Karcinom močového měchýře – nejnovější poznatky v oblasti operační a medikamentózní léčby

Overview

Autor se zaměřuje na nejnovější strategie léčby karcinomu močového měchýře (BC), jež byly prezentovány na konferenci Americké onkologické společnosti (American Society of Clinical Oncology) v loňském roce. Autor se zabývá rolí fotodynamické diagnostiky u pacientů s karcinomem močového měchýře, který neinvaduje svalovinu (s ohledem na pohlaví pacienta), a uvádí nejnovější informace týkající se intravezikální aplikace léčiv. Klasická chemoterapie na bázi platiny představuje ověřenou modalitu pro léčbu meta­stazujícího BC. Autor prezentuje výsledky nových chemoterapeutických protokolů využívajících různé kombinace preparátů, které jsou zaměřeny specificky na angiogenezi a VEGF. Tyto nové terapeutické strategie umožňují rozšířit indikaci chemoterapie i o pacienty s narušenou funkcí ledvin a pacienty v celkově špatném stavu, u nichž v minulosti nebyla tato modalita vhodná. Speciální pozornost je rovněž věnována adjuvantní terapii a technikám umožňujícím zachovat močový měchýř.

Klíčová slova:
karcinom močového měchýře, chemoterapie, záření, fotodynamická diagnostika, intravezikální terapie, cílená terapie

Tento článek nabízí přehled nejvýznamnějších poznatků prezentovaných (ať již ve formě přednášek nebo posterů) na konfe­renci Americké onkologické společnosti (American Society of Clinical Oncology), která se uskutečnila 4.–8. 6. loňského roku v Chicagu. Autor se zaměřuje na detekci karcinomu močového měchýře, který neinvaduje svalovinu, a intravezikální terapii. Dále uvádí přehled možností léčby karcinomu močového měchýře invadujícího močový měchýř (včetně neoadjuvantní a adjuvantní terapie) a léčby pokročilého a metastazujícího karcinomu močového měchýře (BC), včetně nejno­vějších preparátů a kombinované terapie cílené na VEGF. Autor prezentuje i nej­novější údaje týkající se experimentálních modalit, které rovněž zazněly na konfe­renci ASCO.

KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE NEINVADUJÍCÍ SVALOVINU (NMIBC)

Standardní léčba karcinomu močového měchýře, který neinvaduje svalovinu, spo­čívá v TUR-B a následné intravezikální instilační terapii [14]. Léčba NMIBC je spojena s vysokou mírou recidivy. Nejnovější studie prokazují trend užívání fotodyna­mické diagnostiky a nejrůznější modifi­kace aplikace intravezikální terapie.

Fotodynamická diagnostika (PDD)

Klíčovou roli při úvodní TUR-B u pacientů s NMIBC hraje primární detekce CIS a úplná resekce léze v kombinaci se správným stanovením stadia tumoru. Kruck et al hod­notí 604 po sobě jdoucích výkonů TUR-B s užitím fluorescenční cystoskopie s apli­kací hexaminolevulinátu s cílem posoudit, zda je u žen při první TUR-B přítomen tumor o vyšším stadiu (což může potenciálně souviset s horší prognózou). Z cel­kem 604 pacientů bylo 160 žen a 444 mužů. Onemocnění invadující svalovinu (≥ pT2) bylo diagnostikováno u 26 % žen a 20 % mužů (p = 0,036). CIS byl diagnosti­kován u 16 % žen a 13 % mužů (p = 0,067). Samotný CIS, případně CIS v kombinaci s tumorem neinvadujícím svalovinu, byl diagnostikován u 12 % žen a 10 % mužů (p = 0,095). Autoři této studie poukazují na skutečnost, že užití PDD při první TUR-B umožňuje přesně stanovit stadium onemocnění, zejména u žen, u nichž bylo častěji přítomno onemocnění ve vyšším stadiu.

Intravezikální aplikace

Vazba paclitaxelu na nanočástice

Až u 50 % pacientů s NMIBC léčených pomocí intravezikální terapie dojde k reci­divě onemocnění. Nejvyšší míra účinnosti intravezikální terapie jako druhé volby je v průměru < 20 %. Výsledky jasně ukazují, že pro tuto skupinu pacientů s vysokým rizikem jsou akutně nezbytné nové pre­paráty. Barlow et al léčili pacienty s NMIBC refrakterním na BCG instilací paclitaxelu s NAB (navázaný na nanočástice albuminu) [1]. Do této studie s postupným zvyšováním dávky bylo zařazeno celkem 18 pacientů s recidivujícím karcinomem z přechodných buněk Ta/T1 a Tis vyso­kého grade, u nichž selhala minimálně jedna předchozí léčba pomocí BCG. U žádného z pacientů nebyla pozorována lokální toxicita 2., 3. ani 4. stupně, u jednoho pa­cienta došlo při dávce 450 mg k absorpci paclitaxelu vázaného na nanočástice albuminu. U 56 % (10/18) pacientů došlo k lokální toxicitě 1. stupně, nejčastější komplikaci představovala dysurie. U 28 % pacientů (5/18) nebyly při kontrolním vy­šetření po terapii (zahrnujícím cysto­sko­pii s biopsií nebo cytologií a CT) identifi­kovány žádné známky onemocnění. U jednoho pacienta byla v době recidivy zazname­nána progrese onemocnění [1]. Tato intravezikální terapie s aplikací NAB-paclitaxelu vykazovala pouze minimální toxicitu i systémovou absorpci a dosahovala 28% míry účinnosti. Stane se aplikace prepa­rátů vázaných na nanočástice novým standardem léčby?

Elektromotivní aplikace preparátu (EMDA)

Di Stasi et al hodnotí účinnost elektro-motivní intravezikální aplikace mitomycinu při léčbě pacientů s NMIBC. Autoři srovnávali efekt jedné intravezikální elektromotivní aplikace mitomycinu před TUR, intra­vezi­kální pasivní difuzní MMC po TUR a sa­motné TUR [3]. Střední doba sledování činila 85,4 měsíců. K recidivě došlo u 188 ze 352 (63,4 %) pacientů. Předoperační aplikace EMDA-MMC významně prodlou­žila dobu přežití bez recidivy a vedla k vý­znamnému poklesu míry recidivy (tab. 1). U pacientů léčených pomocí EMDA nebyl zaznamenán výskyt vedlejších účinků [3], je však nutné zohlednit cenu této terapeu­tické modality.

Intravezikální aplikace – experimentální

Leprini at al hodnotí nejlepší způsob intravezikální aplikace preparátu [10]. Tato studie zkoumá nejrůznější formy aplikace mitomycinu – pasivní difuze, termo-chemoterapie a elektromotivní apli­kace preparátu na experimentálním mo­delu. Autoři měřili profil MMC v močovém měchýři. Tři řezy přes celou šířku stěny lidského močového měchýře byly umístěny do speciálně navržené komory mezi dvě komory umožňující individuální buněčnou difuzi, kde urotel byl vystaven 40% roztoku mitomycinu. Následně pomocí kapalinové chromatografie (HPLC) byly analyzovány koncentrace MMC ve vzorcích. Pouze EMDA aplikace umožňovala penetraci mitomycinu do svalové tkáně stěny močo­vého měchýře. EMDA vedla k významnému posílení penetrace do svaloviny (oproti pasivní difuzi a termochemoterapii). Mezi pasivní difuzí a termochemoterapií nebyl zaznamenán žádný signifikantní rozdíl v difuzní kapacitě [10].

KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE INVADUJÍCÍ SVALOVINU – NOVINKY V SYSTÉMOVÉ CHEMOTERAPII

Aplikace běžných cytotoxických chemo­terapeutických preparátů jako gemcitabin, cisplatina, karboplatina, metotrexát nebo vinblastin dosáhla v rámci léčby první volby metastazujícího karcinomu močo­vého měchýře maximálního benefitu. Je tedy nezbytné vyvinout nové cytotoxické preparáty s jinými mechanizmy účinku a rovněž nové biologické agens, jež budou zacíleny přímo na růst a progresi BC. Dále je na místě rozšířit indikaci chemoterapie rovněž o ty pacienty, kteří nejsou vhod­nými kandidáty pro léčbu pomocí nefro­to­xických preparátů na bázi cisplatiny.

Pacienti, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro terapii první volby

DeSantis et al ve své prospektivní rando­mizované studii II./III. fáze (EORTC 30986) srovnávají účinnost dvou chemoterapeu­tic­kých protokolů: gemcitabin + karboplatina (GC) vs metotrexát, karboplatina a vinblastin (M-CAVI) u pacientů s metastazujícím BC, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro klasickou terapii [2]. Tito pacienti splňovali následující charakteristiku: je­dinci s pokročilým karcinomem urotelu, u nichž není možná z důvodu narušené renální funkce, horšího zdravotního stavu (grade 2) nebo přítomnosti závažných komorbidit indikace chemoterapie na bázi cisplatiny. U všech pacientů byla přítomna měřitelná metastazující léze a horší renální funkce s GFR < 60 ovšem > 30 ml/min. 238 pacientů bylo randomizováno v po­měru 1 : 1, studie byla navržena tak, aby umožňovala 50% zlepšení primárního cílového parametru (střední doby přežití), čehož však nebylo dosaženo. Střední doba přežití byla v obou skupinách srovnatelná: 9,3 měsíců vs 8,1 měsíců (GC vs M-CAVI; p = 0,64) a stejně tomu bylo i u PFS (p = 0,08). Střední doba sledování činila 4,5 roku. Nejlepší celková míra odpovědi činila 41,2 % u pacientů užívajících GC vs 30,3 % u pacientů užívajících M-CAVI (p = 0,08). Závažná akutní toxicita byla pozorována u 9,3 % pacientů užívajících GC (dvě úmrtí v důsledku toxicity) a 21,2 % pacientů užívajících M-CAVI (čtyři úmrtí v důsledku toxicity) s trombocytopenií 4. stupně spojenou s krvácením, renální toxicitou 3/4 grade, neutropenickou ho­rečkou a mukositidou [2]. Přibližně u 50 % všech pacientů s pokročilým karcinomem urotelu nebyla vhodná klasická léčba. Tato EORTC studie neprokázala mezi oběma sku­pinami žádný významný rozdíl v účinnosti léčby a pouze omezenou OS. U pa­cientů užívajících M-CAVI byla zazname­nána mírně vyšší incidence závažné akutní toxicity. Je tedy zřejmé, že pro tuto indikaci je nutné vyvinout novou terapii, jež umožní prodloužit život pacienta.

Terapie první volby – nové preparáty

Eribulin (E7389) je modulátor mikrotubulinu, který se derivuje z toxinu černé houby (Tichý oceán). Eribulin a jeho metabolity jsou pouze minimálně vylučovány v led­vinách, díky čemuž se tato modalita jeví jako lákavá pro pacienty s narušenou funkcí ledvin. Quinn et al ve studii II. fáze testovali účinnost eribulinu v rámci léčby první volby u pacientů s pokročilým BC (bez ohledu na histologický subtyp) [13]. Do studie bylo zařazeno celkem 40 pa­cientů s normální renální funkcí. Eribulin byl podáván v třítýdenním cyklu (první a osmý den). Z histologického hlediska byly u pacientů přítomny následující typy karcinomu: karcinom z přechodných buněk u 34 pacientů, adenokarcinom u tří pacientů, karcinom ze skvamózních buněk u jednoho pacienta a karcinom z malých buněk u jednoho pacienta. 72,5 % pacientů podstoupilo před léčbou neo­adju­vantní nebo adjuvantní chemoterapii.

Zaznamenána byla 38% míra celkové odpovědi (95% CI: 23–54 %), částečná odpověď u 14 pacientů a úplná odpověď u jednoho pacienta (výsledky celkem 37 pacientů, u nichž bylo možné provést hodnocení). Celková míra odpovědi 34 % byla srovnatelná u pacientů, kteří dříve pod­stoupili neo/adjuvantní léčbu, i u ostat­ních pacientů. Střední doba přežití bez progrese činila u obou skupin 3,9 měsíců, střední hodnota celkové doby přežití činila 9,4 měsíců. Závažná toxicita v podobě neutropenie 3–4. stupně byla zazname­nána u 20 pacientů (žádný případ febrilní neutropenie) a v podobě senzorické neuropatie u více než 50 % [19] pacientů (u 8 pacientů 1./2. stupně) [13]. Modu­látor mikrotubulinu eribulin vykazoval (v rámci monoterapie) účinek na karcinom urotelu dokonce u pacientů, kteří před léčbou podstoupili neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii. V současné době je tento preparát testován ve studii I./II. fáze zahrnující pacienty s nižší clearancí kreatininu [15].

Léčba první volby – „klasická terapie“v kombinaci s inhibicí VEGF

Bevacizumab: Hahn et al (Hoosier Onco­logy Group and Dana Farber Cancer Institute Boston GU04-75) uveřejnili nejnovější výsledky kombinované aplikace gemcitabinu/cisplatiny (GC) spolu s bevacizumabem v rámci chemoterapie první volby u pacientů s metastazujícím karcinomem urotelu [5]. Celkem 43 pacientů bylo léčeno pomocí GC v kombinaci s bevacizumabem (v dávkování 50 mg/kg, první den). Cílovým parametrem této studie bylo prokázat 50% nárůst PFS z očekávaných 7,5 měsíců na 11,25 měsíců o síle 86 %. Tohoto cíle však nebylo do­saženo, finální analýza prokázala střední PFS 7,6 měsíců. Tento kombinovaný protokol však prokázal poměrně ohromující kontrolu onemocnění, nejlepší míra RECIST: 8 CR (19 %, 95% CI: 10–36 %), částečná odpověď u 23 pacientů (53 %, 95% CI: 36–67 %) přispěla k celkové míře odpovědi 72 % (95% CI: 56–85 %). U sedmi pacientů bylo onemocnění stabilizováno (definováno jako stabilizace po dobu 12 týdnů), u pěti pacientů došlo k progresi. Střední hodnota celkové doby přežití (při střední době sledování 27,2 mě­síců) činila 19,1 měsíce (95% CI: 12,4–22,5). Rizikem tohoto protokolu je vyšší míra toxicity. Hematologická toxicita se projevila v podobě neutropenie 3.–4. stupně u 35 % pacientů, trombocytopenie u 12 % pacientů, anémie u 12 % a neutropenické horečky u 2 % pacientů. Ve skupině pacientů zařazených do studie došlo ke třem úmrtím v důsledku léčby: jeden případ krvácení do CNS, jeden případ náhlého srdečního selhání a jeden případ disekujícího aneuryzmatu aorty. Vzhledem k vysoké míře toxicity ukončilo tuto léčbu 42 % pacientů. Ohromující zvýšení míry OS však zastiňuje vysoká incidence nepříznivých příhod. Navzdory tomu bude tento kombinovaný protokol (gem­citabin, cisplatina a bevacizumab) testo­ván ve studii III. fáze [5].

Sorafenib: Německá výzkumná sku­pina Urologic Oncology Group (AUO-AB 31/05) hodnotí doplňující účinek sora­fenibu (Sor), který byl přidán ke kombinaci gemcitabinu a cisplatiny u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem urotelu ve studii II. fáze [8]. Všichni pacienti (n = 85) užívali gem­citabin a cisplatinu v rámci běžného 21denního cyklu (gemcitabin podáván 1. a 8. den, cisplatina druhý den). Pacienti byli randomizováni do dvou skupin: s aplikací sorafenibu (n = 41), nebo bez aplikace sorafenibu (n = 44). Sorafenib/ /placebo byly podávány perorálně v dávce 400 mg dvakrát denně, 3.–21. den, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo vý­skytu nepřijatelné toxicity. 42 % pacientů podstoupilo jeden nebo dva cykly chemo­terapie, 19 % pacientů až čtyři cykly, 33 % pacientů šest cyklů a 6 % pacientů až osm cyklů. Mezi oběma větvemi nebyl zaznamenán žádný významný rozdíl s ohledem na snížení dávky ani prodloužení intervalu mezi dvěma cykly. Mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán žádný rozdíl v bez­peč­nostním profilu, u 19 pacientů (placebo) a u 20 pacientů (sorafenib) byl zazname­nán výskyt závažných vedlejších příhod (SAE) 3.–4. stupně. Nejčastější SAE zahr­novaly leukocytopenii, trombocytopenii, anémii, nevolnost a zvracení. Ve skupině pacientů užívajících sorafenib byly zaznamenány případy závažného průjmu (n = 3), dyspnoe (n = 2), srdeční dysfunkce (n = 1) a krvácení do mozku (n = 1). Celková doba přežití (placebo 10,5 vs Sor 11,3 měsíců, p = 0,74), celková míra odpovědi (CR + PR + + SD; placebo 82 % vs Sor 78 %; p = 0,96) a střední doba přežití bez progrese (pla­cebo 6,3 vs Sor 7,2 měsíců; p = 0,43) se mezi oběma skupinami nelišily [8].

Sunitinib: Galsky et al testovali efekt přidání sunitinibu (Su) ke standardní kombinaci gemcitabinu a cisplatiny (21denní cyklus) vs Su 37,5 mg/d (cyklus 1–14) při léčbě metastazujícího karcinomu z přechodných buněk. Po ukončení šestého cyklu byl sunitinib podáván nepřetržitě (37,5 mg) až do progrese onemocnění [4]. Původní plán zahrnoval 43 pacientů, z nichž vhodná kritéria splňovalo pouze 15 pacientů. Vysoký stupeň toxicity zne­možnil další nábor pacientů. Pět pacientů (z těchto 15) léčbu v důsledku toxicity předčasně ukončilo po střední době tří cyklů. Ve většině případů cytopenie bylo nutné dávku snížit pod schválenou hranici protokolu. U 6 z 15 pacientů byly zaznamenány nepříznivé vedlejší účinky (jeden případ neutropenické sepse/úmrtí a jeden případ kardiovaskulární příhody). Na zá­kladě vysoké míry toxicity bylo pět pacientů užívajících sunitinib vybídnuto léčbu ukončit. U individuálních pacientů bylo nutné následující snížení dávky: gem­citabin (12/15), cisplatina (8/15) a sunitinib (10/15). Analýza prokázala úplnou odpověď u 6,7 %, částečnou odpověď u 26,7 % a stabilní onemocnění u 13,3 % pacientů. Odpověď přetrvala po střední dobu 4,1 měsíců (rozmezí: 2,7–5,1) [4]. Vysoká míra toxicity spojená s touto kombinací byla překážkou dokončení studie. Inhibice kinázy FLT-3 a c-kit mohou přispívat k dodatečnému vzniku hematologické toxicity. Jednou z pravděpodobných alternativ pro zmírnění hematotoxicity je modifikace dávkování nebo aplikace inhibitorů tyrosinkinázy bez FLT-3 aktivity. V současnosti byl znovu otevřen nábor pacientů do studie s modifikací dávkování: cisplatina na 60 mg/m2, gemcitabin na 800 mg/m2, Su – beze změny dávky, výsledky jsou netrpělivě očekávány [16]. Anglická multicentrická studie (pod záštitou Cancer Re­search UK) v současné době nabírá pacienty do studie téměř stejného designu [17].

ADJUVANTNÍ TERAPIE

Adjuvantní chemoterapii po cystektomii nelze doporučit u pacientů s lokálně po­kro­čilým onemocněním s vysokým rizikem mimo klinické studie [14]. V současné době dostupné randomizované studie testující účinnost adjuvantní chemoterapie na bázi cisplatiny mají významné meto­dologické nedostatky. Dále jim lze vytýkat malý počet zařazených pacientů, brzké ukončení náboru pacientů do studie i kva­litu statistické analýzy [14]. Nemáme tedy k dispozici dostatečné důkazy, které by podporovaly nebo vyvracely význam běž­ného užívání adjuvantní chemoterapie. Vzhledem k tomu, že přibližně polovina pacientů po resekci karcinomu močového měchýře invadujícího svalovinu zemře během tří let po výkonu v důsledku reci­divy onemocnění, jsou nové důkazy naprosto naléhavě nezbytné.

Španělská skupina Paz-Arese et al publikovala údaje randomizované studie III. fáze, jež srovnává adjuvantní chemo­terapii na bázi paclitaxel/gemcitabin/ /cisplatina (PGC) (čtyři cykly) a pozorování (obs) u pacientů, kteří podstoupili resekci (≤ 8 týdnů) karcinomu močového měchýře invadujícího svalovinu (s vysokým rizikem) (pT3-4, ± N+, performance status 0–1 a renální funkce CrCl > 50 ml/min; SOGUG 99/01) [12]. Vhodní pacienti byli randomizováni k pozorování (n = 74) nebo čtyřem cyklům PGC (n = 68). Studie byla před­časně uzavřena v důsledku náboru malého počtu pacientů. Za primární výsledný parametr byla stanovena celková míra přežití. Po střední době sledování 30 měsíců (roz­mezí 1–95) zemřelo 69 pacientů (45 v kontrolní větvi a 24 v PGC větvi). V „intention to treat“ populaci došlo k významnému prodloužení OS po dobu pěti let (PGC: 60 % (střední doby přežití nebylo dosa­ženo); obs: 31 %; p < 0,001). Rovněž došlo k signifikantnímu prodloužení doby přežití bez karcinomu a doby přežití specifické pro karcinom. Závažné vedlejší účinky se vyskytly zejména v podobě hematologic­kých poruch: neutropenie 3./4. stupně (41 %), febrilní neutropenie (8 %), trombocytopenie (14 %), anémie (5 %) a jeden případ úmrtí v důsledku sepse. Ačkoli vý­sledky studií mají svá omezení (vzhledem ke skutečnosti, že analýza vychází pouze z „intention to treat population“ a vzhledem k absenci závěrečné analýzy), na­svědčují tomu, že adjuvantní chemote­rapie může u pacientů s karcinomem močového měchýře invadujícím svalovinu s vysokým rizikem, kteří podstoupili cystektomii, zlepšovat celkovou dobu přežití a dobu přežití bez onemocnění. Tento předpoklad je však nutné potvrdit v dal­ších studiích.

NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE

Autoři guidelines Evropské urologické asociace (European Association of Urology) popisují užití neoadjuvantní chemoterapie, která zlepšuje celkovou dobu přežití až o 5 % [14]. Karcinom z malých buněk představuje vzácně se vyskytující druh BC. Lynch et al retrospektivně hodnotí zá­znamy svých pacientů, kteří podstoupili léčbu karcinomu močového měchýře z malých buněk v letech 1985–2009. Celkem 96 pacientů podstoupilo cystektomii s neoadjuvantní chemoterapií nebo bez ní. U všech pacientů byl karcinom chirurgicky odstraněn (≤ T4a N0 M0) a 48 z nich podstoupilo neoadjuvantní chemo­terapii. Neoadjuvantní chemoterapie vedla k významnému zlepšení celkové doby přežití po resekci tumoru: střední OS 38 měsíců vs 15,3 měsíců u pacientů, kteří pod­stoupili pouze operační léčbu (p < 0,005). Doba přežití pět let specifická pro onemocnění činila 63 % u pacientů podstupujících neoadjuvantní terapii a 14 % u pacientů podstupujících pouze operační léčbu. V této skupině mělo zásadní význam snížení patologického stadia na ≤ pT2 N0 M0. U těchto pacientů došlo (ve srovnání s pacienty s tumorem ≥ ≥ pT3 N+ M+ – ze vzorku odebraného při cystektomii) ke zlepšení doby přežití specifické pro onemocnění po pět let (DSS) (80 % vs 13 měsíců DSS; p < 0,01). V případě, že nedošlo ke zmenšení velikosti tumoru, byla DSS srovnatelná s mírou pře­žití u pacientů se špatnou prognózou, u nichž došlo k výskytu metastáz (OS 12,8 měsíců po cystektomii) [11].

LÉČBA LOKALIZOVANÉHO ONEMOCNĚNÍ

U většiny pacientů s lokalizovaným karcinomem močového měchýře, který invaduje svalovinu, je upřednostňována cystektomie. EAU Guidelines uvádí, že radiote­rapie je méně účinná než kombinovaný terapeutický přístup, jenž spočívá v radio­terapii, chemoterapii a TUR-B [14]

Radiochemoterapie

V britské studii III. fáze hodnotí James et al účinnost chemoradioterapie (CRT, n = 182) a samotné radioterapie (RT, n = 187) při léčbě karcinomu močového měchýře inva­du­jícího svalovinu (BC2001 CRUK/01/004) [6]. Tato BC2001 studie hodnotí účinnost a toxicitu CRT při užití 5-Fluoruracilu (5-FU, nepřetržitá infuze 500 mg/24 hod po dobu deseti dnů) a Mitomycinu C (MMC) +/- radio­terapie (64 Gy ve 32 dávkách po dobu 6,5 týdnů nebo 55 Gy ve 20 dávkách po dobu 4 týdnů, na základě protokolů užívaných v jednotlivých centrech). Bylo do­saženo primárního cílového parametru – doby přežití bez výskytu lokoregionálního onemocnění (LRDFS). CRT vedla k význam­nému zlepšení LRDFS (HR = 0,61, 95% CI: 0,42–0,90; p = 0,01). Nebylo zazname­náno zlepšení celkové doby přežití (HR = 0,78, 95% CI: 0,57–1,05; p = 0,10) ani doby přežití 2 let (HR = 0,81, 95% CI: 0,60–1,09; p = 0,16). Celkově byla che­mo­terapie pacienty dobře snášena (oproti samotné radioterapii), nezhoršovala funkci močového měchýře a nebyla spojena s vý­skytem pozdní toxicity [6]. Tato studie prokazuje, že radioterapie v kombinaci s chemoterapií dosahuje s ohledem na LRDFS lepšího výsledku než samotná radioterapie. 5-FU lze považovat za účinný radiosenzitizér, který lze užít u pacientů, u nichž není vhodná aplikace cisplatiny.

Radiochemoterapie – prognostické faktory

Krause et al z německého Erlangenu znovu hodnotili účinnost třífázového pří­stupu se selektivním zachováním orgánu po 15 letech. Autoři popisují význam nejrůznějších prognostických parametrů klinického výsledku. Autoři hodnotí údaje 473 pacientů s karcinomem močového měchýře z přechodných buněk, kteří podstoupili TUR-B a radiochemoterapii/RT po střední době sledování 5,9 let. Původní cíl TUR-B spočíval v maximální možné resekci objemu nádoru, ozařování bylo zahájeno 4–6 týdnů po TUR-B. Délka přežití úzce souvisela s následujícími parametry: stadiem T (pT1 vs pT2/3 vs pT4), invazí lymfatických uzlin pL0 vs pL1, stavem po TUR-B (R0 vs R1 vs R2), zasažením uzlin cN0 vs cN+ a výskytem vzdálených metastáz (cM0 vs cM1), druhem terapie a mírou odpovědi při následující kontrolní TUR-B. Zajímavým zjištěním je skutečnost, že carcinoma in situ a grade (G2 vs G3) a počet ložisek v močovém měchýři (uni vs multifokální) neměly žádný vliv na dobu přežití. Autoři dospěli k závěru, že mohou doporučit neagresivní léčbu invazivního TCC, aby však bylo možné dosáhnout dlouhodobého účinku srovnatelného s cystektomií, musí pacient splňovat následující charakteristiky: maximální stadium tu­moru pT1, absence invaze lymfatických žláz, mikroskopicky kompletní TUR-B bez známek lokálních a vzdálených metastáz a úplná radiochemoterapie s úplnou odpovědí při kontrolní TUR-B [7]. Na zá­kladě výsledků této studie lze tedy říci, že třífázovou terapii (sestávající ze tří modalit) lze doporučit pouze u velmi dobře zvolené populace pacientů.

ZÁVĚR

U pacientů s karcinomem močového měchýře neinvadujícím svalovinu je nutné při první TUR-B provedení PDD, jež umožní stanovit správné stadium tumoru. Největší benefit mohou mít ženy, u kterých se setkáváme s vyšším stupněm zasažení svaloviny než u mužů. Intravezikální tera­pie preparátů vázaných na nanočástice a elektromotivní aplikace preparátu představují nové postupy ve snaze prodloužit u pacientů s NMIBC dobu do recidivy one­mocnění. Pro léčbu metastazujícího karcinomu močového měchýře však máme k dispozici pouze minimum nových pre­parátů. V současné době užívané strategie jsou zaměřeny na nejrůznější kombinace stávajících možností léčby a rozšíření indikací léčby. Jako příklad lze uvést kombinaci terapie cílené na VEGF (bevacizu­mab) a klasické aplikace gemcitabinu s cisplatinou, jež zlepšuje celkovou dobu přežití, zatímco rozšíření klasické che­mo­terapie o aplikaci sunitinibu a sorafenibu neprokázalo žádný efekt. Neoadjuvantní terapie přináší benefit při léčbě karcinomu z přechodných buněk, ale i karcinomu z malých buněk. Indikace adjuvantní terapie je nadále předmětem debaty, ačkoli kombinace paclitaxelu/gemcitabinu//cisplatiny zlepšuje u pacientů s vysokým rizikem po cystektomii celkovou dobu přežití.

Jens Bedke, MD

Department of Urology

Eberhard Karls University Tuebingen

Hoppe-Seyler-Str. 3

72076 Tuebingen, Germany

bedke@live.com