Jak docílit, aby pacienti s metastazujícím CRC co nejvíce profitovali z terapie po 2. linii?

U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC), kteří za sebou mají 2. linii léčby, je potřeba zvážit řadu faktorů: charakteristiku nádoru, kombinace léčby, charakteristiku pacienta a jeho očekávání i odlišnosti mezi jednotlivými zeměmi a v současnosti také vliv pandemie COVID-19. V pozdějších liniích terapie je hlavním cílem zvýšit účinnost a maximalizovat benefity pro pacienty – rozšířit kontinuum péče lepším výběrem těch, kteří jsou vhodní pro konkrétní typ léčby, a zlepšit výsledky terapie používáním kombinovaných režimů.

Tyto výchozí poznatky shrnul dr. Tim Price z The Queen Elizabeth Hospital v Adelaide při zahájení sympozia konaného 1. července 2021 v rámci virtuálního setkání ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer.

Maximalizace benefitů léčby profilováním pacientů

Profesorka Rachel Riechelmannová z Antônio Cândido de Camargo Câncer Center v Sao Paulu konstatovala, že pokud se jedná o 3. a pozdější linie léčby mCRC, pravděpodobně jen 10 % pacientů v současné době dostane cílený režim terapie. Existují totiž jen omezené klinické důkazy vysoké úrovně podporující znovunasazení („opětovnou výzvu“ – rechallenge) anti-EGFR protilátek a guidelines ESMO nedoporučují rechallenge chemoterapie (CHT) před FTD/TPI a regorafenibem (chybí dostatečně robustní klinická evidence pro opětovné nasazení CHT zahrnující oxaliplatinu po 2. linii). Jediné schválené možnosti pro 3. či pozdější linie léčby u malých podskupin se specifickými cíli představují trifluridin/tipiracil (FTD/TPI) a regorafenib.

Důkazy z klinických studií

Pro nasazování FTD/TPI a regorafenibu ve 3./4. linii léčby mCRC mluví důkazy ze studií. Přednášející upozornila, že FTD/TPI a regorafenib mají odlišný profil toxicity – při užívání FTD/TPI se dostavují zejména neutropenie, anémie, trombocytopenie, u regorafenibu spíše reakce na rukou a nohách, únava, anorexie, diarea. To může hrát důležitou roli při volbě léčby. Důkazy o účincích FTD/TPI i regorafenibu poskytují klinické studie i data z reálného světa.

FTD/TPI v RECOURSE

Ve studii RECOURSE podávání FTD/TPI významně zlepšilo celkové přežití (OS) v porovnání s placebem (medián OS 7,2 vs. 5,2 měsíce) a udrželo déle dobrý výkonnostní status (PS) ECOG: u 69 % nemocných užívajících FTD/TPI se nezměnil od výchozí hodnoty a u 81 % osob na této léčbě se udržela hodnota PS ECOG 0–1 po přerušení léčby. Explorační analýza doložila, že na výsledky léčby měly vliv prognostické faktory – dobré představovala nízká nálož nádorové masy, respektive málo agresivní nemoc, nejlepší pak nepřítomnost jaterních metastáz; naopak špatnou prognózu znamenala vysoká nálož nádorové masy, respektive agresivní onemocnění. Z hlediska účinnosti FTD/TPI se pak v analýze podskupin potvrdilo, že nejdelšího OS i přežití bez progrese (PFS) dosáhli pacienti s nejlepší prognózou (FTD/TPI vs. placebo: OS 16,4 vs. 8,6 měsíce; PFS 5,4 vs. 1,9 měsíce), následovaní nemocnými s dobrou prognózou (FTD/TPI vs. placebo: OS 9,3 vs. 6,8 měsíce; PFS 3,3 vs. 1,8 měsíce).

Regorafenib v klinických studiích

Studie CORRECT prokázala významné zlepšení OS při podávání regorafenibu v porovnání s placebem (medián OS 6,4 vs. 5,0 měsíců, poměr rizik [HR] 0,77; p = 0,0052). Studie REBECCA posuzuje potenciálně prognostické faktory spojené s regorafenibem u pacientů s mCRC refrakterním na standardní terapii. Důkazy o účincích regorafenibu poskytují globální otevřená studie fáze IIIb CONSIGN i globální observační studie CORRELATE.

Reálná klinická praxe (real world evidence)

Data z reálné klinické praxe týkající se FTD/TPI přináší například mezinárodní otevřená studie fáze IIIb PRECONNECT, která zkoumala účinky FTD/TPI u pacientů s již léčeným mCRC. Zaprvé zjišťovala další bezpečnostní data při používání tohoto léku v každodenní klinické praxi a v druhé řadě výzkumníci hodnotili data o účinnosti léčby, a sice PFS na základě každodenního posouzení lékařem a vliv užívání FTD/TPI na kvalitu života pacientů: mPFS činil 2,8 měsíce, bezpečnostní profil FTD/TPI studie potvrdila a střední doba do zhoršení PS ECOG (PS ≥ 2) činila 8,9 měsíce. Kvalita života byla udržena do 7. cyklu FTD/TPI.

Rechallenge – možnosti upřesní studie FIRE-4

Přednášející shrnula, že nízká nálož nádorové masy, indolence nemoci a PS ECOG 0–1 jsou spojeny s lepšími výsledky podávání jak FTD/TPI, tak regorafenibu. Otázkou zůstává nejlepší sekvence.

Někteří pacienti, u nichž je potřeba dosáhnout odpovědi nádoru na léčbu, mohou profitovat z opětovného nasazení dříve podávané léčby, tj. rechallenge, např. oxaliplatiny či anti-EGFR protilátky; toto téma by měly více vyjasnit výsledky studie fáze III FIRE-4.

Zlepšování odpovědi na léčbu díky kombinacím

Dr. Fornutado Ciardiello z Universitá degli studi della Campania Luigi Vanvitelli v Neapoli nejprve připomněl, že po malých krůčcích a sekvenčním používáním mnoha linií terapie bylo v posledních 15 letech dosaženo velkého zlepšení v celkovém přežití mCRC.

Kombinované režimy jsou již dobře známou možností terapie v 1. a 2. linii. Potvrzuje se, že použití 2 či více různých léků, jež cílí na odlišné signální dráhy, mohou zlepšit přežití aditivním nebo synergickým efektem. Klíčové přístupy při této strategii zahrnují kombinování CHT, cílených terapií a inhibitorů kontrolních bodů (checkpoints) imunitního systému.

Recentní studie zkoumají kombinace terapie jak v předních, tak i v pozdějších liniích léčby. Testují se například kombinace antiangiogenní terapie s imunoterapií. Studie fáze Ib REGONIVO zkouší u pacientů s pokročilým CRC nebo pokročilým karcinomem žaludku kombinaci regorafenib (anti-VEGF) + nivolumab (anti-PD-1) – zatím je zřejmé, že 40 % pacientů dosáhlo objektivní odpovědi, medián PFS u nemocných s CRC činil 7,9 měsíce. Studie LEAP-005 u nemocných s pokročilým CRC testuje pro změnu lenvatinib (anti-VEGF) + pembrolizumab (anti-PD-1).

Na souborech japonských a dánských pacientů (studie APOLLON, C-TASK FORCE, Dánská studie FTD/TPI) bylo pozorováno zlepšení přežití, byl-li FTD/TPI kombinován s anti-EGFR (panitumumab), nebo anti-VEGF (bevacizumab) protilátkou.

Závěr

Dr. Julien Taieb z Hôpital européen Georges-Pompidou v Paříži na závěr shrnul, že v současné době se sice po 2. linii používá hlavně monoterapie (FTD/TPI, regorafenib), nicméně profil pacientů určuje volbu léčby tak, aby byla zvolena správná možnost pro toho správného pacienta, a tím došlo ke zlepšení jeho výsledků – probíhá tedy individualizace terapie. Do budoucna by mohlo ovlivnit její volbu molekulární profilování nádorů, což by mohla být cesta pro rechallenge anti-EGFR protilátek. Kombinované režimy zkoumané v časných fázích klinických studií dokážou zlepšit výsledky po 2. linii léčby, hodnoceny jsou také ve 2 studiích fáze III.

Eva Srbová
redakce MeDitorial