosti 0,2 mm, které nově přináší ultramikrostaging, jejich klinický význam je stále nejasný a klasifikují se jako p N0 (i+).

Výsledky byly statisticky vyhodnoceny pomocí Fischerova exaktního dvoustranného testu.

VÝSLEDKY

Do LAP I a II protokolu bylo zařazeno od roku 2002 celkem 28 žen stadia IA1 s prokázanou LVSI v konizacích. V první tabulce jsou detailně popsány ženy, u kterých byla identifikována pozitivní uzlina (tab. 1). U první ženy nebyl anamnesticky žádný rizikový faktor, druhá žena byla léčena kortikoidy a interferonem s diagnózou roztroušené sklerózy. Obě ženy byly z LAP I protokolu, tedy fertilitu zachovávajících postupů. U obou žen byla metastatická ložiska diagnostikována při peroperačním histopatologickém zpracování (FS). Protokoly uvádějí, že je vždy předoperačně s ženou diskutováno o možnosti zjištění peroperační pozitivity sentinelové uzliny. V tomto případě považujeme za první volbu konverzi operace na laparotomii s provedením radikální hysterektomie C1/C2. Alternativou je ukončení laparoskopie a indikace chemoradioterapie. Žádná žena v našem souboru tuto variantu v informovaném souhlase nepreferovala. Všechny ženy s negativními uzlinami stadia IA1 jsou v kompletní remisi, obě ženy s pozitivitou LN jsou bez známek onemocnění.

Do LAP I a II protokolu bylo zařazeno od roku 2002 celkem 34 žen stadia IA2. U 13 byla prokázána LVSI (38,2 %). Druhá tabulka shrnuje detailně ženy, u kterých byla identifikována pozitivní uzlina (tab. 2). U žádné ženy nebyl anamnesticky zjištěn významnější rizikový faktor. U obou žen byla metastatická ložiska diagnostikována při peroperačním histopatologickém zpracování (FS). Operace obou žen byly konvertovány na laparotomii a pacientky dosáhly kompletní remise. Všechny ženy s negativními uzlinami stadia IA2 jsou v kompletní remisi.

Pomocí Fischerova exaktního testu bylo statisticky vyhodnoceno riziko postižení uzlin u stadia IA1 s angioinvazí a IA2. Výsledek je statisticky nesignifikantní, OR = 0,8125 (95% CI 0,1070–6,172).

DISKUSE

Vysoká léčitelnost časných stadií operabilních časných stadií soustřeďuje pozornost na kvalitu života námi léčených žen. Konizace s bedlivou dispenzarizací je bezpečnou metodou řešení stadia IA1 bez angioinvaze u žen plánujících těhotenství, simplexní hysterektomie je standardem i u žen neplánujících těhotenství [7, 10, 27]. V případech zjištěné angioinvaze u stadia IA1 v konizátu je dnes metodou volby detekce sentinelové uzliny s jejím peroperačním vyšetřením. V současnosti nejsou robustnější data o riziku postižení lymfatických uzlin u stadia IA1 s lymfangioinvazí. Vlastní soubor je dnes největším publikovaným souborem stadia IA1 žen s angioinvazí a detekcí sentinelových uzlin. U stadia IA2 je i v dnešní době „standardem“ modifikovaná radikální hysterektomie [6, 27, 28]. Laparoskopická detekce a exstirpace sentinelových uzlin otevřela cestu k možnosti redukce radikality lymfadenektomií i redukce resekce paracervixu u časných stadií včetně stadia IA2 [5, 12, 17, 18, 22, 25, 26, 27].

Všechna publikovaná data užívají „starou“ FIGO klasifikaci, kdy je u stadií IA1 a IA2 kromě hloubky invaze i kritérium plochy 7 mm, což nyní v nové FIGO klasifikaci 2018 již není [2]. Lze tedy předpokládat, že výrazně přibude žen, u kterých bude nově klasifikováno stadium IA2 místo dřívějšího prognosticky příznivého IB1 (invaze do 5 mm, ale v ploše větší než 7 mm). Není však pochyb, že u stadia IA2 v nové klasifikaci bude nutné zhodnotit stav regionálních lymfatických uzlin, a tak se jednoznačně nabízí využití detekce sentinelových uzlin.

Optimální chirurgický management časných stadií má redukovat časnou a pozdní morbiditu bez zhoršení onkologických výsledků. Detekce sentinelových uzlin je jednoznačně jednou z cest, jak identifikovat ženy s již metastatickým postižením v regionálních lymfatických uzlinách.

ZÁVĚR

V současnosti nemáme předoperačně dostatečně senzitivní metodu k detekci metastatického postižení u časných stadií cervikálních karcinomů, přestože FIGO staging ani v nejnovějším vydání 2018 neuvádí u stadií IA1 a IA2 angioinvazi jako rizikový faktor. LVSI je ale všeobecně uznávaným rizikovým faktorem pro postižení regionálních lymfatických uzlin, a proto u stadia IA by vždy v konizátu kromě rozměrů nádoru mělo být jednoznačně popsáno nezjištění nebo zjištění angioinvaze.

Peroperační detekce sentinelových uzlin je dnes jednoznačně nejsenzitivnější metodou detekující metastatické postižení v nejrizikovějších uzlinách. Kontroverze existují v peroperačním histopatologickém zpracováním, kdy metoda poskytuje dobrou senzitivitu k detekci metastatického postižení, ale nízkou k detekci mikrometastáz. Sami považujeme metodu za přínosnou k individualizaci operační léčby, kde zjištění metastázy nám modifikuje další postup. V našem souboru se ukazuje, že u stadia IA1 s LVSI a stadia IA2 je postup s detekcí sentinelových uzlin bezpečný i u méně radikálních postupů šetřících paracervix.

Práce byla podpořena výzkumným projektem Univerzity Karlovy PROGRES Q28 – Onkologie.

MUDr. Tomáš Pichlík

Gynekologicko-porodnická klinika

3. LF UK a FNKV

Šrobárova 1150/50

100 34 Praha 10

e-mail: tomas.pichlik@fnkv.cz