Kam míří technologie v diabetologii?

Souhrn

Přístup k diabetikům vyžadujícím intenzivní inzulinovou léčbu se dramaticky změnil. Místo vyšetřování moči a glykemie v žilní krvi osobní glykemické senzory, místo aplikace inzulinu víckrát denně kontinuální podkožní podávání pomocí stále složitějších inzulinových pump. Integrace kontinuálního monitorování glykemií s inzulinovými pumpami před námi otevírá novou dobu, kdy jsou chytré inzulinové pumpy schopny automatizovat aplikaci inzulinu, zabezpečit stabilnější kompenzaci diabetu a současně omezit hypoglykemie. Tento přehled v krátkosti shrnuje výsledky zásadních výzkumných prací a dokládá možnosti těchto technologií. Diskutuje výběr vhodných nemocných a možné problémy při zavádění technologií v diabetologii do každodenní klinické praxe. Závěrem podává přehled integrovaných systémů v probíhajících i plánovaných klinických studiích.

Klíčová slova:
technologie v diabetologii, inzulinové pumpy, kontinuální monitorování glykemií, automatizované podávání inzulinu, edukace

ÚVOD

Závratná rychlost, kterou se vyvíjejí technologie v diabetologii, nás staví před otázku: Kam nás vedou? Přinese tento pokrok výhody pro nemocné s diabetem a zlepší péči, kterou jim poskytujeme? Pokud ano, jak a kdy? A může být přínosem pro každého diabetika? Pokud se nové postupy mohutně rozšíří, kdo naučí kliniky i nemocné s těmito technologiemi zacházet? A kdo zaplatí náročnou edukaci a samotnou techniku? Jaká fakta budou zapotřebí, aby přesvědčila plátce (zdravotní pojišťovny, vládu, zaměstnavatele a pacienty samotné)? Právem si můžeme klást řadu takových otázek, než se zabereme hlouběji do problematiky. A přitom je správné se zamýšlet i nad tím, že to snad přinese možnost být náročnější při stanovování cílů kompenzace našich nemocných. Je možné doufat, že takové úsilí povede k prevenci nebo oddálení obávaných a drahých chronických komplikací diabetu. Ty jsou tím, co nás všechny – více než hyperglykemie – příliš zatěžuje jak ohledně kvality a délky života, tak nákladů.

KOMPENZACE DIABETU INZULINOVÝMI PUMPAMI

Schopnost dokonaleji v reálném čase sledovat měnící se koncentrace glukózy a také na ně lépe reagovat přináší možnost bezpečně zlepšovat kompenzaci diabetu. Zařízení pro kontinuální monitorování glykemií (CGM) zobrazují měnící se hodnoty glykemií a umožňují nemocným reagovat na ně v čase, kdy k nim dochází. V praxi však nemocní nemusejí chápat a interpretovat údaje, které vidí, a správně na ně reagovat. To představuje zásadní úkol na cestě k zavedení inzulinových pump a CGM do léčebné praxe pro pacienty jak s prvním, tak druhým typem diabetu. Přijímání těchto technologií je pomalé: CGM používá asi 15 % diabetiků 1. typu (DM1) a ještě méně nemocných s diabetem 2. typu (DM2) (1).

Studie STAR3 ukázala před 5 lety lepší kompenzaci diabetu při použití kombinace nepřetržité podkožní inzulinové infuze (CSII) pumpou a CGM (tzv. sensor-augmented pump) u diabetiků 1. typu (2). Tento systém zahrnoval funkci nastavení prahu pro pozastavení podávání inzulinu, což mohlo zvýšit účinnost i frekvenci používání CGM u dospělých i dětských pacientů.

Novější přístroje (jako již dostupný MiniMed 640G s predikcí pozastavení podávání inzulinu při nízké glykemii nebo MiniMed 670G s možností hybridního uzavřeného okruhu) jsou pro pacienty ještě bezpečnější, neboť mohou pozastavit podání inzulinu ještě před nástupem hypoglykemie (4). Podle metaanalýzy 10 studií, publikované v roce 2012, lze dosáhnout používáním CGM nižších koncentrací glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) než selfmonitoringem glykemií, stejně jako se dosahuje lepších výsledků použitím pump podporovaných senzory než intenzifikovaným inzulinovým režimem (IIR) v kombinaci se selfmonitoringem, a to bez vyššího rizika hypoglykemie (5). Konsenzus ze stejného roku (6) doporučil zvážit používání CGM u dětí a adolescentů s DM1, zvláště u nemocných, kteří:

• provádějí časté měření glykemie,
• mají opakované či závažné hypoglykemie,
• nevnímají přicházející hypoglykemii (zejména malé děti),
• zažívají noční hypoglykemie,
• mají velké výkyvy glykemií, bez ohledu na hodnoty HbA_1c,
• jsou nedostatečně kompenzovaní při hodnotách HbA_1c mimo cílové rozmezí,
• udržují glykemie ve stanoveném rozmezí, mají HbA_1c < 70 mmol/mol a přejí si udržet takovou kompenzaci při omezení rizika hypogykemií.

Americká asociace klinických endokrinologů (AACE) doporučuje zvážit CGM u všech nemocných, aplikujících inzulin bez ohledu na typ diabetu, pokud měli či mají riziko hypoglykemie (7). Používání inzulinové pumpy je samozřejmě individuální volbou pacienta, ale mělo by být zváženo u nemocných s DM1 i DM2 v intenzifikovaném inzulinovém režimu (tedy u těch diabetiků, kteří již aplikují inzulin alespoň 4× denně a měří si glykemii glukometrem 4× denně) (8). Integrace CGM a IIR má být zvážena u pacientů léčených CSII nebo vhodných pro zahájení CSII.

Na trhu v USA jsou již některá zařízení, integrující inzulinové infuzní pumpy a CGM:

• integrované systémy Medtronic/MiniMed (inzulinové pumpy MiniMed 630G a 670G, MiniMed 530G se senzorem Enlite, MiniMed paradigm^® REAL-Time Revel™) a k nim vhodné CGM senzory (iPRO, zahrnující profesionální CGM senzor iPRO2, Enlite a Guardian^® Sensor 3) (9);
• inzulinová pumpa Tandem’s t:slim X2 integrovaná s CGM senzorem Dexcom (buď G4^® Platinum nebo G5^® Mobile) (10);
• systém Animas^® Vibe^® integrovaný s CGM senzorem Dexcom (G4^® Platinum CGM) (11).

Pumpy Medtronic/MiniMed od typu 530G výše mohou být integrovány s funkcí pozastavení, která automaticky zastaví podávání inzulinu až na 2 hodiny, pokud glykemie klesne pod prahovou hodnotu a pacient nereaguje na upozornění či alarm. MiniMed 670G je hybridní uzavřený systém, který automaticky spojuje CGM a aplikaci inzulinu pumpou s cílem udržovat glykemii na hodnotě 6,7 mmol/l během noci a mezi jídly. Nepoužívá neměnnou bazální dávku; „mozek“ uvnitř pumpy řídí podávání inzulinových bolusů podle potřeby, aby byla udržena nastavená glykemie. Pacienti však musejí stále před jídlem zadávat množství cukrů (sacharidů), aby byl podán přiměřený preprandiální bolus (9). Současné výsledky ukazují, že uzavřený okruh CGM a inzulinové pumpy zlepšuje kompenzaci diabetu (12, 13).

Osobní CGM by mělo být ideálně zvažováno pro všechny nemocné s DM1, zvláště pro pacienty se závažnými hypoglykemiemi v anamnéze, bez vnímání přicházející hypoglykemie a při potřebě korigovat hyperglykemie v případech, kdy nejsou dosahovány cílové hodnoty (7, 14–17). Používání a délka používání CGM jsou nižší u pediatrických pacientů (18, 19). Přínos CGM pro pacienty s DM2 dosud nebyl v takové míře zkoumán (20, 21).

Kromě diabetiků 2. typu s intenzifikovanou inzulinovou léčbou by bylo možné zvážit použití CGM i u nemocných s bazálním inzulinem nebo při léčbě sulfonylureovými přípravky a zvláště u těch, kteří si nejsou vědomi hypoglykemií, v pokročilém věku, žijících osaměle nebo s pokročilým postižením ledvin, tedy všech více ohrožených. V těchto případech je nutné individuální posouzení s ohledem na dostupné informace.

CGM není vhodné pro nemocné s malým rizikem hypoglykemií (při úpravě režimu bez medikace nebo při předepisování léčivých přípravků bez rizika hypoglykemie). Podstatné je, že CGM poskytuje potřebné informace pro úpravu dávkování inzulinu a slouží jako edukační pomůcka ženám s gestačním diabetem (22, 23).

JE TŘEBA OPATRNOSTI

Jakkoli technologie CGM poskytuje výhodu lepšího sledování glykemií a bezpečnějšího podávání inzulinu, má také svá omezení, zejména proměnlivou přesnost v prvních hodinách používání, fenomén zpoždění (lag phenomenon) při rychlých změnách glykemie a větší absolutní relativní rozdíl v hypoglykemickém rozmezí (17, 24–26). Přesnost se však rychle zlepšuje. Před 10 lety měl systém Dexcom STS (s 3denní výdrží) hodnotu MARD (mean absolute relative difference) 26 %, zatímco u současného senzoru G5 Mobile (7denní) je to kolem 9 %. Pro srovnání: norma ISO 2013 vyžaduje pro monitorování glykemií z kapilární krve, aby 95 % laboratorních výsledků bylo v rozmezí ± 0,83 mmol/l pro glykemie < 5,6 mmol/l a ± 20 % při koncentracích ≥ 5,6 mmol/l.

Pokroky v kontinuálním monitorování glykemií a v technologii pump umožnily komplexnější používání těchto přístrojů. Někteří pacienti těžko rozumí pro ně nepochopitelným hyper- a hypoglykemiím nebo nečekaným hlášením či alarmům CGM a pump. To také představuje pro lékaře a další zdravotníky diagnostické a terapeutické problémy. Takové situace mohou v nemocných, kteří nebyli pečlivě vybráni pro používání CGM a CSII nebo přiměřeně edukováni, vyvolávat vážné obavy o vlastní bezpečnost (8). Pečlivý výběr pacientů a přiměřená edukace a zkušenosti s používáním zařízení jsou tedy zásadní.

Některá provázející onemocnění mohou zvyšovat rizika spojená s inzulinovou léčbou, ať již kontinuální infuzí nebo v intenzifikovaném režimu. V první řadě je to chronické selhání ledvin, ale kromě toho i pacientův duševní stav (v důsledku deprese, kognitivní dysfunkce nebo nadměrné sedace), který může ovlivnit schopnost bezpečně používat inzulinovou pumpu (8).

VYHLEDÁNÍ VHODNÝCH KANDIDÁTŮ

Vhodnými kandidáty pro léčbu pumpou mohou být:

• nemocní s DM, kteří nedosahují glykemických cílů přes dodržování četných aplikací inzulinu, a to zvláště:
• s nepředvídatelnými a značnými výkyvy glykemií (vč. recidivující diabetické ketoacidózy),
• s četnými těžkými hypoglykemiemi a/nebo hypoglykemiemi bez varování,
• s významným fenoménem svítání (dawn phenomenon), s extrémní citlivostí k inzulinu;
• zvláštní populace nemocných s DM (období před početím, těhotenství, děti, adolescenti a výkonní sportovci);
• diabetici 1. typu, kteří věří, že jim CSII pomůže dosáhnout a udržet glykemické cíle
• vybraní diabetici 2. typu vyžadující inzulin, kteří splňují některé nebo všechny následující body:
• pozitivní C-peptid při nedostatečné kompenzaci přes maximální bazální a bolusové dávky,
• významný dawn fenomén,
• nepravidelný životní styl (časté dlouhé cestování, práce na směny, nepředvídatelný časový harmonogram),
• těžká inzulinová rezistence;
• vybraní pacienti s jinými typy diabetu (např. po pankreatektomii) (8).

Dobrými kandidáty pro léčbu pumpou nejsou nemocní, kteří nejsou schopni nebo nechtějí aplikovat inzulin vícekrát denně, měřit si často glykemii glukometrem, počítat sacharidy, nemají motivaci pro důslednou kompenzaci diabetu nebo v minulosti nedodržovali režimová a další opatření, mají vážné psychické problémy v anamnéze, případně mají závažné výhrady nebo nerealistická očekávání ohledně léčby pumpou (8).

Všichni nemocní, kteří připadají v úvahu pro CSII, jsou z definice i kandidáty CGM. To je doporučeno pro všechny diabetiky léčené inzulinem bez ohledu na typ diabetu, stejně tak pro nemocné bez příznaků nástupu hypoglykemie a s rizikem hypoglykemie (staří nemocní, s poškozením ledvin, sportovci) (7).

Používání CGM s integrovanou pumpou vyžaduje aktivní přístup nemocného. Musí si být vědom nároků systému a musí být schopen je zvládnout, provádět selfmonitoring, reagovat na získané údaje a udržovat časté kontakty se zdravotnickým týmem (8). Je potřebná intenzivní edukace a pacient musí absolvovat potřebný zácvik. Podpora rodiny, zvláště u dětských pacientů, je pro úspěch zásadní. Je potřeba pečlivě zvážit zvýšenou zátěž nemocných a jejich rodin stejně jako zdravotně ekonomické a etické dopady, což nemusí být ideální pro všechny pacienty (27, 28).

ŠKOLENÍ LÉKAŘŮ A EDUKACE PACIENTŮ

Optimální využití technologií CSII a CGM závisí na tom, jak lékaři i pacienti porozumí získávání a vyhodnocování informací a jak aktivně a smysluplně poté budou s těmito daty pracovat. Pouhé monitorování a zaznamenávání hodnot glykemií bez představy jak na data reagovat nevede k nejlepším výsledkům.

Všichni uživatelé CGM musejí být proškoleni tak, aby porozuměli zavádění senzorů, kalibraci a interpretaci údajů v reálném čase. Dětští pacienti a ti, kdo o ně pečují, mohou k úspěšnému zvládání této technologie vyžadovat další detailní nácvik a také častější sledování (25). Zavedení standardizované zprávy (datového výstupu) pro všechny systémy pro kontinuální monitorování glukózy (CGM), které umožňují stažení a analýzu dat, usnadňuje hlubší porozumění těmto datům a dovoluje jak pacientům, tak lékařům být si mnohem jistější ve využívání těchto údajů v denním životě. Širší přijetí CGM v klinických podmínkách (7) může naopak vést ke zlepšené kompenzaci a tím k nižšímu riziku akutních i chronických diabetických komplikací.

Pacienti také musejí být poučeni o významu hlášení a alarmů pump, o potřebě rezervních pomůcek pro případ selhání pumpy nebo infuzních setů, o úpravě nastavení pumpy a o postupech při různých naléhavých situacích. Nezbytné jsou opakující se edukace i trénink, a kdykoli nemocný změní přístroj nebo přejde na vyšší model, je třeba provést nová školení a nácviky (8).

INTEGRACE INFUZNÍCH PUMP A CGM

Studie s kombinací pumpy a senzoru shodně ukázaly zlepšení v klinických výstupech zahrnujících vyšší podíl uživatelů dosahujících glykemické cíle, kratší dobu k dosažení cílových hodnot, nižší výskyt hypo- i hyperglykemií a nižší výskyt nočních hypoglykemií (2, 4, 13, 29, 31–33). Lze očekávat, že integrovaná zařízení CSII/CGM ve srovnání s IIR díky zlepšené kompenzaci a snížení hypoglykemií prodlouží diabetikům život a oddálí diabetické komplikace u pacientů s DM1 (31, 34).

Pokrok v propojení infuzních pump a technologií CGM v současnosti vyústil v plně automatickou aplikaci inzulinu. Výsledky randomizované zkřížené studie ukázaly, že tato strategie zlepšila kompenzaci diabetiků v domácím prostředí (29). Metaanalýza prokázala, že všechny systémy pro automatizované podávání inzulinu („umělá slinivka“) zlepšují kompenzaci diabetikům 1. typu v ambulantní péči (30), z čehož lze usuzovat, že tento přístup bude čím dál důležitější v běžné praxi. Navíc podle randomizované zkřížené studie bihormonální (inzulin a glukagon) „bionický pankreas“ zlepšil glykemie a snížil výskyt hypoglykemií nad úroveň konvenční léčby inzulinovou pumpou u dětí s DM1 (33).

Přehled registrů a databází, srovnávajících dva novější přístroje s IIR nebo CSII plus buď selfmonitoring, nebo CGM ukázal, že jak integrovaný, tak samostatný systém byly efektivní v udržení kompenzace a omezení hypoglykemií. V současnosti mohou být integrované systémy méně nákladově efektivní, zatímco samostatné systémy jsou na počátku méně nákladné, nezdají se však být méně účinné (35).

Systémy pro automatické dávkování inzulinu jednoznačně prokazují zlepšenou kompenzaci. Systematická zpracování studií jednotně ukazují zlepšenou kompenzaci v ambulantních podmínkách (30). Randomizovaná zkřížená studie srovnávající systém s uzavřeným okruhem a pumpu s podporou senzoru a funkcí pozastavení při nízké glykemii ukázala, že oba systémy jsou účinné, bez statisticky významného rozdílu v primárním výsledku (čas v cílovém rozmezí) pro celou skupinu. U dospělých však používání systému s uzavřeným okruhem prodloužilo čas v cílovém rozmezí, zkrátilo čas nad i pod cílem a snížilo glykemickou variabilitu. Dále zvýšilo spokojenost s léčbou (32).

Ekonomické hodnocení ukázalo zvýšené náklady při použití integrované technologie CSII a CGM, ale se zlepšením kvality života a délky dožití stejně jako snížením počtu komplikací. Analýzy z Velké Británie, Švédska a Francie svědčí pro srovnatelnou nákladovou efektivitu pro funkci pozastavení podávání inzulinu s CSII plus selfmonitoring u nemocných s DM1 (36–38), ačkoli podobná srovnávací analýza dosud není v USA dostupná.

Ideální způsob spojení CSII a CGM v klinických podmínkách je stále předmětem výzkumu. Výsledky randomizované studie naznačují, že používání CGM před zahájením CSII může zlepšit kompenzaci diabetu a spokojenost pacientů s DM1 používajících pumpu se senzorem (39). Rozhodujícím faktorem úspěšné kompenzace pomocí CGM je však pacientova schopnost rozumět údajům, které dostává, a v reálném čase na ně reagovat. Současné výzkumy ukazují rozdíly v přístupu pacientů k úpravám inzulinoterapie. Nicméně uživatelé CGM se při dávkování inzulinu spoléhají na šipky změny na svých přístrojích (40).

Integrace inzulinových pump a CGM je rychle se rozvíjející oblast s opakovanými vylepšeními stávajících systémů a novými systémy přichystanými ke vstupu do soutěže (tab. 1). Čas ukáže, který produkt, pokud vůbec nějaký, bude schopen předložit údaje dostatečné kvality přesvědčivé pro úřady, kliniky a konečně i pro pacienty ochotné vynaložit čas a peníze. Hlavní cíle na tomto poli technologií jsou automatizovat co možná největší počet procesů a současně přesvědčit spotřebitele, že používání přinese významné zlepšení kvality jejich života.

Seznam zkratek

HbA_1c glykovaný hemoglobin

CGM kontinuální monitorování glykemií (continuous glucose monitoring)

CSII nepřetržitá podkožní inzulinová infuze (continuous subcutaneous insulin infusion)

DM1 diabetes mellitus 1. typu

DM2 diabetes mellitus 2. typu

IIR intenzifikovaný inzulinový režim

STAR3 Sensor-Augmented Pump Therapy for A_1c Reduction phase 3 trial

přeložil MUDr. Petr Sucharda, CSc.

George Grunberger

Grunberger Diabetes Institute, Bloomfield Hills, Michigan, USA

e-mail: grunberger@gdi-pc.com