I při metastazujícím nádoru pankreatu má význam 2. linie léčby. U cholangiokarcinomu se zdá být zásadní mutace IDH

Cholangiokarcinom a karcinom slinivky patří mezi diagnózy, které v medicíně představují velké výzvy. Nové poznatky, které naznačují zlepšení výsledků pacientů nebo odhalení úspěšnější cesty, tak jsou očekávány a sledovány s napětím. Dalším příspěvkem v tomto směru bylo sympozium, které 2. července 2021 tvořilo součást odborného programu virtuálního setkání ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer.

Aktualizace poznatků o cholangiokarcinomu – důležitost mutace IDH

Cholangiokarcinomu byla věnována úvodní přednáška, kterou si připravil profesor John Bridgewater z UCL Cancer Institute v Londýně. Zaměřil se v ní na důležitou roli mutace genu IDH, resp. IDH1/2 (mIDH1/2), která u cholangiokarcinomu patří mezi řídicí faktory. Jak uvedl, v současnosti jsou studovány IDH1, IDH2 i pan-IDH. Výzkum se zabývá jak genem a jeho mutacemi, tak možností cílené léčby.

Studie ClarIDHy

Multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III ClarIDHy porovnávala účinky inhibitoru IDH1 ivosidenibu oproti placebu, přičemž hlavním sledovaným ukazatelem bylo přežití bez progrese (PFS). Ivosidenib zde prokázal účinnost, neboť podle zjištění nezávislé komise v porovnání s placebem prodloužil PFS (medián 2,7 vs. 1,4 měsíce; poměr rizik [HR] 0,37; p < 0,001). Po 6 měsících bylo bez progrese 32 % a po 12 měsících 22 % pacientů, kteří dostávali aktivní léčbu. Kontroly nemoci bylo dosaženo u 53 % léčených vs. 28 % nemocných v placebové větvi.

Další publikované studie

V průběhu virtuálního kongresu ASCO 2021 zazněla zjištění z práce, která zkoumala intrahepatální cholangiokarcinom (IHCC) řízený IDH1 nebo IDH2 a zabývala se komplexním genomovým a imunitním profilováním (Makawita et al.). Incidence mutační zátěže nádoru (TMB) byla > 10, vysoká míra mikrosatelitové nestability (MSI-H) byla signifikantně nižší při mIDH1/2 než při nepřítomnosti mutace (IDHwt).

V rámci 2020 Gastrointestinal Cancer Symposium byla pro změnu prezentována data z výzkumu, který obnášel komplexní molekulární profilování biliárních karcinomů s mIDH1/2 (Battaglinová et al.). Se statusem IDH1/2 u biliárních a jiných gastrointestinálních (GI) nádorů souvisely markery, které měly vztah ke kontrolním bodům (checkpoints) imunitního systému.

Metastazující karcinom pankreatu: Lze predikovat dlouhodobě přeživší?

Na metastazující nádory slinivky se zaměřil dr. Gerald Prager z Medizinische Universität Wien. Připomněl, že se nejedná o konvenční nemoc. V posledních dekádách dochází u mnoha typů malignit k velkým zlepšením výsledků, u karcinomu pankreatu to však říci nelze. 5letého přežití dosahuje pouze 10 % pacientů s touto diagnózou.

Incidence zhoubného nádoru slinivky přitom narůstá. Je pro něj charakteristická agresivita a pozdní nástup symptomů. Nicméně stále více pacientů s metastazujícím duktálním adenokarcinomem pankreatu (mPDAC) je v dostatečně dobré celkové kondici na to, aby mohli dostat 2. linii léčby. Efektivní a tolerabilní sekvence systémové terapie je spojená se zlepšením prognózy.

Aktuální (2021) léčebný algoritmus u mPDAC zdůrazňuje význam kombinace nanoliposomálního irinotekanu (nal-IRI) s 5-fluorouracilem/leukovorinem (5-FU/LV) ve 2. linii. Druhá linie terapie záleží na linii první, volba režimu 1. linie je tak v kontinuu péče velmi důležitá. Efektivita kombinace gemcitabin/nab-paklitaxel (GNP) nebo FOLFIRINOX (FFX) při použití v 1. linii je z hlediska celkového přežití (OS) pacientů s pokročilým karcinomem pankreatu podobná (12,7 vs. 11,5 měsíce).

Je tedy u mPDAC místo pro 2. linii léčby?

U pacientů s výkonnostním statusem (PS) ECOG 0–2 je k dispozici možnost 2. linie léčby. Lze zvolit režimy založené na gemcitabinu, pokud v 1. linii užívali režim založený na 5-FU; v případě, že užívali režim založený na gemcitabinu, potom pro změnu kombinaci 5-FU s nal-IRI nebo oxaliplatinou. U pacientů s ECOG 3+ je doporučena nejlepší podpůrná péče bez ohledu na režim použitý v 1. linii léčby.

Injekční nal-IRI je novou enkapsulací irinotekanu v dlouhodobě cirkulujícím liposomu. Aktualizované výsledky studie NAPOLI-1 potvrzují, že z kombinace 5-FU/LV + nal-IRI má pacient větší prospěch než při použití samotné 5-FU/LV (PFS 3,1 vs. 1,5 měsíce; HR 0,57; OS 6,24 vs. 4,24 měsíce; HR 0,75; celková četnost léčebných odpovědí [ORR] 17 vs. 1 %). Na kombinaci byla také udržena kvalita života. Zkušenosti z Rakouska prokazují významně delší medián PFS u pacientů s metastazujícím nádorem slinivky, kteří byli léčeni režimem nal-IRI + 5-FU/LV, oproti těm, kteří dostávali oxaliplatinu + fluoropyrimidin – po 4 měsících bylo bez progrese 60 vs. 35 % nemocných.

Z podávání GNP (studie IMPACT) nebo FOLFIRINOX (v reálné praxi) se ukazuje, že faktory, které ovlivňují pravděpodobnost dlouhodobého přežití, jsou na straně pacienta PS ECOG/KPS a věk, na straně nádoru (ne)přítomnost jaterních metastáz, počet metastáz, poměr počtu neutrofilů ku počtu lymfocytů (NLR), nádorový antigen 19-9 (CA19-9) a na straně terapie 1. linie léčby. Pravděpodobnost dlouhodobého přežití na 2. linii terapie ovlivňují na straně pacienta PS ECOG/KPS, věk a (ne)kuřáctví, na straně nádoru (ne)přítomnost jaterních metastáz, počet metastáz, NLR, CA19-9, (ne)přítomnost bolesti, žloutenky a ascitu a na straně terapie doba trvání 1. linie léčby a režim zvolený jako 2. linie.

V roce 2021 je v klasickém případě mPDCA celkové přežití 12–18 měsíců: 6 měsíců z toho připadá na indukční 1. linii gemcitabin + nab-paklitaxel, po progresi 3 měsíce na kombinaci nal-IRI + 5-FU/LV, 2–3 měsíce na 3. linii (FOLFOX, OFF) a cca 2 měsíce trvá preterminální fáze.

V závěru své prezentace dr. Prager vyzdvihl, že porozumění charakteristice dlouhodobě přeživších s karcinomem pankreatu může zlepšit strategii a výsledky léčby. Lepší pochopení genetické diverzity a biologie zhoubného nádoru slinivky může vést k vytvoření stratifikovaných léčebných přístupů.

Účinnost nal-IRI + 5-FU/LV u japonských pacientů

O zkušenosti s používáním zmíněné kombinace se podělil dr. Makoto Ueno z Kanagawa Cancer Center v Jokohamě, když přiblížil údaje týkající se souboru 106 pacientů. Při nasazení kombinace nal-IRI + 5-FU/LV jim bylo 39–83 let (medián 68), 75letých a starších byla pětina (19,8 %), dvě třetiny (64,2 %) tvořili muži, téměř čtvrtina (23,6 %) dříve užívala konvenční irinotekan. Medián PFS osob užívajících kombinaci nal-IRI + 5-FU/LV činil 3,6 měsíce, dlouhodobé PFS (≥ 6 měsíců) bylo zjištěno u 21 % (22 ze 106), míra kontroly onemocnění dosahovala 63,5 %. V souboru starších pacientů (≥ 75 let) byl medián PFS 3,2 měsíce.

Více než 20 % léčených nal-IRI dosáhlo dlouhodobého PFS (≥ 6 měsíců). Kontrola onemocnění byla možná, i když se interval dávkování nal-IRI zvětšil u každých 2 týdnů na každé 3–4 týdny.

Závěr

Dr. Prager na závěr shrnul stěžejní informace týkající se obou témat, jimž se sympozium věnovalo.

Problematika cholangiokarcinomu se mění díky dostupnosti cílených terapií, mezi něž patří inhibice mIDH1 ivosidenibem. Ten může pacientům s pokročilým cholangiokarcinomem a mutací IDH1 poskytovat novou léčebnou možnost, jak ukazuje studie ClarIDHy.

Incidence zhoubného nádoru slinivky se má mezi lety 2021 a 2040 zdvojnásobit. Existuje naděje, že toto heterogenní a agresivní onemocnění s velmi špatnou prognózou bude v budoucnu lépe zvladatelné, a to díky novým poznatkům o jeho genetice a biologii. Lepší pochopení charakteristiky dlouhodobě přeživších s karcinomem pankreatu pak pomůže personalizovat strategii léčby a zlepšit přežití.

 Eva Srbová
redakce MeDitorial