Ultrazvukový staging časných stadií karcinomu endometria, analýza vlastního souboru za období let 2012–2016

Souhrn

Cíl studie:
Analýza úspěšnosti ultrazvukového stagingu časných stadií karcinomu endometria v závislosti na gradingu (histologickém typu), vyhodnocení přesnosti vyšetření s přibývajícími zkušenostmi sonografistů a komparace subjektivního versus objektivního hodnocení hluboké invaze do myometria v souboru pacientek, které byly referované do Onkogynekologického centra Gynekologicko-porodnického oddělení v Českých Budějovicích.

Typ studie:
Retrospektivní studie.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnické oddělení, Nemocnice České Budějovice a.s.

Metodika a soubor:
V tomto článku retrospektivně hodnotíme soubor 136 pacientek s časným stadiem karcinomu endometria, které podstoupily diagnostiku a léčbu na našem pracovišti v období let 2012–2016 a u kterých bylo možno porovnat různé modality hodnocení hluboké invaze tumoru do myometria pomocí ultrazvukového vyšetření.

Výsledky:
Při srovnání jednotlivých použitých metod hodnocení hluboké myometriální invaze pomocí ultrazvukového vyšetření u pacientek s časným stadiem karcinomu endometria je patrné, že nejvyšší míry přesnosti dosahuje subjektivní hodnocení expertem, kdy po prvním roce hodnocení senzitivita dosahovala 80 %, specificita 79 %, u postižení stromatu hrdla 70 % a 99 %. V případě rozdělení do podskupin podle gradingu je patrný se zvyšujícím se gradingem nárůst senzitivity z 64 % na 100 %, při poklesu specificity ze 75 % na 56 %. Při vyhodnocování způsobů objektivního hodnocení při zvolených cut off nejvyšší senzitivitu, 81 %, vykazovalo měření vzdálenosti tumor/seróza (specificita 67 %). Naopak nejlepších hodnot specificity 90 % dosahovalo hodnocení poměru AP (anterioposteriorní) rozměr tumoru/AP rozměr dělohy (senzitivita 54 %).

Závěr:
Všeobecně je v onkologické léčbě kladen důraz na co nejpřesnější staging nádorových onemocnění. V rámci onkogynekologie se čím dál tím více prosazuje v tomto ohledu ultrazvukové vyšetření. Náš soubor prokázal význam ultrazvuku v diagnostice a stagingu karcinomu endometria a míru jeho přesnosti u časných stadií v závislosti na zkušenostech sonografisty, které po roce již dosahují celosvětově prezentovaných výsledků, ať pomocí ultrazvukového vyšetření, MRI či při využití frozen section.

Klíčová slova:
karcinom endometria, časná stadia, ultrazvukové vyšetření, staging

ÚVOD

Incidence gynekologických malignit v České republice dosahuje ve světovém kontextu nadprůměrných hodnot. Endometriální karcinom je nejčastější gynekologický nádor, jeho incidence je v ČR jedna z nejvyšších ve světě [42] a kolísá v posledním desetiletí mezi 33–37/100 000 žen/ rok. V absolutních číslech to odpovídá 1740 až 1890 nově diagnostikovaných onemocnění, s očekávaným nárůstem k hodnotám 2300 v absolutních číslech v roce 2020 [12]. Mortalita s tímto trendem zcela nekoresponduje a setrvává v rozmezí 9,5–10,4/100 000 žen/rok. V absolutních číslech se jedná o 505 až 580 úmrtí ročně [11].

Jedná se typicky o nemoc perimenopauzálních a postmenopauzálních žen. Většinu případů tvoří pacientky ve věku 60 až 65 let se záchytem v časném stadiu onemocnění. Incidence časných stadií karcinomu endometria je udávána v rozmezí 24 až 29/100 000 žen/rok (www.svod.cz), což představuje téměř 80 % nově zachycených zhoubných nádorů děložního těla (graf 1). Prognóza těchto pacientek je relativně příznivá, pětiletého přežití dosáhne v I. stadiu nemoci 86 % a ve II. stadiu 66 % pacientek [9], což se podepisuje na relativně příznivém celkovém pětiletém přežití pacientek s endometriálním karcinomem.

Vysoká úspěšnost záchytu v časných stadiích je dána zejména časnou manifestací v podobě různě silného krvácení z rodidel, které se takto projeví až v 85 % případů. Na základě těchto obtíží pacientka většinou vyhledá gynekologa. Je provedeno ultrazvukové vyšetření, a pokud se nejedná pouze o jednorázový spotting nebo je endometriální echo (EE) vyšší než 3 mm [5, 22, 39], následuje bioptická verifikace. Dalšími možnostmi časného záchytu je náhodné zjištění vysokého EE (8 mm a více) [36] s následující nejlépe hysteroskopickou verifikací. V případě histologického průkazu karcinomu endometria je doporučeno odeslání pacientky do onkogynekologického centra, kde je provedena onkogynekologická rozvaha včetně onkogynekologického stagingu [15, 16] a je navržena nejvhodnější léčba. A to buď ve formě optimálního operačního zákroku, nebo se jedná o různé modality či kombinace radioterapie či systémové léčby [5, 8, 43].

PŘEHLED SOUČASNÉHO STAVU PROBLEMATIKY

Ke zvolení optimálního operačního řešení je nutné rozřazení pacientek do skupiny nízkého či vysokého rizika metastázování, které je zvažováno na podkladě výsledků histopatologických a zobrazovacích vyšetření. Endometriální karcinom s nízkým rizikem metastázování je definován jako dobře či středně diferencovaný endometroidní či mucinózní adenokarcinom nepřesahující myometriální invazí polovinu myometria. Mezi „high risk“ karcinomy jsou zařazeny ty, které splňují alespoň jedno z následujících kritérií: non-endometroidní a špatně diferencované karcinomy postihující polovinu nebo více než polovinu myometria či infiltrují stroma hrdla děložního [26]. Z tohoto důvodu je nutné upřesnit riziko pomocí zobrazovacího vyšetření UZ či MRI. Při sonografickém vyšetření je třeba posoudit nejen hloubku invaze do myometria či infiltraci hrdla děložního, ale i případnou vzájemnou shodu „high grade“ histologického vyšetření a ultrazvukových „high risk“ markerů: hypoechogenní či smíšeně echogenní nádor, mnohočetné vstupující cévy a vysoká perfuze [13–19].

V případě karcinomu endometria s nízkým rizikem je dostačující provedení extrafasciální hysterektomie s oboustrannou adnexektomií. V případě vyhodnocení endometriálního adenokarcinomu jako „high risk“ je připojena v rámci stagingu pánevní a paraaortální lymfadenektomie.V případě postižení stromatu hrdla je doposud doporučena radikální hysterektomie typu B [43], přestože podle recentní studie [37] tento postup nemá vliv na přežití a pouze zvyšuje morbiditu. Na základě těchto výsledků je doporučeno zvýšení radikality pouze při dosahu tumoru k pericervikální fascii nebo za účelem dosažení čistých okrajů při počínající infiltraci parametrií [40]. Vzhledem k výše uvedenému je v současnosti nejčastěji využíván dvoustupňový model, kdy po bioptické verifikaci následuje zobrazovací vyšetření k určení předoperačního stadia podle FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) z roku 2009 (tab. 1).

Ve výběru nejvhodnějšího zobrazovacího vyšetření, zda UZ, či MRI, nepanuje celosvětově shoda. Podle recentních doporučení NCCN (national comprehensive cancer network), verze 2017, nadále MRI hraje dominantní roli v případě postižení hrdla děložního, podezření na lokální šíření mimo dělohu a při plánované fertilitu zachovávající operaci. Zatímco podle evropských doporučení [7] hraje dominantní roli při stagingu časných stadii zhoubného nádoru endometria expertní ultrazvukové vyšetření. V případě pokročilého endometriálního karcinomu je doporučováno ve shodě vyšetření pomocí CT či PET/CT k upřesnění stagingu onemocnění. Ultrazvukové vyšetření je neinvazivní metoda, která v případě stagingu umožňuje detailní zobrazení všech částí a vrstev dělohy, adnex, pánevního peritonea a okolních tkání v dosahu sondy, včetně viscerálních a parietálních lymfatických uzlin v oblasti vnitřních ilických cév a obturatorní fossy. Případně umožňuje zhodnotit stromální invazi do hrdla děložního nebo posoudit, zda již dochází k infiltraci parametrií [19].

Transrektální přístup je preferován při stenóze pochvy, VVV pochvy, intaktním hymenu či masivním postižení děložního hrdla [16,19]. Při popisu je vhodné využívat terminologii IETA – International Endometrial Tumor Analysis [25]. Jsou popsány různé možnosti hodnocení hloubky invaze do myo­metria. Jedná se buď o subjektivní hodnocení hluboké nádorové invaze a infiltrace stromatu hrdla expertem, nebo o hodnocení pomocí různých objektivních predikčních modelů [2, 10, 23, 28, 41].

SOUBOR PACIENTEK

Studovaný soubor tvoří 136 pacientek, které byly v letech 2012–2016 referovány do onkogynekologického centra v Českých Budějovicích pro karcinom endometria. Do souboru bylo zařazeno 136 pacientek ve stadiích pT1a (82 žen) a pT1b (45 žen), v devíti případech byla popsána histopatologicky nejen infiltrace hrdla děložního, ale též i hluboká myometriální invaze, stadium II podle FIGO 2009 [31]. U všech pacientek bylo provedeno expertní ultrazvukové vyšetření se subjektivním hodnocením hloubky myometriální invaze a infiltrace stromatu děložního hrdla. Vyšetření bylo možno retrospektivně komparovat se zvolenými objektivními metodami hodnocení hluboké invaze do myometria. Pacientky byly v době léčby ve věku 34–90 let, s průměrným věkem 66 let.

METODIKA

Na našem pracovišti je preferováno expertní onkogynekologické ultrazvukové vyšetření [17–19, 43], při kterém po znázornění hranice nádoru subjektivně hodnotíme, zda v nějakém řezu invaze do myometria dosahuje nebo přesahuje 50 % (stadium T1b), či zda dochází k infiltraci stromatu děložního hrdla (stadium T2). Při stanovení a hodnocení tří objektivních parametrů hluboké myometriální invaze jsme využili následujících údajů: hodnocení šíře endometriálního echa, cut off ≥ 18 mm [2, 18, 28], minimální vzdálenost tumor/seróza, cut off < 7 mm [28], jako poslední parametr k hodnocení invaze do myometria. Tady jsme využili kombinace poměru AP (anterioposteriorního) rozměru tumoru vůči AP rozměru dělohy, kdy poměr pod 0,53 odpovídal stadiu Tla a poměr nad 0,53 [2, 23, 28] včetně odpovídal hluboké invazi do myometria. Během subjektivního hodnocení jsme využívali doporučené postupy pro zobrazení zhoubného nádoru endometria včetně energetického dopplerovského vyšetření ke zhodnocení lokalizace přívodné cévy či cév, sloužící k odhadu místa největší invaze tumoru do myometria a k posouzení vaskularizace nádoru. Dopplerovské vyšetření též sloužilo při hodnocení infiltrace hrdla děložního k určení místa vstupu uterinních cév, k definování hranice cervixu a k určení přítomnosti propojujícího cévního zásobení tumoru a hrdla děložního. Dále jsme kromě vizuálního subjektivního hodnocení infiltrace využívali k posouzení infiltrace i to, zda je, či není patrná pevná fixace tumoru k hrdlu při vyvíjeném tlaku sondou [17, 19]. Metoda měření dolního pólu nádoru od zevního ústí endocervikálního kanálu [28] využita nebyla. Statistická analýza souboru se prováděla pomocí koeficientu kappa a testování nulové hypotézy v statistické hladině dostatečné shody.

VÝSLEDKY

V přiložených tabulkách z období 2012–2016 se srovnává přesnost ultrazvukového stagingu časného stadia karcinomu endometria. Je rozdělena podle stadií a gradingu, vývoje v čase a metod hodnocení. Charakteristika souboru je uvedena v tabulce 2, kde jsou pacientky rozděleny podle gradingu a histotypu. Do studie bylo zařazeno celkem 136 pacientek po léčbě pro karcinom endometria, které na našem pracovišti podstoupily expertní ultrazvukový onkogynekologický staging s následně provedenou hysterektomií s adnexektomií a podle rizika vysokého metastázování byla doplněna pánevní a paraaortální lymfadenektomie.

Soubor je rozčleněn podle gradingu a histotypu, kdy ke skupině grading 3 byly přiřazeny i non-endometroidní histotypy, z nichž u  sedmi pacientek byl diagnostikován světlobuněčný karcinom, u jedné pacientky byl zjištěn serózní karcinom a v jednom případě se jednalo o karcinosarkom. Při posuzování vlivu gradingu a histotypu karcinomu endometria je patrný nárůst senzitivity, která u souboru grading 3 dosahuje 100 %, ale kde je však nutno brát v úvahu chybu malých čísel. Na druhou stranu je patrný značný pokles specificity k 56 % (tab. 2).

Tabulka 3 porovnává výsledky vyšetření subjektivního hodnocení v čase a různých výše uvedených objektivních metod hodnocení hluboké invaze endometriálního karcinomu do myometria a subjektivní hodnocení postižení hrdla děložního. Z výsledků je patrné, že žádná z objektivních metod hodnocení nedosahuje parametrů subjektivního hodnocení. Při zvolených cut off dosahoval parametr měření AP rozměr tumoru/AP rozměr dělohy výborné specificity, ale při velmi nízké senzitivitě. Oproti tomu parametr měření nejmenší vzdálenosti tumoru od serózy zachytil hlubokou invazi v 81 %, ale vyhodnocená specificita byla suboptimální, což je nejspíše dáno tím, že i tyto objektivní parametry jsou primárně hodnoceny subjektivně, a roli hraje i rozpoznání a odlišení nádoru od okolní tkáně [19] při subjektivním ultrazvukovém stagingu karcinomu endometria.

Z 82 pacientek s nálezem histologicky klasifikovaným jako stadium pT1a bylo 61 v souladu s předoperačním stagingem. Z 54 pacientek s histologickým závěrem hluboké myometriální invaze bylo 12 pacientek v předoperačním stagingu podhodnoceno a 42 pacientek bylo klasifikováno ve shodě. Dále je v tabulce 3 zvolena k porovnání přesnost měření za období let 2012–2016 versus období 2013-2016 a oproti roku 2012, kdy byla metoda ultrazvukového stagingu na našem pracovišti zaváděna. Po roce je z výsledků patrný nárůst přesnosti vyšetření v porovnání s výsledky srovnatelnými s již publikovanými studiemi. Posun je zřejmý zejména z hlediska specificity. Z pacientek s histologicky prokázanou invazí do stromatu děložního hrdla jich bylo správně předoperačně určeno šest. Ve třech případech nebyla invaze do děložního hrdla rozpoznána a u jedné pacientky byl proveden overtreatment na podkladě nadhodnocení infiltrace hrdla děložního.

Tabulka 4 srovnává naše výsledky ultrazvukového hodnocení hluboké myometriální invaze a infiltrace stroma děložního hrdla co do senzitivity a specificity s výsledky autorů, kteří již publikovali na obdobné téma, včetně využití MRI či frozen section (FS). Z tabulky vyplývá, že výsledky našeho pracoviště jsou po zavedení metody zcela srovnatelné s výsledky studií autorů z jiných pracovišť.

Dále v našem souboru nebyla prokázána u žádné z pacientek spolu se superficiální myometriální invazí souběžně též stromální invaze děložního hrdla, nýbrž se u všech devíti pacientek jednalo o kombinaci hluboké myometriální invaze a infiltrace stromatu děložního hrdla. Tohoto zjištění je možné využít při subjektivním hodnocení postižení stromatu děložního hrdla, a snížit tak možné riziko nadhodnocení, i když se může jednat pouze o chybu malých čísel, jelikož naše výsledky se rozcházejí s již publikovanou rozsáhlou studií Fisherové a kol. [18].

DISKUSE

Karcinom endometria se v běžné praxi projeví ve většině případů klinickou symptomatologií v iniciálních stadiích onemocnění, avšak i tato stadia se zásadně liší rizikem metastázování, což je kruciální pro rozsah chirurgického výkonu [26]. Jedním z významných rizikových faktorů je hloubka postižení myometria a infiltrace do stromatu hrdla. Z toho vyplývá potřeba tyto pacientky pokud možno co nejpřesněji diferencovat, jelikož přesnost stratifikace má zásadní vliv na riziko under nebo overtreatmentu. Podhodnocení ve svém důsledku vede k nedostatečnému rozsahu operačního výkonu s nutností doplnění chirurgického stagingu v druhé době či zajištění pomocí radioterapie. V opačném případě při nadhodnocení je nadměrně rozsáhlý výkon zbytečně traumatizující. Následkem obou dvou variant je zásadní zhoršení morbidity a mortality. Situace je o to závažnější, že se často jedná o starší, polymorbidní a obézní pacientky. Tato problematika se stala předmětem zájmu celé řady autorů srovnávajících nálezy získané při stagingu časných stadií karcinomu endometria [1–4, 6, 18, 28–30, 32–35, 38] (tab. 5).

Pro komparaci dostupných metod hodnocení hluboké invaze do myometria a infiltrace děložního hrdla karcinomem byla nejčastěji využívána kombinace předoperační biopsie a vhodné zobrazovací metody (sonografie, MRI) eventuálně doplněné o FS. Pokud byla hodnocena přesnost expertní sonografie versus definitivní histologie, pak se v přehledu prací senzitivita a specificita detekce hluboké invaze pohybuje v rozmezí 68–93 %, 74–89 %, pokud je zvoleno do kombinace MRI, dosahuje senzitivita a specificita hodnot rozmezí 58–89 %, 57–92 %. Při posuzování infiltrace děložního hrdla pomocí ultrazvukového vyšetření senzitivita a specificita kolísá v rozmezí 38–93 %, 89–99 %, v případě MRI se hodnoty senzitivity pohybují mezi 27 až 79 % a specificity mezi 87 až 91 %.

Z výše uvedeného je patrné, že v případě specificity se publikované hodnoty příliš neliší a je obvykle nalézána velmi dobrá shoda. Naopak v případě senzitivity je diskrepance publikovaných hodnot v pracích markantnější, i když ve většině případů dosahují námi publikovaných hodnot. Při srovnání těchto dvou zobrazovacích vyšetření většina studií dokazuje, že přesnost hodnocení lokálního stagingu pomocí expertního ultrazvuku je adekvátní úrovní MRI a je relevantní využití obou metod. Vzhledem k dostupnosti, nenáročnosti a téměř žádným kontraindikacím se nám ultrazvukové vyšetření jeví jako vhodnější.

Pokud je v publikovaných datech využíváno nebo srovnáváno v druhém kroku kromě zobrazovacích vyšetření též vyšetření pomocí FS, pohybuje se senzitivita a specificita u invaze přesahující polovinu myometria v rozmezí 67–92 %, 89–100 %. Metaanalýza z roku 2016 porovnávající 21 studií hodnotících FS [3] udává senzitivitu 85 % a specificitu 97 %. V případě postižení děložního hrdla je dostupných méně prací se senzitivitou 90 % a specificitou 96 % [38]. Z výše uvedeného je patrné, že vyšetření pomocí FS dosahuje lepších výsledků v porovnání se sonografií či MRI pouze v případě infiltrace děložního hrdla, avšak s nevýhodou prodloužení operačního času a zvýšení peroperační zátěže pacientek. Využití této metody se tudíž jeví jako vhodné pouze v případě nejasnosti infiltrace stromatu děložního.

Vzhledem k výše popsané diskrepanci nálezů v publikovaných pracích zabývajících se přesností subjektivního hodnocení ultrazvukového vyšetření při stagingu karcinomu endometria se v posledních letech objevují práce zaměřující se na definování objektivních kritérií při ultrazvukovém vyšetření. Jedním z prvních autorů, kteří publikovali klinickou využitelnost objektivních parametrů při ultrazvukovém vyšetření stagingu karcinomu endometria zaměřujícím se na hlubokou invazi do myometria, byl Karllson v roce 1992 [23], který ve svém objektivním modelu hodnotil AP rozměr tumor/děloha, senzitivita 79 %, specificita 100 %. Postupně se objevily práce i řady dalších autorů [2, 10, 28, 41] (tab. 5). Přes rozdílné hodnoty přesnosti publikovaných parametrů zůstává v dobré shodě publikovaných studií to, že subjektivní hodnocení nádorové invaze expertem oproti objektivnímu modelu zůstává i nadále nejpřesnějším hodnocením.

V našem souboru jsme porovnávali čtyři různé přístupy hodnocení hluboké myometriální invaze pomocí ultrazvukového vyšetření. Naším původním záměrem bylo porovnat retrospektivně přesnost subjektivního hodnocení v čase s různými objektivními parametry a možném začlenění některého z nich do rozhodovacího algoritmu. Na základě recentních studií (tab. 5) jsme rozhodli vybrat k porovnání parametry publikované se senzitivitou v rozmezí 72–85 % a specificitou 50–81 %. Naše výsledky dosahovaly při hodnocení objektivních parametrů s námi zvolenými cut off senzitivity v rozmezí 54–81 % a specificity 67–90 %. Ani jeden z parametrů nepřekonal souběžně v senzitivitě i ve specificitě hodnoty získané expertním ultrazvukovým vyšetřením. Při využití objektivních kritérií podle Karlssona (AP rozměr tumoru/AP rozměr dělohy) [23] byla zjištěna senzitivita pouze 54 % při specificitě 90 %, což jsou téměř obdobné hodnoty, které publikovali Alcazar (53 %, 94 %) [2] a van Holsbeke (47 %, 78 %) [41]. Na druhou stranu, autoři jiných studií se liší: Mascilini (72 %, 76 %) [28], Karllson (79 %, 100 %) [23], u toho se však vzhledem k malému souboru (30 pacientek) může jednat o chybu malých čísel. V případě měření šíře endometriálního echa dosahovala senzitivita 57 % a specificita 82 % ve shodě s Alcazarem (62 %, 82 %), oproti Mascilinim (75 %, 60 %), De Smetem (81 %, 61 %) [2, 10, 28], které je nejspíše zapříčiněno rozdílně zvolenou cut-off > 14 mm. Důsledkem je pokles specificity oproti námi zjištěným hodnotám.

Při porovnání výsledků vzdálenosti tumoru od serózy jsme při námi zvolené cut off prokázali senzitivitu 81 % odpovídající senzitivitě při subjektivním hodnocení, ale při nižší specificitě 67 %, což je srovnatelné s výsledky publikovanými De Smetem, Mascilinim (senzitivita 74 %, 85 %, specificita 61 %, 50 %) s cut off 8 mm a 7,1 mm [10, 28]. Při porovnávání našeho souboru s nejpočetnějším souborem Masciliniho (144 pacientek) [28] jsme neprokázali nejvyšší míru přesnosti u hodnocení podle Karllsona, ale při měření vzdálenosti tumor-seróza. Z porovnaných dat vyplývá obtížná reprodukovatelnost a použitelnost těchto metod, jelikož míra invaze je určována především subjektivním posouzením [17].

ZÁVĚR

Článek představuje ultrazvukovou metodiku stagingu časných stadií karcinomu endometria. Dále porovnává náš pětiletý soubor 136 pacientek s výsledky již publikovaných studií (UZ, MRI, FS). Je patrná narůstající senzitivita a specificita stagingu karcinomu endometria při subjektivním hodnocení expertem, které se po roce (soubor z let 2013–2016) ustálily na úrovních publikovaných v recentních studiích. Dále byla potvrzena premisa, že subjektivní hodnocení pomocí ultrazvuku je superiorní v hodnocení hluboké invaze tumoru do myometria oproti objektivním formám sonografického hodnocení a je potřeba dále hledat vhodnou reprodukovatelnou formu objektivního hodnocení. MRI či FS dosahují obdobné míry přesnosti a lze je doporučit v případě nejednoznačného výsledku ultrazvukového vyšetření, způsobeného akustickými stíny při rozsáhlé myomatóze, kalcifikacích či napřímené děloze nebo jako upřesňující vyšetření při nejednoznačné invazi tumoru do stromatu hrdla (FS v tomto ohledu dosahuje vyšší míry přesnosti než zobrazovací vyšetření) či k upřesnění primárního origa karcinomu dělohy.

MUDr. Ondřej Míka

Gynekologicko-porodnické oddělení nemocnice

B. Němcové 54

370 01 České Budějovice

mika.ondra@seznam.cz