Burkittův lymfom v těhotenství – kazuistika

Souhrn

Cíl studie:
Cílem článku je poukázat na možnou variabilnost počátečních symptomů hematologické malignity v graviditě a shrnutí literárních údajů týkajících se modalit léčby a managementu gravidity v případě tohoto onemocnění.

Typ studie:
Kazuistika.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika, Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta, Fakultní nemocnice v Motole, Praha; I. interní klinika – klinika hematologie, Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta, Všeobecná fakultní nemocnice, Praha.

Předmět a metoda studie:
Databáze Pubmed byla prohledána v období od roku 1989 do 2009. Použitá data se týkají tematiky non-hodgkinských maligních lymfomů v těhotenství, hlavně Burkittova lymfomu. Důraz je kladen na analýzu léčebných možností, dopadů na plod a prognózu matky.

Závěr:
Diagnostika hematologických malignit je v těhotenství obtížná. Nejčastějšími projevy nemoci jsou subfebrilie, febrilní stavy nejasné etiologie, lymfadenopatie, noční pocení, slabost a úbytek hmotnosti.

Na základě dostupných dat lze lymfomy v graviditě považovat za potenciálně kurabilní onemocnění. Je nutná mezioborová spolupráce gynekologů a hematoonkologů a individualizace přístupu s ohledem na stáří gravidity, lokalizaci onemocnění a agresivitu nádoru.

Klíčová slova:
lymfom, non-hodgkinský lymfom, Burkittův lymfom, těhotenství, chemoterapie, radioterapie.

ÚVOD

Lymfom je čtvrtou nejčastější malignitou diagnostikovanou v průběhu těhotenství s incidencí 20-30/100 000 porodů [2, 5, 11, 17]. Nejčastěji je v těhotenství diagnostikován Hodgkinův lymfom, pro který je typická vysoká incidence u mladých osob ve věku mezi 20 až 30 lety. Non-hodgkinské lymfomy, jejichž incidence stoupá s věkem a maxima dosahují po 60. roce života, se u těhotných žen vyskytují zřídka. Je však třeba podotknout, že vzhledem k trendu, kdy se věkový průměr rodiček celosvětově zvyšuje a roste počet s AIDS souvisejících lymfomů v rozvojových zemích, můžeme v budoucnu očekávat zvýšení počtu případů [11]. Jedním z non-hodgkinských lymfomů je i Burkittův lymfom, jehož incidence v Evropě a USA činí 0,2–0,3/100 000 obyvatel. Burkittův lymfom patří mezi rychle proliferující a vysoce agresivní zralé B lymfoproliferace. Klinicky se projevuje kromě uzlinového postižení i extranodální lokalizací s častým postižením gastrointestinálního traktu a obvykle objemným tumorem [16]. Burkittův lymfom patří dnes mezi potenciálně kurabilní onemocnění, které však, vzhledem k velmi agresivnímu průběhu, vyžaduje rychlé zahájení léčby. Manifestace onemocnění u pacientů s Burkittovým lymfomem může být velmi různorodá v závislosti na lokalizaci postižení a v úvodu nemoci nemusí být zcela typická. Navíc u gravidních pacientek může být diagnostika lymfomu do jisté míry ztížená kvůli omezeným diagnostickým možnostem.

V našem článku představujeme kazuistiku pacientky s Burkittovým lymfomem, který se manifestoval ve III. trimestru těhotenství úpornou bolestí hlavy a parézou lícního nervu.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Pacientkou byla 29letá sekundipara, sekundigravida s negativní osobní i rodinnou anamnézou. První těhotenství bylo ukončeno císařským řezem pro nepostupující porod. Na Gynekologicko-porodnickou kliniku Fakultní nemocnice Motol byla přijata ve 32. týdnu pro úpornou bolest hlavy a týden trvající parézu lícního nervu vpravo nejasné etiologie, laboratorně s normocytární normochromní anémií a zvýšenou hladinou kyseliny močové, bez dalších známek preeklampsie.

V průběhu hospitalizace u pacientky progredovala cefalea, která nereagovala na analgetickou ani kortikoidní terapii. Osmý den hospitalizace se objevilo nalití prsou a další den i levostranné zhoršení sluchu. Desátý den se k výše uvedeným obtížím přidružila plegie kontralaterálního (levého) víčka, zvětšení krčních uzlin podél pravého m. sternocleidomastoideus, nevolnost se zvracením a profuzní pocení. Bylo provedeno vyšetření mozku a páteře magnetickou rezonancí (MRI), které ukázalo trombózu kavernózního splavu, mírně zvětšenou hypofýzu a zvětšené lymfatické uzliny na krku vpravo. Krční lymfadenopatie byla následně potvrzena i sonograficky. Jedenáctý den byla provedena lumbální punkce s negativním cytologickým nálezem. Virologické vyšetření ze séra prokázalo jen anamnestický titr protilátek proti cytomegaloviru, v diferenciálním krevním obraze bylo zastoupeno excesivní množství nezralých forem lymfocytů. Bylo vyjádřeno podezření na hematologickou malignitu, a proto byla provedena exstirpace krční lymfatické uzliny. Histologické vyšetření potvrdilo diagnózu Burkittova lymfomu s charakteristickou translokací c myc protoonkogenu: t(8,14) a vysokou proliferační frakcí (Ki-67: více než 95 %).

Těhotenství bylo ukončeno ve 34. týdnu gravidity císařským řezem na základě společné mezioborové konzultace. V průběhu operace byla provedena i biopsie z ovaria s nálezem infiltrace nádorovými buňkami stejného charakteru, v placentě ani na plodových obalech malignita zastižena nebyla. Pacientce byla ještě před porodem nasazena kortikoidní terapie. Narozené dítě ženského pohlaví vážilo 2140 g a skóre Apgarové mělo 6-7-8. Laktace byla po porodu zastavena.

Pacientka byla 3. den po operaci přeložena na hematoonkologické oddělení I. interní kliniky Všeobecné fakultní nemocnice v Praze k zahájení chemoterapeutické léčby. Po doplnění CT vyšetření trupu a vyšetření kostní dřeně bylo onemocnění v rámci úvodního stagingu hodnoceno jako klinické stadium IV.A s postižením krčních a mediastinálních lymfatických uzlin, s ložisky v játrech, s difuzní infiltrací kostní dřeně a s postižením centrálního nervového systému, tj. s infiltrací kavernózních splavů prokázanou MRI. Pro přítomnost nepříznivých prognostických faktorů, tj. pokročilé klinické stadium (infiltrace kostní dřeně a centrálního nervového systému) byla pacientka řazena do skupiny vysoce rizikových pacientů a léčena 4 cykly alternující imunochemoterapie R-CODOX-M/IVAC (rituximab = antiCD20 monoklonální protilátka, cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin, vysokodávkovaný metotrexát / ifosfamid, etoposid, vysokodávkovaný cytosinarabinosid) spolu s intratékální aplikací liposomální formy cytosinarabinosidu.

Po absolvování této terapie dosáhla pacientka podle celotělového počítačového tomografu (CT) a MRI mozku kompletní remise s přetrvávající nejasnou PET pozitivitou ve slezině a kostní dřeni, která byla vysvětlována jako možná aktivace retikuloendoteliálního systému po chemoterapii. Následně pacientka podstoupila vysokodávkovanou chemoterapii s autologní transplantací krvetvorných buněk jako konsolidaci remise onemocnění. Vzhledem k úvodnímu postižení centrálního nervového systému byla léčba Burkittova lymfomu ještě konsolidována radioterapií na oblast neurokrania. V současné době je pacientka po ukončení terapie s trvající kompletní remisí onemocnění.

DISKUSE

Maligní lymfom je obecné označení pro nádorové onemocnění lymfatického systému. Dělení onemocnění na Hodgkinův a non-hodgkinské lymfomy se provádí na základě histologického vyšetření. Non-Hodgkinovy lymfomy představují velmi různorodou skupinu nozologických jednotek vznikajících nádorovou transformací B- a T-lymfocytů nebo vzácně i NK-buněk, které se liší svým biologickým průběhem a léčebnými postupy. Nízce agresivní neboli indolentní lymfomy obvykle pomalu rostou a často nevyžadují okamžitý terapeutický zásah, zatímco u agresivních forem onemocnění, vyznačujících se mnohem rychlejší dynamikou choroby a podstatně kratším celkovým přežitím bez léčby, je okamžitá intervence velmi důležitá [1, 11, 12]. Většina pacientek s non--hodgkinským lymfomem v graviditě má agresivní formu nemoci [18]. Průběh onemocnění bývá těžší a jejich prognóza je horší [6, 11, 12, 17].

Burkittův lymfom je řazen mezi zralé B-lymfoproliferace. Od ostatních lymfomů se odlišuje extrémně rychlým růstem a často velkým objemem, na druhou stranu však vysokou citlivostí k protinádorové léčbě.

U pacientů s lymfomy se obvykle setkáváme se souborem příznaků trvajících delší dobu, jako jsou subfebrilie, nevysvětlitelné febrilie, noční pocení, slabost, svědění kůže, úbytek hmotnosti, nebolestivé zvětšení lymfatických uzlin, otoky či bolesti v závislosti na lokalizaci postižení. Sporadická forma Burkittova lymfomu vzniká nejčastěji (90 %) v dutině břišní a může způsobit jakoukoli břišní symtomatiku včetně náhlých příhod břišních. Také postižení centrálního nervového systému je poměrně časté a nejčastěji se manifestuje ve formě leptomeningeální infiltrace, dále poškozením mozkových nervů nebo paraspinální infiltrací. U žen se můžeme setkat s méně typickými lokalitami postižení, jako jsou vaječníky, děloha či prsy [13].

U naší pacientky se onemocnění manifestovalo nejprve postižením centrálního nervového systému, klinicky se projevujícím jako paréza lícního nervu, bolest hlavy a zhoršení sluchu. Až 17. den po prvních symptomech bylo zaznamenáno i zvětšení krčních lymfatických uzlin. Počáteční symptomy ani MRI vyšetření v první řadě na malignitu nepoukazovaly a až cílené ultrazvukové zobrazení krčních uzlin naznačilo správný směr, který byl následně potvrzen histologickým vyšetřením z exstirpované krční uzliny.

Staging lymfomu zahrnuje fyzikální vyšetření, vyšetření krevního obrazu a biochemie včetně hodnoty laktátdehydrogenázy, CT vyšetření hrudníku, břicha a malé pánve a biopsii kostní dřeně. U těhotných pacientek jsou tomografická a izotopová vyšetření pro hraniční hodnoty radiace nevhodná, nahrazujeme je magnetickou rezonancí a užitím ultrazvuku [8, 10].

Léčba lymfomů v těhotenství musí být individualizována s ohledem na typ lymfomu, stadium nemoci a stáří gravidity. Zahájení léčby u těhotných pacientek je provázeno současným zhodnocením rizik terapie pro plod a navržením adekvátního léčebného přístupu.

Podání cytostatické chemoterapie v I. trimestru se považuje za kontraindikované. Zvyšuje procento spontánních potratů a riziko vzniku kongenitálních malformací. V případě nutnosti léčby v začátcích gravidity je vhodné zvážit umělé ukončení těhotenství. Při odmítnutí tohoto postupu se doporučuje podání jen jednoho chemoterapeutika, kdy se riziko vzniku malformací pohybuje mezi 7,5–17 % [6, 8, 11, 18].

U vysoce agresivního typu lymfomu, jako je Burkittův lymfom, je třeba aplikovat včas vysoce intenzivní kombinovanou chemoterapii a umělé ukončení těhotenství v I. trimestru je jednoznačně postupem volby. Ve II. a III. trimestru se chemoterapie považuje za bezpečnou z hlediska teratogenicity, ale zvyšuje riziko intrauterinní růstové retardace, prematurity a intrauterinního úmrtí plodu [5, 8, 11, 18]. Riziko užití konvenční kombinované chemoterapie včetně vysokodávkovaného metotrexátu u pacientek s Burkittovým lymfomem v II. a III. trimetru není jasné. K dispozici máme jen velmi limitovaná data. Důležité je správné načasování porodu. Měl by být dodržen 3týdenní odstup mezi podáním chemoterapie a porodem. Hlavním důvodem je snížená schopnost plodů metabolizovat léky a poporodní komplikace související s nedostatečnou krvetvorbou a obranyschopností novorozence. Postnatálně u dětí vystavených chemoterapii in utero nebyl prokázán zvýšený výskyt malignit, infertility nebo opoždění mentálního vývoje [8, 18].

Další možnou léčebnou modalitou je radioterapie. V preimplantačním a krátce postimplantačním období má radiace efekt „všechno, nebo nic“, kdy způsobí buď zánik embrya, nebo vývoj normálního plodu. Mezi 8.-15. týdnem je nejvíce ohrožen vývoj mozku s následnou mentální retardací jedince. Ve II. a III. trimestru je nutné zvážit zvýšené riziko vzniku mikrocefalie, intrauterinní růstové retardace, mentální retardace, leukémie a solidních nádorů. V literatuře se uvádí, že riziko vzniku malignity po radiační léčbě matky v graviditě stoupá ze 2-3 případů/1000 dětí na 3-4 případy/1000 dětí v první dekádě života [8, 11, 15, 18]. Za teratogenní se považuje dávka nad 5-25 cGy. Terapeutické dávky záření se pohybují od 3000–7000 cGy. Celková dávka záření je úměrná velikosti ozařovaného pole, vzdálenosti pole od plodu a cílové dávce záření. Ve 30cm vzdálenosti od okraje zářeného pole se dávka pohybuje od 4 do 20 cGy, tudíž nedosahuje hraničních hodnot a radioterapie v oblasti hlavy, krku, prsou a končetin může být v těhotenství použita [8, 18].

V případě, že gravidita je již pokročilejší a rizika prematurity jsou nízká, doporučuje se těhotenství po podání léků k maturaci plicní zralosti plodu ukončit a léčbu podat postpartálně [15].

U naší pacientky bylo vzhledem k pokročilému stadiu těhotenství a příznivé prognóze pro plod v dané váhové kategorii po dohodě porodníka a onkohematologa rozhodnuto o podání terapie až po ukončení gravidity. Již před porodem byla zahájena prefáze terapie kortikoidy, a 6. den po porodu byla podána imunochemoterapeutická léčba, která je založená na podávání intenzivních kombinovaných chemoterapeutických režimů vždy v kombinaci s aplikací cytostatik intratékálně jako terapie či profylaxe postižení centrálního nervového systému. Intenzivní kombinované režimy imunochemoterapie dosahují léčebné odpovědi u více než 90 % pacientů v počátečním a u 60-80 % pacientů v pokročilém stadiu onemocnění. Pacienti v kompletní remisi, kteří nezrelabují do 2 let, mají vysokou pravděpodobnost úplného vyléčení [13].

ZÁVĚR

Diagnóza maligního lymfomu v graviditě staví lékaře před několik závažných problémů. Vzhledem k nespecifičnosti a různorodosti příznaků je důležité na hematologickou malignitu pomýšlet v situacích, kdy obtíže pacientek přetrvávají delší dobu a klasické léčebné postupy jsou jen s malým nebo žádným efektem, bizarnost projevů by měla být také alarmujícím momentem. Možnosti stagingu jsou omezené a v graviditě může být chování nemoci a farmakokinetika léčiv modifikovaná. Po stanovení diagnózy je nutné na základě znalostí o agresivitě lymfomu, rozsahu onemocnění a stadiu těhotenství zvážit modality léčby, abychom pacientku léčili dostatečně, ale přitom minimalizovali rizika pro plod. Diagnostický a léčebný postup vyžaduje úzkou mezioborovou spolupráci specializovaných center. Vzhledem k relativně malému počtu případů onemocnění lymfomem v těhotenství je v otázkách adekvátní terapie a jejím vlivu na vývoj dítěte stále řada nejasností. Z těchto důvodů je proto velmi žádoucí multicentrická spolupráce umožňující sběr dat a zkušeností na větších souborech pacientek, které nám mohou pomoci odpovědět mnoho důležitých otázek.

MUDr. Kristína Šuchová
Gynekologicko-porodnická klinika
FN Motol
V Úvalu 84
150 06 Praha 5
e-mail: kika_s@seznam.cz