KAZUISTIKA: Pacient s metastatickým kolorektálním karcinomem se synchronní lokalizací primárního tumoru v pravém i levém tračníku

MUDr. Sabina Svobodová
Onkologicko-chirurgické oddělení, FN u svaté Anny, Brno

MUDr. Igor Suškevič
Klinika zobrazovacích metod LF MU a FN u svaté Anny, Brno

 Klíčová slova

metastatický kolorektální karcinom, stranová lokalizace, panitumumab, nádorová regrese

Úvod

Kolorektální karcinom je populace nádorových buněk se značnou heterogenitou, která podmiňuje odlišnosti v chování onemocnění, jeho prognóze, ale i rozdíly v léčebných výsledcích. Základem systémové léčby mCRC je chemoterapie, jejíž účinek zvyšuje cílená léčba.

Jedním ze zvažovaných faktorů při volbě cílené léčby je lokalizace primárního tumoru v tračníku. Hranice mezi pravou a levou částí tračníku je v oblasti distální třetiny transverza. Nádory vznikající v pravé části mají horší prognózu, jsou klinicky, biologicky i geneticky odlišné od nádorů levostranných. Pravostranné nádory se vyskytují častěji u žen, častěji mají velikost > 5 cm, vykazují větší hloubku invaze ve stěně střeva, nižší stupeň diferenciace, větší zastoupení buněk produkujících mucin, častěji metastazují do lymfatických uzlin a na peritoneum, mají vyšší četnost mutací KRAS a BRAF, častější přítomnost vysoké mikrosatelitové nestability (MSI-H) a fenotypu CIMP-H (vysoká míra methylace onkosupresorových genů). Podkladem rozdílů je pravděpodobně zastoupení různých molekulárních subtypů kolorektálního karcinomu v pravé a levé části tračníku. Rozlišují se 4 konsenzuální molekulární subtypy (CMS): imunitní, kanonický, metabolický a mezenchymový.

Účinnost inhibitorů EGFR v 1. linii terapie je u nádorů s nemutovaným onkogenem RAS (wild-type, wt-RAS) v pravé části tračníku u většiny pacientů malá, naopak v levé části je jejich léčebný efekt vyšší. Panitumumab vykazuje v prvoliniové léčbě pacientů s wt-RAS mCRC silný cytoredukční účinek. To může vést k vyššímu počtu resekcí nebo k prodloužení přežití.

Popis případu

Muž narozený v roce 1949 byl v červnu 2017 akutně operován pro ileus. Operačnímu nálezu dominují dva objemné tumory, jeden v sigmatu a druhý stenozující v oblasti céka se suprastenotickou distenzí terminálního ilea. Dále je popsána mnohočetná lymfadenopatie mezenteriální, mezokolická a v retroperitoneu. Z paraaortálních zvětšených uzlin operující chirurg odebral vzorek. Urgentní peroperační kryotomové vyšetření hlásí infiltraci lymfatické uzliny strukturami adenokarcinomu. Vzhledem k rozsáhlému radikálně neoperabilnímu nálezu byla provedena paliativní axiální ileostomie. Definitivní histologické vyšetření paraaortální lymfatické uzliny potvrzuje metastatickou infiltraci středně diferencovaným adenokarcinomem intestinálního typu, imunohistochemicky pozitivní CK20 +++, patologická klasifikace je pTX pNX pM1.

V té době 68letý pacient trvale medikuje Prestarium neo a Stadamet pro hypertenzi a diabetes mellitus 2. typu. Ve 24 letech byl léčen pro hepatitidu C, dispenzarizace hepatologem je ukončená, v anamnéze má oboustrannou nefrolitiázu. Je dlouholetý kuřák cigaret a pravidelný konzument piva. Žije sám, ve starobním důchodu, pracoval jako řidič. Má tři dospělé děti, v rodině bez onkologického onemocnění.

Po operaci v srpnu 2017 provedené CT vyšetření zobrazuje v retroperitoneu zmnožené lymfatické uzliny lokalizované aortokaválně, dosahující velikosti až 2 cm, na spodině céka je nádorový infiltrát zasahující i terminální ileum, v okolí zmnožené lymfatické uzliny do 1 cm (viz obr. 1), v oblasti přechodu sigmatu v colon descendens je zesílená stěna s prosakem okolní tkáně (viz obr. 2), v játrech několik cyst do 1 cm, v obou ledvinách litiáza (velikost konkrementů vpravo do 3 mm, vlevo do 10 mm) bez dilatace vývodných cest močových, plíce a zobrazený skelet bez metastáz. Pro další monitorování byly doplněny nádorové markery, CEA zvýšen na 7,4 µg/l, CA 19-9 v normě. Molekulárně genetické testování neprokázalo mutaci v onkogenech RAS ani BRAF. Renální i jaterní funkce byly v normě.

V srpnu 2017 je zahájena systémová léčba chemoterapeutickým režimem FOLFOX4 (oxaliplatina, fluorouracil, leukovorin) spolu s panitumumabem. Po 3měsíční terapii je v listopadu 2017 CT vyšetřením zaznamenána více než 50% regrese obou tumorů tlustého střeva a zmenšení velikosti retroperitoneálních i mezenteriálních uzlin (viz obr. 3, 4), tento efekt dokresluje i normalizace CEA na 4,7 µg/l. Pacient pokračoval v zavedené protinádorové léčbě, od 9. série však bez oxaliplatiny pro senzitivní neuropatii na horních i dolních končetinách. Chemoterapeutický režim FU/FA de Gramont (5-fluorouracil, leukovorin) s panitumumabem toleroval velmi dobře. Z nežádoucích příhod jsme zaznamenali akneiformní exantém stupně 2–3 (papulopustulózní morfy). Kožní toxicita nebyla limitující, pacient byl motivován velmi dobrým efektem léčby, spolupracoval, zvládal péči o pokožku dle doporučení dermatologa a nebylo nutné terapii přerušovat. Po 9 měsících popisuje CT vyšetření v květnu 2018 již jen drobné izolované lymfatické uzliny v retroperitoneu, duplicitní tumor v tračníku nelze diferencovat (viz obr. 5, 6). Jejich metabolickou aktivitu ověřuje PET/CT vyšetření v červenci 2018, které neprokazuje žádná patologická ložiska. CEA je stále v normě. Multidisciplinární tým doporučuje operační revizi, se kterou pacient souhlasí.

Dne 15. srpna 2018 byla provedena subtotální kolektomie, kompletní mezokolická a proximální mezorektální excize bez nálezu zvětšených uzlin, následovala destomizace s obnovením střevní kontinuity ileorektální anastomózou. Při histologickém vyšetření resekátu nebyly ve stěně sigmoidea zastiženy žádné vitální nádorové buňky, tumor sigmatu je v kompletní regresi – TRG (tumor regression grade) dle Dworaka 4, poléčebná patologická klasifikace je yR0 pT0. Ve stěně céka jsou zastiženy reziduální nádorové struktury středně diferencovaného adenokarcinomu intestinálního typu, TRG dle Dworaka 3 (tzn. ojedinělé nádorové struktury, více než 50% regrese tumoru), multifokálně je patrná lymfangioinvaze i venózní invaze. V perikolické tukové tkáni bylo nalezeno pouze 7 lymfatických uzlin, některé jsou zfibrotizované po terapii, ve 2 je metastatická nádorová infiltrace. Větší množství uzlin v resekátu nalezeno nebylo, v důsledku jejich regrese po předchozí léčbě, patologická klasifikace je yR1 pT2 pN1b (2+/7). Proximální i distální resekční linie jsou bez maligních buněk.

Vzhledem k rozsahu onemocnění pacient pokračoval v pooperační chemoterapii s cílenou léčbou, opět režimem FU/FA De Gramont s panitumumabem. Kontrolní CT hrudníku, břicha a pánve v prosinci 2018 bylo bez známek lokální recidivy či vzdálené metastatické diseminace.

V únoru 2019 musela být léčba přerušena pro akutní renální koliku. Pacient byl opakovaně hospitalizován na urologii pro progredující symptomatickou nefrolitiázu (viz obr. 7). Byla provedena trypse a endoskopická extrakce konkrementů, přechodně zaváděny ureterální stenty. Od března 2019 je i v péči nefrologů, postupně se však zhoršují renální funkce do dialyzačních hodnot. Pro nárůst sérové hladiny kreatininu, dusíkatých metabolitů a kalia je pacient akutně dialyzován a je připravován do chronického hemodialyzačního programu.

V červnu 2019 je přijat na interní oddělení pro zhoršení klinického stavu, febrilie, nevolnost, nechutenství, tlakové bolesti v břiše, anurii. V laboratorním vyšetření je elevace zánětlivých parametrů, známky hepatorenálního selhání, stav je komplikován kanylovou sepsí. I přes zavedenou maximální infuzní, antibiotickou a hemodialyzační léčbu pacient umírá v důsledku multiorgánového selhání.

Diskuse

Pacient byl od počátku léčen pro metastatický karcinom tlustého střeva, navíc s duplicitním primárním tumorem lokalizovaným v levé i pravé části tračníku. Původně neoperabilní rozsah onemocnění byl účinkem systémové chemoterapie v kombinaci s inhibitorem EGFR panitumumabem změněn na resekabilní. Panitumumab bylo možné zvolit pro příznivý prediktivní marker, nemutovaný onkogen RAS. Pozitivním prognostickým faktorem byl nemutovaný onkogen BRAF. Nežádoucí účinky provázející terapii byly reverzibilní, nelimitující. Pacient profitoval ze zvolené léčby dosažením výrazné nádorové regrese jak obou primárních tumorů, což doložilo i histologické vyšetření resekátů, tak také uzlinových metastáz, která umožnila následný kurativní chirurgický výkon. Osudným se však stalo přidružené nenádorové onemocnění ledvin.

Metaanalýza studií PRIME a CRYSTAL naznačuje, že u pacientů s wt-RAS nádory je přínos přidání anti-EGFR léčby k dubletové chemoterapii významný u levostranných nádorů (poměr rizik [HR] 0,69; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,58−0,83; p < 0,00001), zatímco u pravostranných je minimální (HR 0,96; 95% CI 0,68−1,35; p = 0,802). Metaanalýza studií FIRE-3, CALGB/SWOG 80405 a PEAK naznačuje, že anti-EGFR léčba je významně účinnější než protilátka proti vaskulárnímu endotelovému růstovému faktoru (VEGF) bevacizumab u levostranných nádorů (HR 0,71; 95% CI 0,58−0,85; p = 0,0003). U pravostranných nádorů nebyl přínos statisticky rozdílný, i když číselně vycházelo celkové přežití lépe při použití bevacizumabu (HR 1,3; 95% CI 0,97−1,74; p = 0,08). [1, 2]

Metaanalýza 9 randomizovaných studií publikovaná v říjnu 2018 ukázala, že pro zmenšení primárního nádoru u pacientů s potenciálně resekabilním wt-RAS mCRC jsou inhibitory EGFR přínosem při jeho levostranné i pravostranné lokalizaci, což je významné zjištění pro konverzní terapii a následnou chirurgickou resekci. Podíl pacientů s celkovou odpovědí na léčbu (ORR – overall response rate) inhibitory EGFR dosáhl 80,2 % u levostranných nádorů a 46,1 % u pravostranných. U levostranné lokalizace byla ORR při léčbě anti-EGFR významně vyšší než při podávání chemoterapie ± bevacizumabu (poměr šancí [OR] 2,19; 95% CI 1,41–3,38; p < 0,001). U pravostranné lokalizace byla prokázána významně vyšší ORR při anti-EGFR léčbě v porovnání se samotnou chemoterapií (OR 1,75; 95% CI 1,05–2,90; p = 0,03) a numericky vyšší ORR při porovnání s bevacizumabem (OR 1,281; 95% CI 0,77–2,12; p = 0,335). Přínos anti-EGFR protilátek byl zjištěn nezávisle na lokalizaci primárního nádoru také z hlediska časné nádorové regrese (ETS) a hloubky léčebné odpovědi (DpR). [3]

Závěr

Inhibitory EGFR jsou přínosem z hlediska zmenšení rozsahu wild type RAS metastazujícího CRC nezávisle na stranové lokalizaci primárního tumoru. U pravostranných potenciálně resekabilních wt-RAS nádorů by měly anti-EGFR protilátky zůstat terapeutickou možností 1. volby. Tento aktuální trend léčby mCRC dokládá naše zkušenost z běžné klinické praxe. Vyřazení pacientů s wt-RAS a wt-BRAF nádory z cílené léčby inhibitorem EGFR na základě jejich pravostranné lokalizace není v současné době opodstatněné.

Literatura:

1. Tejpar S., Stintzing S., Ciardiello F. et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials. JAMA Oncol 2017; 3 (2): 194–201.
2. Venook A. P., Niedzwiecki D., Innocenti F. et al. Impact of primary tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of CALGB/SWOG 80405. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl.): abstract 3504.
3. Chen D., Zhang X., Gao G. et al. Should anti-EGFR mAbs be discontinued for conversion surgery in untreated right-sided metastatic colorectal cancer? A systematic review and meta-analysis. World J Surg Oncol 2018; 16 (1): 200.
4. Petrelli F., Tomasello G., Borgonovo K. et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2017; 3 (2): 211–219.
5. Holch J. W., Ricard I., Stinzing S. et al. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials. Eur J Cancer 2016; 70: 87−98.
6. Ryska M., Bauer J. Kolorektální karcinom – význam lokalizace primárního nádoru. Rozhledy v chirurgii 2017; 96 (1): 4–8.
7. Vočka M., Petruželka L. Levá a pravá – význam lokalizace primárního nádoru u kolorektálního karcinomu. Acta medicinae 2018; 6 (10–11): 63–64.