Reverzní mapování lymfatik v axile jako možnost prevence lymfedému u pacientek s karcinomem prsu

Souhrn

Cíl:
Shrnutí současných poznatků o lymfatické drenáži horní končetiny a prsu ve vztahu ke karcinomu prsu a o reverzním mapování v axile, možnostech praktického využití metody a její význam.

Typ studie:
Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:
Onkogynekologické centrum, Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze.

Předmět a metodika studie:
Přehled publikované literatury o lymfatické drenáži horní končetiny a prsu a jejímu vztahu k vzniku lymfedému u pacientek s karcinomem prsu.

Závěr:
Reverzní lymfatické mapování v axile je nová metoda, jejíž možný budoucí přínos a onkologickou bezpečnost je nutné ověřit v dalších studiích.

Klíčová slova:
reverzní lymfatické mapování, lymfedém, biopsie sentinelové uzliny, disekce axily, karcinom prsu.

ÚVOD

Metastatické postižení axilárních uzlin je silným negativním prognostickým faktorem, který výrazně modifikuje další léčbu takto postižených pacientek s karcinomem prsu. Dříve paušálně používanou metodou axilárního stagingu karcinomu prsu byla exenterace axily, která zahrnovala odstranění veškeré tukově lymfatické tkáně ze všech tří axilárních etáží. Pro její výraznou pooperační morbiditu (lymfedém, parestezie, omezení hybnosti horní končetiny) byla postupně nahrazena méně radikální tzv. disekcí axily, při které jsou odstraňovány uzliny z I. a II. axilární etáže [26]. Výskyt nejzávažnější psychosociální i ekonomické komplikace – lymfedému – se tak snížil ze 40 na 20 %. Bohužel radioterapie i v případě disekce axily riziko vzniku pooperačního lymfedému horní končetiny zdvojnásobuje, stejně tak, je-li provedena po exenteraci axily [8, 12]. Postupným zaváděním screeningových programů pro karcinom prsu a nárůstem incidence karcinomu prsu v I. stadiu v době diagnostiky se postupně etablovala jako metoda volby axilárního stagingu biopsie sentinelové uzliny. U pacientek, které nemají metastaticky postižené sentinelové uzliny, se již disekce axily neprovádí a riziko vzniku lymfedému se výrazně snižuje [15]. Překvapivě však i při této minimálně invazivní metodě, kdy je pomocí lymfatického mapování (podkožní aplikace patentové modři a radioizotopů) nalezena a exstirpována první spádová uzlina, tzv. sentinelová), je výskyt lymfedému popisován mezi 3 až 13 % případů [27, 29].

Potřeba dalšího snížení rizika vzniku lymfedému vedla k zkoumání možností, jak identifikovat a zachovat lymfatika vedoucí lymfu z horní končetiny a procházející axilou. Tak vznikl koncept „reverzního lymfatického mapování“ (axillary reverse mapping, zkratka ARM). Účelem této metody je zobrazení lymfatické drenáže horní končetiny probíhající axilou v průběhu chirurgické intervence a její následné zachování. Princip reverzního lymfatického mapování v axile vychází ze dvou předpokladů: 1. že je možné oddělit lymfatickou drenáž horní končetiny od lymfatické drenáže prsu a 2. že lymfatická drenáž horní končetiny se neúčastní metastazování primárního karcinomu prsu a tato metoda je tedy onkologicky bezpečná.

LYMFATICKÉ MAPOVÁNÍ PRSU A HORNÍ KONČETINY

Vývoj lymfatického mapování prsu

Znalost anatomických poměrů a lymfatické drenáže prsu je nezbytná k diagnostice a k léčbě metastaticky postižených axilárních uzlin u karcinomu prsu. Vzhledem k problematickému zobrazení lymfatických cév byla anatomie lymfatického systému prsu popsána až v 18. století. Pro zobrazení lymfatického systému bylo nezbytné koncipovat metodu obarvení bezbarvých lymfatických cév.

Prvním, kdo popsal anatomii lymfatických cév prsu, byl v roce 1787 Cruikshank [5]. Nastříkával rtutí mlékovody kadaverů těhotných žen a popsal systém cév odvádějících lymfu z bradavky a superficiální části prsu, které přecházely laterálně do pektorálních uzlin a poté do uzlin axily. V roce 1874 použil Sappey stejnou metodu a popsal povrchový systém lymfatických cév v podkoží prsu – subareolární plexus, který je spojen s hlubokým systémem lymfatických cév drénující samotný prs. Dále je lymfa z těchto dvou systémů podle Sappeyho odváděná hlavními kolektory centrifugálně k axilárním uzlinám [22].

Sappeyho nálezy se staly teoretickým podkladem dalšího studování lymfatického systému prsu. Poirer a Cuneo v roce 1903 shrnuli výsledky Sappeyových prací a doplnili je o výsledky svých studií mapování lymfatik pomocí olejového barviva, metody navržené rumunským anatomem Dimitru Gerotou [6]. V roce 1959 Turner-Warwick zkoumal v průběhu chirurgického výkonu lymfatický systém prsu s použitím radioizotopu zlata (Au198) [28]. Popsal lymfatické odvodní cesty, které odváděly lymfu přímo z oblasti tumoru do lymfatických uzlin axily a vyhýbaly se subareolárnímu plexu, a kromě drenáže do axily zaznamenal lymfatické spojky z prsu do parasternálních a hlubokých interkostálních uzlin ze všech kvadrantů. Na rozdíl od Sappeyho pokládá Turner-Warwick lymfatické cévy hlubší části prsu za hlavní a subareolárním lymfatickým cévám přisuzuje vedlejší význam [21]. Podobné názory zastávají i další autoři (Hagensen 1986, Suami 2008) na podkladě vlastních studií lymfatického systému prsu [9, 23].

Jiný názor, podporující nálezy Sappeyho, zastává Borgstein (2000). Domnívá se, že lymfatická drenáž kožního krytu mléčné žlázy spolu s drenáží parenchymu mléčné žlázy funguje jako samostatná biologická jednotka a její lymfatický systém odvádí lymfu preferenčně do určitých (sentinelových) lymfatických uzlin v axile. Toto uspořádání má podle něho základ ve společném ektodermálním původu obou tkání [2]. I výsledky anatomické studie našich autorů (Pavlišta, Eliška 2005) a dalších (Kett 2002, Kelley 2004) podporují tvrzení, že kůže a podkoží prsu jsou drénovány primárně do axily a lymfatické cévy vedou lymfu v parenchymu prsu centripetálně přes Sappeyův subareolární plexus [10, 11, 18]. V poslední době je velmi diskutována problematika lymfatické drenáže u karcinomu prsu po chemoterapii, kde klesá úspěšnost lymfatického mapování a identifikace sentinelové uzliny [19].

Anatomie lymfatického systému axily

Skupiny uzlin v axile nejsou přesně ohraničené, a proto docházelo k různým označením jednotlivých uzlinových skupin. Anatomové obvykle rozeznávají 4 skupiny axilárních uzlin, zatímco chirurgové typicky popisují 6 skupin ve 3 anatomických úrovních. Axilární uzliny se dělí na skupinu uzlin axilární žíly, anatomy popsaná jako laterální skupina, která obsahuje 4-6 lymfatických uzlin ležících mediálně nebo posteriorně od axilární žíly. Tato skupina lymfatických uzlin přijímá většinu lymfy z horní končetiny. Druhou skupinou je externí mamární skupina, anatomy obvykle nazývaná anteriorní nebo pektorální skupina, která obsahuje 5-6 uzlin nacházejících se podél dolní hranice musculus pectoralis minor spolu s cévami laterálního hrudního svazku. V této skupině uzlin je i sentinelová uzlina prsu. Tyto uzliny drénují většinu lymfy z prsu a dále je z této skupiny odváděná do centrální skupiny lymfatických uzlin. Skapulární skupina, anatomy popisovaná jako posteriorní nebo subskapulární skupina, se skládá z 6-7 uzlin, které se nacházejí podél zadní stěny axily v blízkosti laterálního okraje lopatky spolu s probíhajícími subskapulárními cévami. Do této skupiny je lymfa vedena z dolních částí krku, převážně však ze zadní části trupu a ze zadní části oblasti ramene. Následně je lymfa odváděna do centrálních a subklavikulárních (infraklavikulárních, apikálních) uzlin. Centrální skupina axilárních uzlin, stejně nazývána i anatomy, sestává z 3-4 větších uzlin uložených v axilárním tuku obvykle za malým prsním svalem. Přijímají lymfu ze tří předchozích skupin a mohou mít aferentní lymfatické spojky přímo z prsu. Lymfa z centrálních uzlin odtéká do subklavikulárních (apikálních) uzlin. Tato skupina uzlin je často lokalizována v hloubce pod kůží vrcholu axily mezi přední a zadní axilární řasou a plynule navazuje na předchozí skupiny. Tato skupina obsahuje okolo 6 lymfatických uzlin, které zasahují do vrcholu axily podél mediálního okraje axilární žíly. Tato skupina uzlin přijímá lymfu ze všech ostatních axilárních lymfatických skupin. Interpektorální (Rotterova) skupina, obvykle popisována jenom chirurgy, se skládá z 1-4 malých lymfatických uzlin (někdy uzliny mohou zcela chybět), lokalizovaných mezi musculus pectoralis major a minor. Lymfa z této skupiny odtéká do centrálních a subklavikulárních uzlin. Topografické schéma je na obrázku 1.

Klinicky významnější je dělení axilárních uzlin podle jejich anatomického vztahu k musculus pectoralis minor na 3 etáže podle Berga. První etáž uzlin se nachází laterálně a kaudálně od musculus pectoralis minor a zahrnuje uzliny podél vena axillaris (brachioaxillaris), skupinu uzlin laterální axilární žíly a dorzálně uložené uzliny skapulární skupiny. Uzliny II. etáže jsou lokalizovány za musculus pectoralis minor a obsahují centrální skupinu axilárních, axilárních-pektorálních uzlin a mohou obsahovat některé uzliny ze subklavikulární (infraklavikulární, apikální) skupiny a plynule přecházejí do uzlin III. etáže. Sentinelová uzlina prsu se promítá variabilně na hranici mezi první a druhou etáží, viz naše publikace. Uzliny III. etáže jsou uloženy nad a mediálně od horního okraje musculus pectoralis minor a zahrnují subklavikulární (infraklavikulární) skupinu axilárních mízních uzlin. Toto topografické rozdělení platí u člověka ve stoji spatném a je nutné počítat se souhybem a posunem uzlin při polohování pacientek na operačním sále.

Lymfatická drenáž horní končetiny

Lymfatická drenáž horní končetiny je relativně jednoduchá. Povrchové a hluboké lymfatické uzliny horní končetiny jsou drénovány převážně do axilárních uzlin [25]. V určitém procentu případů jsou částečně drénovány laterálním (radiálním) svazkem do supraklavikulárních uzlin (Mascagniho svazek). Povrchová lymfatika odvádějí lymfu do axilárních uzlin (laterální, centrální a částečně i subskapulárních – viz níže). Zůstává otázkou, nakolik jsou napojena na pektorální uzliny a z nich na sentinelovou uzlinu prsu. Cévy hlubokého lymfatického sytému horní končetiny vedou podél vena brachialis a vena axilaris do laterálních, částečně centrálních axilárních uzlin, ale především do infraklavikulárních uzlin. Hluboký lymfatický systém odvádí přibližně 20 % lymfy z horní končetiny.

Za normálních okolností nejsou spojky mezi povrchovým a hlubokým lymfatickým systémem horní končetiny v jejím průběhu plně funkční a zcela se otevírají jenom při patologicky změněném toku lymfy [24]. Fyziologicky funkční spojky jsou až v axile. V axile jsou rovněž spojky mezi lymfatickými uzlinami drénujícími horní končetinu a uzlinami drénujícími prs [25].

KONCEPT AXILÁRNÍHO REVERZNÍHO MAPOVÁNÍ

Koncept reverzního mapování v axile (Axillary Reverse Mapping – ARM) je založen na zobrazení lymfatické drenáže horní končetiny pomocí intravitálního barviva, s cílem zachování lymfatik horní končetiny v průběhu operačního výkonu [13]. Vychází z předpokladu, že příčinou lymfedému horní končetiny je omezení odtoku lymfy z horní končetiny po přerušení lymfatik probíhajících axilou [18]. Dalším předpokladem metody je, že lymfatika horní končetiny se nepodílejí na metastazování karcinomu prsu [20]. Znaméná to, že se předpokládá, že lymfatická drenáž prsu a horní končetiny je funkčně i anatomicky oddělená a lze ji peroperačně spolehlivě detekovat. Tak je při chirurgické intervenci v axile možné odstranit pouze lymfatika prsu, zatímco lymfatika drénující horní končetinu lze ponechat. Koncept tohoto jednoduchého a elegantního operačního řešení byl podpořen nedávnými podrobnými studiemi anatomie lymfatického systému prsu a horní končetiny a bylo provedeno několik studií prokazujících efektivitu této operační techniky [13, 23, 25].

Metody reverzního lymfatického mapování v axile

Při vývoji techniky reverzního mapování v axile bylo nejčastější metodou zobrazování spádových lymfatických uzlin horní končetiny použití izosulfanového modrého barviva. V roce 2007 Thompson a spol. aplikovali 2,5 ml modrého izosulfanového barviva do dorzální části ruky. Na souboru 18 pacientek se podařilo zobrazit spádové lymfatické uzliny horní končetiny v axile u 2 z nich. Úspěšnost zobrazení spádových lymfatik horní končetiny byla 61 % [27]. Nos a spol. ve stejném roce použitím podobné techniky zobrazili spádová lymfatika u 71 % pacientek [16]. V roce 2008 Boneti et al. zobrazili spojky lymfatik horní končetiny se sentinelovou uzlinou prsu u 43 % pacientek v souboru 131 žen podstupujících biopsii sentinelové uzliny [1].

S cílem zlepšit identifikaci lymfatických cév horní končetiny probíhající axilou použili Nos et al. v roce 2008 aplikaci radoizotopu do lymfatických cév horní končetiny a po peroperační identifikaci radioaktivní spádové uzliny přímo do ní následně aplikovali intravitální barvivo. V souboru 23 pacientek se zvýšila frekvence zobrazení spádových uzlin horní končetiny na 91 % [17]. O rok později použili Briton et al. k identifikaci lymfatik lidský polyklonální imunoglobulin G značený indiem 111 a k identifikaci sentinelové uzliny lidský polyklonálni imunoglobulin G značený techneciem. Prokázali, že 2 z 15 pacientek měly identickou sentinelovou uzlinu pro prs i pro horní končetinu [3]. Recentně v Japonsku Noguchi et al. vyvinuli fluorescenční zobrazovací metodu s použitím subkutánní aplikace indokyaninového zeleného barviva (ICG, indocyanine green). Malé množství barviva bylo aplikováno do oblasti předloktí a následně byly zobrazeny lymfatické spojky horní končetiny s axilou pomocí speciálního fluorescenčního zobrazovacího systému Photo Dynamic Eye u pacientek podstupujících disekci axily nebo biopsii sentinelové uzliny. Pilotní studie právě probíhá a úspěšnost detekce lymfatik horní končetiny se pohybovala od 75 % do 88 % [14]. Výhodou fluorescenční zobrazovací metody je diferenciace mezi fluorescentními lymfatiky vedoucími z horní končetiny a modrými a radioaktivními lymfatiky sentinelové uzliny prsu.

Z uvedených studií vyplývá, že v praxi je stále potřeba vyřešit především nedostatečný počet označených lymfatických uzlin. Téměř všechen kontrast se vychytá v prvních drénujících uzlinách a vyšší etáže lymfatické drenáže se nezobrazí. Rovněž tak údajů potvrzujících úspěch metody v prevenci lymfedému je zatím málo. Dvě studie potvrdily snížený výskyt lymfedému u žen po úspěšné ARM [1, 4], nicméně v žádné studii nebyla stanovena definice lymfedému nebo objektivní metoda jeho měření [14].

ZÁVĚR

Jestliže se potvrdí, že ARM je efektivní a současně dostatečně bezpečná technika v prevenci lymfedému, bude to představovat výrazné zlepšení života pacientek podstupujících chirurgickou terapii karcinomu prsu. Předtím je však třeba vyřešit několik zásadních problémů:

1. zda je lymfatická drenáž horní končetiny anatomicky odlišitelná od lymfatické drenáže prsu za všech okolností;
2. zda je opravdu možné odděleně zobrazit lymfatickou drenáž horní končetiny a prsu;
3. zda je zachování lymfatické drenáže horní končetiny u pacientek s karcinomem prsu onkologicky bezpečné;
4. zda zachování lymfatické drenáže horní končetiny probíhající axilou opravdu sníží výskyt lymfedému horní končetiny.

Na základě výše uvedených faktů, lze předpokládat, že vztah lymfatické drenáže horní končetiny a prsu je velmi intimní a obě spolu velmi úzce souvisí. ARM se na základě těchto anatomických poznatků vzhledem k variabilitě lymfatického řečiště v axile zatím jeví jako metoda z onkologického hlediska nejistá a je třeba dalších klinických studií k ověření těchto poznatků.

Tato práce byla podpořena projektem IGA MZ NS 9773-4.

MUDr. David Pavlišta, Ph.D.

Onkogynekologické centrum

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 51 Praha 2