George Herbert Hitchings (1905–1998)

V roce 1988 získali Nobelovu cenu za fyziologii nebo lékařství britský fyziolog a farmakolog James Whyte Black (viz ČLČ 6/2020), americká biochemička a farmakoložka Gertrude Belle Elionová (viz ČLČ 2–3/2021) a americký biochemik a farmakolog George Herbert Hitchings (1).

KOŘENY V BRITSKÉ PŮDĚ

Rod Američana George Herberta Hitchingse tkví všemi kořeny v půdě Spojeného království: otcovští předkové vyšli z Londýna a severoirského hrabství Derry, za mořem se usadili v newhampshireském Londonderry, jako loyalisté se během americké revoluce uchýlili do hraničního kanadského městečka Saint Andrews a tam se narodili praděd, děd i otec Hitchingsové. 1865 odvezl děd Andrew Hitchings rodinu do města Eureka na břehu Kalifornie, kde pak on a jeho syn George Herbert Hitchings (starší) stavěli dřevěné lodi. V Eurece provozoval toto řemeslo i děd z matčiny strany Peter Matthews (2), potomek přistěhovalců z Anglie (3) a Skotska; jeho dcera Lillian se tu vdala za George Hitchingse a porodila dvě dívky. Matthews potom v městečku Hoquiam ve státě Washington založil loděnici pro nákladní plavidla a jeho zeť George v Hoquiamu, washingtonském Bellinghamu i oregonském městečku Coos Bay stavěl parní dvojstěžníky (2).

TICHOMOŘSKÉ POBŘEŽÍ (1905–1923): OTCOVA CHOROBA POBÍDKOU KE STUDIU

Když 18. dubna 1905 přišel v Hoquiamu na svět George Herbert Hitchings mladší, otec George ho při křtu zasvětil službě lidstvu. Pod vlivem rodičů a škol na západním pobřeží (Berkeley, San Diego, Bellingham, Seattle) vyrůstal junior ve snášenlivého mladíka prostého předsudků. Ve 12 letech otce ztratil po dlouhé nemoci, jež chlapcův zájem obrátila k medicíně (2). Jako ročníkový salutátor (4) na závěrečné slavnosti seattleské Franklinovy střední školy (1923) promluvil George o Louisi Pasteurovi (2).

SEATTLE (1923–1928): CHEMIE CUM LAUDE, MENTOR THOMPSON

Na Washingtonské univerzitě v Seattlu (2) nastoupil k předlékařskému studiu (3), ale už během 1. ročníku (1923/24) natrvalo přilnul k chemii a soustředil se na ni. Ve 3. ročníku byl zvolen do spolku Fí Beta Kappa. V roce 1927 vystudoval cum laude a po práci na biologické stanici ve Friday Harboru pod mentorstvím analytického chemika Thomase G. Thompsona dosáhl v roce 1928 za tezi o chemii vod Argylské laguny magisterského stupně (2).

HARVARD (1928–1933): ANALÝZA PURINOVÝCH BÁZÍ, PH.D., BEVERLY

Z nabídek postgraduálních stipendií upřednostnil před Mayovou nadací lékařskou školu na Harvardu. Tam rok vyučoval chemii, pak biochemii (2) a v laboratoři ústavu švédskoamerického průkopníka biochemie Otto Folina pod analytickým chemikem (3) Cyrusem H. Fiskem pracoval s Yellapragadou Subbarowem, přehlíženým objevitelem úlohy kreatinfosfátu a adenosintrifosfátu ve svalové činnosti, objevitelem kyseliny listové proti sprue a methotrexátu proti rakovině i revmatoidní artritidě.

Pověřen vývojem mikroanalýzy purinových bází zpracoval Hitchings metodiku v doktorské tezi a roku 1933 získal na Harvardu Ph.D. (2). Téhož roku se oženil s umělkyní, spisovatelkou a učitelkou (5) Beverly Reimerovou, dcerou bostonského „ministra“ metodistické episkopální církve a superintendenta misionářské společnosti. Měl s ní pak dceru Laramie Ruth a syna Thomase Eldridge (2).

HARVARD (1933–1939), CLEVELAND (1939–1942): HLEDÁNÍ

Za Velké hospodářské krize věnoval Hitchings 9 let postupně výzkumu rakoviny v harvardské Huntingtonově nemocnici, výzkumu výživy v harvardské Škole veřejného zdraví (2) a od roku 1939 (4) výzkumu elektrolytů na Univerzitě Western Reserve v ohijském Clevelandu (2). Natrvalo však dosud nikde nezakotvil.

TUCKAHOE (1942–1967): VÝZKUM ANTIMETABOLITŮ, RACIONÁLNÍ DESIGN LÉKŮ

K žádoucímu obratu své dráhy dospěl až v roce 1942 příchodem do americké filiálky britských Burroughs-Wellcomeových výzkumných laboratoří, právě zřízené v adaptované budově kaučukárny (6) v Tuckahoe ve státě New York. Založil tam biochemické oddělení a jako vedoucí – zpočátku jediný – pracovník rozvíjel s omezenými prostředky, zato svobodně vlastní výzkumný program (2). Oproti tehdy obvyklému způsobu vývoje léků metodou „pokus – omyl“ (5) hledal chemoterapeutika s oporou v objevu londýnských farmakologů Donalda Woodse a Paula Fildese (1940), že sulfanylamidy působí na metabolismus bakterií jako antimetabolity interferencí s chemicky příbuznými bakteriálními živinami (3).

Hitchings pátral po rozdílech v uplatnění klíčových látek při růstu a reprodukci buněk normálních i nádorových, bakterií i virů, načež hledal látky interferující jen v nežádoucích strukturách (7). Osvojil si metodu označovanou později jako racionální design léku (8, 9). Svůj princip podvržení nepravého stavebního kamene – např. látky příbuzné za thymin ke stavbě DNA (6) – publikoval s první asistentkou, v roce 1942 nastoupivší všestrannou, od výživy zvířat přes bakteriologii po organickou chemii fundovanou Elvirou A. Falcovou (Effect of nutrition on susceptibility of mice to pneumococcal infection. Proc Soc Exp Biol Med 1946; 61: 54–57, s E. A. Falcovou). Jako druhou asistentku přijal roku 1944 po laboratorním výzkumu prahnoucí Gertrude (Trudy) B. Elionovou. Třetím asistentem se v roce 1947 stal v lékařské chemii zběhlý organický chemik Peter B. Russell. Jemu a Falcové, jež v roce 1947 syntetizovala parachlorofenoxy-2,4-diaminopyrimidin, přidělil Hitchings vývoj pyrimidinových analogů (2), kdežto do problematiky metabolismu purinů rychle pronikající Elionové svěřil syntézu inhibitorů včleňování purinů do nukleových kyselin (The direct thiation of uracils. J Am Chem Soc 1947; 69: 2138, s G. B. Elionovou).

Po objevu, že bakterie tvoří nukleové kyseliny jen v přítomnosti určitých purinů, syntetizovala Elionová v roce 1948 první z inhibitorů inkorporace purinů do nukleových kyselin (8) – inhibitor inkorporace adeninu 2,6-diaminopurin narušující purinový metabolismus bakterie Lactobacillus casei a inhibující růst buněk myší leukémie (Preliminary studies on the effect of 2,6-diaminopurine on transplanted mouse leukemia. Cancer 1949; 2: 119–120, s J. H. Burchenalem a A. Bendichem). Potvrzení kompetitivního antagonismu diaminopurinu vůči adeninu Hitchingsovou skupinou (8) vedlo později v několika případech k dosažení remise akutní leukémie (2).

V roce 1950 pak Elionová nahradila atom kyslíku v molekule purinu atomem síry za vzniku 6-merkaptopurinu (8) inhibujícího růst myšího sarkomu 180 interferencí s nukleovou kyselinou nádorových buněk (6-mercaptopurine: effects in mouse sarcoma 180 and in normal animals. Cancer Res 1953; 13: 593–604, s D. A. Clarkem a F. S. Philipsem).

V Hitchingsově laboratoři o tehdy už půldruhé desítce pracovníků (2) potom vyvinuli antimalarikum pyrimethamin (Relative reversal by vitamins (rho-aminobenzoic, folic, and folinic acids) of the effects of sulfadiazine and pyrimethamine on Toxoplasma, mouse and man. Antibiot Chemother (Northfield) 1957; 7: 630–638, s J. K. Frenkelem). Pro užití v chemoterapii syntetizovali analog 6-merkaptopurinu azathioprin (The metabolism of 2-amino-6-(1-methyl-4-nitro-5-imidazolyl)thiopurine (B.W. 57-323) in man. Cancer Chemother Rep Part 1 1960; 8: 47–52, s G. B. Elionovou, S. W. Callahanovou a R. W. Rundlesem), ten se poté jako Imuran velmi osvědčil zejména v imunosupresi (7).

V době, kdy se Hitchings podílel na vývoji urikostatika allopurinolu (Metabolic studies of allopurinol, an inhibitor of xanthine oxidase. Biochem Pharmacol 1966; 15: 863–880, s G. B. Elionovou a A. Kovenskou), mu Burroughs-Wellcomeova společnost nabídla post viceprezidenta pro výzkum. Přijal jej roku 1967 v přesvědčení, že obhajobě zájmů badatelů poslouží vědec lépe než administrátor znalý vědy z druhé ruky (2).

TUCKAHOE (1967), RESEARCH TRIANGLE PARK (1968–1976): VICEPREZIDENT

Během působení v úřadu viceprezidenta přispěl Hitchings také k vývoji kotrimoxazolu (5) – širokospektré baktericidní kombinace bakteriostatických chemoterapeutik sulfamethoxazolu a trimethoprimu (Trimethoprim, a sulphonamide potentiator. Br J Pharmacol Chemother 1968; 33: 72–90, s S. R. Bushbym).

Československá akademie věd ho 1968 vyznamenala medailí Gregora Mendela. Rostoucí Wellcomeova společnost přesídlila tehdy v prostorové tísni z Tuckahoe do výzkumného trojúhelníku Raleigh – Durham – Chapel Hill (Research Triangle Park) v Severní Karolině; Hitchings byl poté v letech 1968–1971 ředitelem a od roku 1971 (2) prezidentem její neziskové nadace k podpoře biomedicínského výzkumu (5).

TRIANGLE (1975–1998): EMERITNÍ VĚDEC, STOCKHOLM (1988): NOBELOVA CENA

Po složení viceprezidentského břemene v roce 1975 (7) se Hitchings jako emeritní vědec (2) vrátil k bádání (Trimethoprim/sulfonamide: rational combination therapy. Compr Ther 1976; 2: 55–63, s S. W. Singletonem). Jako zakladatel (1983) a doživotní ředitel Nadace Společenství Trojúhelníku a prezident Burroughs-Wellcomeova fondu pro dotaci podfinancovaných stránek lékařského výzkumu (7) se věnoval dobročinnosti a jako horlivý přednášející zcestoval svět v nerozlučné společnosti nemocné Beverly, než mu ji kolagenóza po 52 letech manželství vzala (2).

Následovníci Hitchingse a Elionové ve Wellcomeových laboratořích vyvinuli roku 1984 antiretrovirový azidothymidin neboli zidovudin (Retrovir), schválený poté v roce 1986 jako první lék zpomalující postup AIDS (5).

17. října 1988 oznámil stockholmský Nobelův výbor, zvyklý odměňovat ve vědních oborech badatele z akademické sféry, že Nobelovu cenu za fyziologii nebo lékařství udělil tentokrát třem pracovníkům farmaceutického průmyslu (1). Trojice Black, Elionová a Hitchings byla oceněna „za své objevy důležitých principů medikamentózní léčby“, a to pro praktickou hodnotu jednotlivých objevů i racionální přístup k objevování, přispívající ke zrodu nové éry výzkumu s vývojem strategií léčby nemocí, na něž jsou léky zatím slabé nebo vůbec ještě neexistují (2). 8. prosince 1988 měl Hitchings ve Stockholmu nobelovskou přednášku (Selective inhibitors of dihydrofolate reductase. In Vitro Cell Dev Biol 1989; 25: 303–310) a 10. prosince 1988 jej klinický farmakolog prof. Folke Sjöqvist ze stockholmského Karolinského ústavu představil králi (1). Svůj třetinový podíl na celkové sumě odevzdal laureát charitě podporující zdravotní péči o chudé i ochranu týraných žen (10).

V roce 1989 se vdovec Hitchings oženil s lékařkou Joyce Carolyn Shaverovou (3) a přijal Mezinárodní cenu Alberta Schweizera za medicínu. Nositel Mezinárodní ceny Gairdnerovy nadace, čestný doktor mnoha univerzit (mj. Ann Arbor, Glasgow, Atlanta, Durham), člen americké Národní akademie věd, zahraniční člen Královské společnosti v Londýně, čestný člen Královské lékařské společnosti a Královské chemické společnosti (7) zemřel v Chapel Hillu 27. února 1998 (2).

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

MUDr. Pavel Čech

Kabinet dějin lékařství 3. LF UK Ruská 87, 100 00 Praha 10

e-mail: pavel.cech@lf3.cuni.cz