Screening karcinomu děložního hrdla – teoretické předpoklady

Souhrn

Cíl studie:
Ukázat základní pravidla pro tvorbu screeningového programu na příkladu karcinomu děložního hrdla.

Typ studie:
Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:
Centrum gynekologické onkologické prevence, Havířov.

Metodika:
Studium dostupné literatury.

Závěr:
Screeningový test musí odpovídat ekonomickým schopnostem státu. Musí být v celé rizikové skupině a dosahovat vysoké sensitivity i specificity. Na screeningový text musí navazovat diagnostická metoda a řádné ošetření.

Klíčová slova:
karcinom hrdla děložního, screening, specificita, senzitivita.

ZÁKLADNÍ INFORMACE

Vyhledávání a léčba prekancerózních lézí a karcinomu děložního hrdla náleží k aplikacím principů veřejného zdravotnictví, při nichž sekundární prevence brání v několikaletém předstihu invalidizující či smrtící nemoci. Efektivní programy lze zavést i v prostředí málo vydatných zdrojů, tj. v zemích s nízkým HDP.

Mohou a mají se zaměřit na tři rozhodující faktory:

• velký rozsah pokrytí,
• účinný a přijatelný test,
• zajištění vhodné léčby při pozitivitě testu [7].

V ekonomicky vyspělých zemích, a naopak v zemích rozvojových je praxe rozličná. Každá má limity, jež je nutno při rozhodování o národní zdravotní politice brát v úvahu. Cytologie je nejvíce využívána v rozvinutých zemích – vyžaduje opakované návštěvy, pravidelné intervaly a dostatečnou infrastrukturu laboratoří. To brání efektivitě programů v rozvojových zemích.

Alternativy existují: např. metoda VIA (aspekce cervixu po aplikaci vodního roztoku kyseliny octové) nebo VILI (aspekce cervixu po aplikaci Lugolova roztoku); jsou levné, s okamžitým výsledkem [4, 14], ale s nízkou specificitou: velká část žen přitom může být nepotřebně léčena nebo odesílána k další diagnostice. Podobají se základní kolposkopii, při níž je navíc přídatný zdroj umělého osvětlení a zvětšení pozorovaného objektu. Test přítomnosti DNA virů lidských papilomatózních lézí (HPV test) je nová technologie s lepší senzitivitou než cytologie a vizuální testy, ale má menší specificitu [5, 6, 13 ]. Vyžaduje vyspělou techniku, test je nákladný a komplikuje požadavky na infrastrukturu [10].

Vyhledávací metody verifikuje histologie, považovaná za standard diagnostiky. Na metody vyhledání mohou a mají navazovat možnosti relativně jednoduchých a bezpečných výkonů eradikace prekancerózních lézí, a to destrukcí (tj. kryokauterizací, laserovou vaporizací) nebo excizí laserem, elektrochirurgicky (LEEP, LLETZ) nebo chladným nožem. V souladu s legislativními normami a zvyklostmi dané země mohou kryokauterizace provádět lékaři i nelékaři na kterékoli úrovni zdravotnických zařízení. Metoda je levná, účinná, s nízkou průvodní morbiditou.

LEEP/LLETZ (elektrochirurgické excize) provádějí lékaři s kolposkopickým zacílením. Výkon vyžaduje lokální anestezii, zdroj proudu a relativně sofistikované přístrojové vybavení.

Hlavní praktický rozdíl obou metod spočívá v tom, že LEEP i konizace skýtají materiál k bioptickému posouzení. Aktivní vyhledávání a relativní snadnost léčebných výkonů jsou zdrojem pokušení k nadbytečné či přílišné a neodůvodněné léčbě (overtreatment). Program má však především zajistit přístup žen k diagnostice a léčbě.

DEFINICE SCREENINGU A JEHO TEORETICKÉ PŘEDPOKLADY

Lékařská praxe prověřená důkazy (evidence based) vychází z klinických informací, včetně anamnézy a fyzikálního vyšetření (základů medicíny), jež spolu s laboratorními a zobrazovacími metodami výrazně zmenší velké množství možných diagnóz na podskupinu diagnóz pravděpodobných [11, 12].

Je nutno mít na zřeteli, že „normální“ znamená být v určitém referenčním intervalu (standardní odchylky + i – se týkají 5 % populace). Rozsáhlé sestavy testů u jedné osoby přinášejí nárůst náhodných nálezů abnormality, což si vynutí další vyšetřování včetně chirurgických výkonů: zvýšení morbidity, dokonce i mortality, a zejména podstatný nárůst nákladů.

Prevalence vážné choroby, jakou je karcinom, je u těchto náhodných nálezů relativně nízká. Nálezy náhodných abnormalit mohou zmarnit diagnostickou „přesnost“, neboť vyžadují další testy k posouzení konfliktních výsledků [2]. Zdá se, že existuje přímá úměra mezi užitím screeningových testů a nálezy lézí, které vyžadují další vyšetřování. Lépe formulovaná otázka implikuje lépe strukturovanou odpověď.

Screening je definován jako předem plánovaná a rozsáhlá činnost k vyhledávání ohrožených nebo nemocných osob: zpravidla jde o vyhledávání osob v časné nebo subklinické fázi nemoci v populaci zdánlivě zdravých lidí, a to pomocí vhodně voleného a jednoduchého screeningového testu (klinický či laboratorní test nebo jiná procedura) k identifikaci ohrožených nebo nemocných osob [3].

Pozitivní screeningový test je pak obvykle doplněn specifickým diagnostickým testem a následným léčením nebo dispenzarizací (pravidelným lékařským dohledem nad pacientem s určitým onemocněním) nebo pacientem, který má zvýšené riziko určitého onemocnění.

Tzv. zlatým standardem pro screeningový test je průkaz změn tkáně, histologická diagnóza.

Pro účely našeho sdělení je nutno mít na zřeteli, že ve výjimečných případech smíšených karcinomů může být přesnější výpověď cytologie než histologie, že existuje dvojí falešná pozitivita, cytologická i histologická, a že histopatologii nelze vnímat v dichotomii „bílé a černé“, ale spíše jako odstíny šedi, že je nutno vážit virulenci choroby a možné důsledky v podobě nadměrné léčby. Krajní by byla radikální operace pro benigní onemocnění a opominutí či odklad léčby při maligním onemocnění.

S uvedenými výhradami však platí, že specifickou diagnostikou značně omezíme počet osob s nesprávnou pozitivitou screeningového testu. Zbudou jen osoby, jež jsou buď nemocné, nebo ohrožené.

Jde tedy o metodu postupného prověřování (to screen = prověřovat) testovaných osob.

Za jednoduché screeningové testy se považují různé dotazníky, rentgenová vyšetření, krevní zkoušky, elektrokardiografické vyšetření, antropometrická vyšetření atd.

Někdy se ve screeningu používá i kombinace několika testů a celková kombinace dílčích výsledků se hodnotí jako pozitivní či negativní podle předem stanoveného kritéria.

Mnohočetný screening používá celé baterie testů. Výsledkem screeningu je procento nově odhalených nemocí, které lze úspěšně léčit. Pozitivním přínosem screeningu je i to, že upozorní na osoby, které sice vědí, že jsou nemocné, ale z různých důvodů se neléčí.

Dříve než lékař rozhodne o další diagnostice a návrhu léčby, musí vzít v úvahu apriorní pravděpodobnost výskytu onemocnění, tj. prediktivní hodnotu screeningového či diagnostického testu [2].

Prevalence nemoci kolísá s jinými charakteristikami. V případě karcinomu cervixu narůstá s věkem a s dalšími rizikovými faktory, které lze zjistit anamnézou a fyzikálním vyšetřením.

Ještě před odběrem bioptického vzorku mají být k dispozici klinické informace. Úsudek či pochybnosti v informacích klinika jsou vždy a významně ku prospěchu pacienta, jejich přínos je srovnatelný se splněním požadavku správného zacílení odběru! Lékař má možnost určit apriorní podezření, pravděpodobnost nemoci před aplikací diagnostických postupů.

ROLE SENZITIVITY A SPECIFICITY PŘI ODHADU PREVALENCE

Screeningový test má být senzitivní i specifický.

Senzitivita vypovídá o přítomnosti nemoci, je diagnostickým výtěžkem testu, vyjadřuje schopnost detekce. Všichni nemocní resp. ohrožení mají mít pozitivní výsledek screeningového testu. Detekce je však spojena s přítěží falešných pozitivit (pokud by test např. detekoval přítomnost všech buněčných jader v roztěru buněk, byla by senzitivita téměř dokonalá, ale test by postrádal jakoukoli specificitu).

Specificita vypovídá o nepřítomnosti nemoci, vyjadřuje schopnost ji vyloučit a schopnost diagnostikovat určitý typ nemoci, nezaměnit osobu nemocnou s osobou zdravou (příkladem téměř naprosté specificity by byl výběr populace žen mladších 20 let k cervikální cytologii).

Všichni jedinci bez zjistitelné nemoci resp. ohrožení mají mít test negativní. Pozitivní prediktivní hodnota testu odpovídá šanci, že pozitivní výsledek testu je pravou pozitivitou, vyjadřuje spolehlivost předpovědi nemoci či ohrožení. Logickým protikladem předchozího je negativní prediktivní hodnota testu.

Prediktivní hodnotu testu lze vyjádřit pomocí proměnných jako

Prediktivní hodnota pozitivního testu je malá, je-li nízká prevalence nemoci v populaci. Užitečnou metodou ke srovnání testů je křivka ROC (Receiver Operating Characteristic Curve) ke správnému stanovení hranice mezi diagnostickým a screeningovým testem: vyjadřuje rizika nesprávně pozitivních a nesprávně negativních testů. Obě výchylky nemají obvykle stejnou váhu pro účelné rozhodování. Obecné optimální hranice můžeme stanovit podle tzv. ztrátové funkce.

Jedním z dalších aspektů statistických problémů prevalence choroby, který v moderní medicíně početně narůstá, je skutečnost, že čím více se provede testů a vyšetření, tím více narůstá i počet nálezů náhodných abnormalit [2].

Správné hodnocení screeningu umožňuje metaanalýza: kombinace informací z několika studií, technicky a časově však velmi náročná. Zatížení populace zhoubnými novotvary sleduje Národní onkologický registr, popřípadě registry regionální, nemocniční a účelové. Zpracování na úrovni IARC (International Agency for Research on Cancer) se provádí v Lyonu ve Francii. Publikace národního registru NOR trvá asi 2 roky, světového registru několik let. „Cancer Incidence in Five Continents“ vychází vždy asi s pětiletým zpožděním, jde o souhrn 186 registrů z 57 zemí. Jen takové údaje jsou validní, a to až po oficiální publikaci [9].

Registry nejsou zavedeny ve všech státech, obvykle jsou jen lokální. Budovaly je s předstihem dřívější ČSSR i skandinávské země. Tzv. hrubá, nestandardizovaná data nelze použít k hodnocení výskytu nádorů, protože u většiny ZN je nejrizikovějším faktorem věk. V různých státech je různá věková struktura populace. Proto musejí všechny údaje být standardizovány na světový nebo evropský věkový standard a ve všech publikacích IARC nacházíme tzv. věkové pyramidy [1, 8].

Incidence (počet nově zjištěných zhoubných nádorů děložního hrdla na 100 000 žen za rok) je jiná v rozvojových zemích a jiná ve vyspělých zemích: rozdíl může být zavádějícím faktorem statistiky jako tzv. třetí činitel, veličina kategoriální i veličina spojitá.

Rozbory alternativních vysvětlení jsou v moderní epidemiologii při interpretaci závěrů jakékoli studie zcela nezbytné.

MUDr. Jiří Ondruš, M.I.A.C.

Centrum gynekologické onkologické prevence

Dělnická 22

736 01 Havířov – město

e-mail: jiri.ondrus@seznam.cz