Současná léčba hepatitidy C

Souhrn

Infekce virem hepatitidy C (HCV) je stále jednou z hlavních příčin chronického onemocnění jater. Dle odhadu Evropské asociace pro studium jater (EASL) žije na světě asi 71 milionů osob chronicky infikovaných HCV. Mezi nimi jednoznačně dominují lidé užívající v současnosti nebo v minulosti drogy (PWID), a to především intravenózně. Úspěšnost léčby chronické infekce HCV přímo působícími virostatiky (DAA) se blíží 100 %. Hlavním úkolem je v současnosti diagnostikovat infekci HCV u co největšího počtu infikovaných, což zejména u PWID naráží na problémy s jejich adherencí.

Klíčová slova:

chronická hepatitida C – eliminace hepatitidy C – přímo působící virostatika (DAA)

ÚVOD

Infekce virem hepatitidy C (HCV) je celosvětově jednou z hlavních příčin chronického onemocnění jater. Dlouhodobý efekt infekce HCV je velmi variabilní, kolísá od minimálních histologických změn až po extenzivní fibrózu a cirhózu s hepatocelulárním karcinomem (HCC) nebo bez něj. Podle doporučeného postupu Evropské asociace pro studium jater (EASL) ze září 2020 bylo odhadem celosvětově 71 milionů chronicky infikovaných. Přitom většina z nich o této infekci neví (1). Hlášené případy virových hepatitid v Česku za posledních 10 let jsou uvedeny v tab. 1.

Podle doporučeného postupu EASL z roku 2020 musí být léčba přímo působícími virostatiky (DAA) bez otálení nabídnuta všem nemocným s nedávno získanou i chronickou infekcí HCV. Zvláště urgentní je přitom léčba pacientů s významnou fibrózou (F2, F3 nebo F4 podle klasifikace METAVIR), cirhózou (kompenzovanou i dekompenzovanou), klinicky významnými extrahepatálními manifestacemi infekce HCV, rekurencí infekce HCV po jaterní transplantaci, nemocných s rizikem rychlé progrese jaterního procesu v důsledku komorbidit a osob s rizikem přenosu infekce HCV na jiné lidi (injekční uživatelé drog /PWID/, muži mající sex s muži /MSM/ s vysoce rizikovými sexuálními praktikami, ženy v produktivním věku, které chtějí otěhotnět, pacienti na hemodialýzách a vězni).

Léčba se obecně nedoporučuje jen pacientům s předpokládanou limitovanou délkou života z důvodu mimojaterních komorbidit (1).

LÉČBA PŘÍMO PŮSOBÍCÍMI VIROSTATIKY

Mechanismus účinku DAA

Přímo působící virostatika mají svůj název odvozen od mechanismu účinku. Látky této skupiny přímo inhibují některý z enzymů uplatňujících se v průběhu replikačního cyklu HCV. V rámci replikace HCV dochází k syntéze jediného prekurzorového proteinu, který je translačním produktem celého virového genomu. Jeho následné štěpení zahajuje virová proteáza, která postupně uvolňuje jednotlivé strukturální i nestrukturální proteiny.

Většina nestrukturálních proteinů nemá pouze jedinou funkci, ale naopak jde o multifunkční proteiny. Např. komplex NS3/NS4 se účastní tvorby specifického mikroprostředí, ve kterém probíhají procesy replikace a pravděpodobně také procesů kompletace virionu a jeho uvolnění z hepatocytu. NS5A se účastní tvorby replikačního komplexu, ale má také funkci kofaktoru RNA dependentní RNA polymerázy (NS5B). NS5B je konečným enzymem, který vytváří dceřiné vlákno virové RNA (1).

Cíle bezinterferonové léčby

Primárním cílem léčby chronické hepatitidy C je úplné vyléčení infekce, tedy dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované jako nedetekovatelná nukleová kyselina viru (HCV RNA) v periferní krvi 12 či 24 týdnů po skončení antivirové léčby. Jde o zcela odlišný cíl, než je tomu při léčbě infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem lidského imunodeficitu (HIV), kde lze dostupnými léky navodit dlouhodobou virologickou a klinickou remisi onemocnění, ale k trvalé eliminaci virové infekce nedojde. Dosažení SVR je obecně spojeno se snížením rizika vzniku pokročilé jaterní fibrózy, cirhózy jater, dekompenzace cirhózy, vzniku HCC a potřeby transplantace jater. Léčba přímo působícími virostatiky prakticky nemá kontraindikace, nežádoucí účinky spojené s léčbou jsou minimální a účinnost terapie se blíží 100 % (1).

V reakci na vynikající výsledky DAA vyhlásila Světová zdravotnická organizace (WHO) v roce 2016 ambiciózní plán eliminace chronických hepatitid B a C do roku 2030. I přes absenci vakcíny proti HCV je cílem diagnostikovat 90 % všech případů chronické hepatitidy C, 80 % všech diagnostikovaných léčit, snížit počet nových případů o 90 % a mortalitu o 65 % oproti roku 2015 (2).

Brzy se ukázalo, že eliminační strategie v reálném světě naráží na řadu překážek. Klíčovou populaci ve vyspělých státech tvoří silně marginalizována skupina lidí užívající nitrožilně drogy, kteří mají mnohdy špatné zkušenosti se zdravotnickým systémem a bývají často stigmatizováni ze strany zdravotnického personálu, což znesnadňuje jejich diagnostiku a léčbu. Jako jedno z možných řešení jak zlepšit diagnostiku a léčbu PWID se ukázalo zavedení terénního screeningu v místech narkomanům známých, kde se cítí bezpečněji než ve standardních lékařských zařízeních. Jde například o kontaktní a poradenská centra (K-centra), výdejny opioidní substituce, ubytovny Armády spásy apod. (3–7).

PANGENOTYPOVÉ REŽIMY PRO LÉČBU CHRONICKÉ INFEKCE HCV

Celosvětově i v Česku jsou dostupné 3 režimy pro léčbu chronické infekce HCV, které jsou účinné proti všem dosud známým genotypům HCV – tzv. pangenotypové režimy. Ve všech případech jde o fixní kombinace, tedy 2 nebo 3 účinné látky jsou obsaženy v 1 tabletě:

1. kombinace sofosbuviru s velpatasvirem
2. kombinace sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru
3. kombinace glekapreviru s pibrentasvirem.

Sofosbuvir (SOF) je nukleotidový inhibitor NS5B polymerázy HCV, který in vitro vykazuje aktivitu vůči všem genotypům HCV. Fixní kombinace SOF (400 mg) s velpatasvirem (VEP – 100 mg), což je inhibitor NS5A druhé vlny 1. generace s pangenotypovou účinností a vysokou bariérou pro vznik rezistence, je obsažena v léku Epclusa (Gilead Sciences). Délka jeho podávání EPCLUSA je 12 týdnů.

Kombinovaný preparát Vosevi (Gilead Sciences), obsahuje 400 mg SOF, 100 mg VEP a 100 mg voxilapreviru (VOX). VOX je NS3/4A proteázový inhibitor 2. generace účinný proti všem genotypům HCV 1–6, a to včetně většiny známých rezistentních mutant viru (RAS). Přípravek je v Česku hrazen k terapii dospělých pacientů s chronickou virovou hepatitidou C:

• genotypu 1, 2 nebo 3 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří byli neúspěšně léčeni režimem s daklatasvirem, ledipasvirem, ombitasvirem nebo sofosbuvirem (s výjimkou pacientů předléčených kombinací sofosbuviru a velpatasviru). Maximální délka léčby je 12 týdnů;
• genotypu 3 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, kteří dříve nebyli léčeni nebo byli neúspěšně léčeni kombinací pegylovaného interferonu alfa s ribavirinem.

Maximální délka léčby je 8 týdnů. V praxi se lék používá v Česku poměrně málo. V naprosté většině případů u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba staršími DAA, ale ti už byli většinou v uplynulých několika letech vyléčeni.

Fixní kombinace NS3/4A proteázového inhibitoru 2. generace glekapreviru (GLE) a pibrentasviru (PIB), NS5A inhibitoru 2. generace, je obsažena v léku Maviret (Abbvie). Jedna tableta kombinovaného preparátu obsahuje 100 mg GLE a 40 mg PIB, denní dávkou jsou 3 tablety podávané naráz po jídle. Lék má pangenotypovou účinnost, lze jej tedy použít při infekci všemi genotypy viru hepatitidy C. Délka terapie je u dosud neléčených pacientů bez jaterní cirhózy i s kompenzovanou jaterní cirhózou 8 týdnů. V případě neúspěšné předchozí léčby kombinací pegylovaného interferonu (PEG-IFN) + ribavirinu (RBV) ± sofosbuviru nebo sofosbuviru + RBV v minulosti je u infekce genotypy 1, 2, 4–6 délka léčby u pacientů bez cirhózy 8 týdnů a s kompenzovanou jaterní cirhózou 12 týdnů. Již dříve neúspěšně léčené kompenzované cirhotiky infikované genotypem 3 je třeba léčit 16 týdnů. U dekompenzovaných cirhotiků jsou DAA obsahující proteázový inhibitor, tedy i Maviret, kontraindikované.

Genotypově specifický režim pro léčbu chronické infekce HCV

Jedná se o fixní kombinaci inhibitoru NS5A druhé vlny 1. generace elbasviru (EBR – 50 mg) s proteázovým inhibitorem 2. generace grazoprevirem (GZR – 100 mg). Tato kombinace (Zepatier, MSD) je určena pro léčbu pacientů infikovaných genotypy 1 a 4.

DOPORUČENÝ POSTUP EASL Z ROKU 2020

Hlavními novinkami v doporučeném postupu Evropské asociace pro studium jater pro diagnostiku a léčbu hepatitidy C z roku 2020 jsou oproti předchozím doporučením z roku 2018 možnosti simplifikované léčby pangenotypovými režimy, zdůraznění možného nepříznivého vlivu infekce HCV na průběh těhotenství, nutnost neodkladné léčby PWID, včetně aktivních, a vězňů a definice nedávno získané infekce HCV a přístup k její léčbě (1).

SIMPLIFIKOVANÁ LÉČBA PANGENOTYPOVÝMI REŽIMY

Pokud není stanovení genotypu/subtypu HCV k dispozici (v praxi především u PWID, bezdomovců, vězňů) měla by být užita simplifikovaná léčba k usnadnění přístupu k léčbě a globálnímu zvýšení počtu vyléčených. V těchto případech se před léčbou provádí jen průkaz virémie HCV (HCV RNA) a posouzení přítomnosti či absence cirhózy neinvazivními metodami (především elastografií). Obě tato vyšetření lze provést na některých pracovištích v Česku v průběhu několika hodin.

Před léčbou musejí být zhodnoceny možné lékové interakce mezi DAA a dlouhodobou medikací nemocného s event. úpravou dávek doprovodné medikace. Vzhledem k účinnosti léčby DAA blížící se 100 % může být testování dosažení SVR12 vynecháno u všech adherentních pacientů s výjimkou těch se zvýšeným rizikem reinfekce vzhledem k jejich vysoce rizikovému chování (PWID, MSM). Léky pro simplifikovanou léčbu jsou uvedeny v tab. 3.

Léčba injekčních uživatelů drog (PWID), osob na opioidní substituční terapii (OST) a vězňů

PWID by měli být rutinně testováni na přítomnost anti-HCV a HCV RNA. Měl by jim být umožněn přístup k OST a výměně injekčního instrumentaria jako součást harm reduction programů, a to také ve vězení. Všichni PWID, bez ohledu na to, zda si v současnosti injekčně aplikují drogy nebo jsou na OST, jsou kandidáty léčby DAA a měli by být léčeni podle obecných doporučení. Terapie kombinací DAA nevyžaduje úpravu dávek metadonu nebo buprenorfinu. Pokud dojde po léčbě k reinfekci HCV, měla by být poskytnuta nová léčba.

Bezplatný screening infekce HCV by měl být nabídnut všem uvězněným osobám. Měla by jim být nabídnuta léčba HCV podle obecných doporučení, stejně jako OST, pokud je indikovaná a požadovaná. Rovněž výměnný program jehel a stříkaček akceptovatelný ve vězeňských zařízeních by měl být dostupný.

Léčba infekce HCV u PWID a vězňů má zásadní význam pro snížení nebezpečí šíření infekce HCV v celé populaci, protože se jedná o jednoznačně nejrizikovější skupiny infikovaných (5).

Nedávno získaná infekce HCV

Akutní hepatitida C je konvenčně definována jako prvních 6 měsíců infekce HCV, následované chronickou hepatitidou C bez spontánní eliminace infekce HCV. Vzhledem k tomu, že přesně definovat dobu infikování je u infekce HCV obtížné až nemožné, je správnější termín nedávno získaná (recently acquired) infekce HCV než akutní hepatitida C. Označení hepatitidy C jako akutní by mohlo být formální překážkou pro její léčbu vzhledem k dlouhodobé historii léčby především pacient s chronickou infekcí HCV. Léčba pacientů s nedávno získanou hepatitidou C má význam především, aby se zamezilo šíření infekce v komunitě PWID i celé populaci. Tito pacienti by měli být léčeni podle doporučení EASL z roku 2020 SOF/VEL 8 týdnů nebo GLE/PIB 8 týdnů. Podle platného českého SPC je délka léčby SOF/VEL 12 týdnů, což je nutné dodržovat. SVR by měla být posuzována 12 a 24 týdnů po léčbě, protože byly popsány pozdní relapsy.

ZÁVĚR

Zavedením přímo působících antivirotik do klinické praxe se úspěšnost a bezpečnost léčby chronické hepatitidy C výrazně zlepšila, proto je hlavním úkolem současnosti identifikovat v populaci osoby dlouhodobě bezpříznakově infikované HCV, aby u nich byla infekce eradikována dříve, než dojde k progresi do jaterní cirhózy, dekompenzaci cirhózy a vývoji HCC. Vzhledem ke skutečnosti, že vakcínu proti HCV se stále nedaří vyrobit, má účinná léčba hepatitidy C význam i pro snížení nebezpečí šíření infekce v populaci, a to zejména rizikové.

Čestné prohlášení

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Seznam použitých zkratek

DAA            přímo působící virostatika

EASL          Evropská asociace pro studium jater

EBR            elbasvir

GLE            glekaprevir

GZR            grazoprevir

HBV             virus hepatitidy B

HCV             virus hepatitidy C

HIV               virus lidského imunodeficitu

HCV RNA     ribonukleová kyselina viru hepatitidy C

MSM             muži mající sex s muži

OST              opioidní substituční terapie

PEG-IFN       pegylovaný interferon alfa

PIB                pibrentasvir

PWID            injekční uživatelé drog

RBV              ribavirin

SOF              sofosbuvir

VEL              velpatasvir

VOX             voxilaprevir

WHO           Světová zdravotnická organizace

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Petr Husa, CSc.

Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno

Jihlavská 20, 625 00  Brno

Tel.: 532 232 201

e-mail: husa.petr@fnbrno.cz