Monoklonální protilátky v léčbě mnohočetného myelomu

Monoklonální protilátky jsou jednou z nejdynamičtěji se rozvíjejících skupin látek v léčbě nádorových onemocnění. První protilátkou zavedenou do hematologické praxe byl rituximab, který přinesl významné zlepšení léčebných výsledků u celé řady B-lymfoproliferací, ale jeho efektivita u mnohočetného myelomu (MM) byla nízká. V léčbě MM tedy zatím není schválena žádná monoklonální protilátka, nicméně několik velmi perspektivních molekul je v posledních fázích klinického testování. Zejména daratumumab (anti-CD38) a elotuzumab (anti-CS1) prokázaly výjimečnou efektivitu ve studiích fáze I/II. Jejich vedlejší účinky byly minimální, což je důležité pro jejich zařazení do kombinací s dalšími toxičtějšími léky jako jsou inhibitory proteasomu či imunomodulační látky. V tomto souhrnném sdělení jsou popsány nejperspektivnější monoklonální protilátky, které se v procesu klinického testování dostaly nejdále. Pozornost je věnována i přesnému mechanismu účinku a důvodům proč jsou efektivní právě u mnohočetného myelomu. Pokud se potvrdí dosavadní výsledky i ve studiích fáze III, mohly by se monoklonální protilátky stát nedílnou součástí léčby této plazmocelulární dyskrazie a svým unikátním mechanismem účinku přispět k dalšímu zlepšování celkových výsledků.

Klíčová slova:
mnohočetný myelom, monoklonální protilátky, daratumumab, elotuzumab, siltuximab, lorvotuzumab

ÚVOD

Mnohočetný myelom patří spolu s chronickou lymfocytární leukemií a difuzním velkobuněčným B-lymfomem mezi 3 nejčastější hematologické malignity s incidencí 6 případů na 100 000 obyvatel a představuje asi 1 % všech nádorových onemocnění [1, 2]. Se zavedením autologní transplantace krvetvorných buněk (ASCT) a tzv. nových látek, jako jsou inhibitory proteasomu (bortezomib) a imunomodulační látky (lenalidomid, thalidomid), došlo k výraznému zlepšení léčebných výsledků. V současné době je medián celkového přežití (OS) u pacientů schopných podstoupit ASCT 6–8 let, přičemž až třetina nemocných žije déle než 10 let, u starších pacientů neschopných podstoupit ASCT je medián OS 4–6 let [3–5]. Přes zmíněné pokroky v léčbě dojde u většiny nemocných k opakovaným relapsům nemoci, které jsou již hůře terapeuticky ovlivnitelné. Medián OS u pacientů refrakterních jak k bortezomibu, tak k některé z imunomodulačních látek (IMiDs), tzv. dvojitě refrakterních pacientů, je pouze 9 měsíců [6]. Právě pro tyto pacienty je nutno vyvíjet nové léky, které by byly schopny překonat nepříznivý průběh onemocnění. V současné době dochází ke klinickému testování nových generací inhibitorů proteasomu (carfilzomib, ixazomib, oprozomib) a třetí generaci IMiDs (pomalidomid), přičemž carfilzomib a pomalidomid jsou již v některých zemích schváleny ke klinickému užití. Dále jsou testovány látky s odlišným mechanismem účinku, jako inhibitory histon deacetylázy, mTOR inhibitory, Akt inhibitory, inhibitory KSP (kinesin spindle protein), monoklonální protilátky a další [7]. Právě monoklonální protilátky představují nejslibnější skupinu látek, která by mohla znamenat zlom v léčbě této neoplazie. Pro snadnější orientaci a přehlednost jsou porovnány všechny dosavadní výsledky léčby monoklonálními protilátkami s výsledky registračních studií standardně používaných látek a jejich kombinací – tabulka 1.

DARATUMUMAB (HUMAX™-CD38, DARA)

V minulosti byla zkoumána celá řada anti-CD38 monoklonálních protilátek, ale DARA prokázal dosud největší účinnost a dostal se nejdále v klinickém testování. Existují další příbuzné anti-CD38 protilátky, jako je SAR650984 (Sanofi), MOR03087 (Morphosys) nebo Ab79 (Takeda), které jsou ve vývoji, avšak daratumumab se z nich zdá být v tuto chvíli nejperspektivnější [8, 9].

Daratumumab je lidská IgG1κ monoklonální protilátka namířena proti CD38, což je transmembránový glykoprotein o velikosti 46 kDa [10]. Tato molekula funguje jako ektoenzym regulující cytoplazmatickou koncentraci kalcia, ale rovněž se chová jako receptor účastnící se mezibuněčných interakcí a transmembránové signalizace [11]. Za normálních okolností je CD38 nízce exprimován na povrchu myeloidních i lymfoidních buněk, stejně jako na buňkách jiných tkání (epitelie, pruhované svalstvo, neurony) [12]. Z myeloidních buněk jsou to zejména neutrofily, eozinofily a bazofily, stejně jako CD14++CD16-monocyty [13], z lymfoidních je to poté většina tzv. natural killer (NK) buněk, zralé T-lymfocyty, prekurzorové B-lymfocyty, více než polovina B-lymfocytů kostní dřeně a plazmocytů [14], – obrázek 1. Pluripotentní kmenové buňky, které jsou důležité pro obnovu krvetvorby, neexprimují CD38 vůbec. Nadměrnou expresi znaku CD38 je možné pozorovat u většiny lymfoidních neoplazií, nicméně na maligních plazmocytech je CD38 exprimován vysoce (CD38++), na rozdíl od ostatních buněk [15]. Tato skutečnost z něj dělá ideální cíl pro užití monoklonálních protilátek v léčbě mnohočetného myelomu.

Daratumumab, podobně jako jiné monoklonální protilátky, zabíjí cílové buňky pomocí několika mechanismů účinku. ADCC (antibody-dependent cell–mediated cytotoxicity) je v principu zabití protilátkou označené buňky pomocí cytotoxických efektorových buněk, nejčastěji uvolněním obsahu cytotoxických granul. Efektorové buňky podílející se na ADCC jsou nejčastěji NK buňky, monocyty, makrofágy, neutrofily a eozinofily [16]. CDC (complement-dependent cytotoxicity) je další mechanismus účinku, kdy po navázání protilátky na cílovou buňku dojde k aktivaci komplementového systému. Celá komplementová kaskáda končí vytvořením tzv. membránu atakujícího komplexu – doslova vytvořením děr v membráně a lýze cílové buňky [17]. Mezi další mechanismy účinku monoklonálních protilátek patří ADCP (antibody-dependent cellular phagocytyosis), tedy makrofágy zprostředkovaná fagocytóza a přímá indukce apoptózy v protilátkami označených buňkách [8]. Mechanismus účinku DARA je znázorněn na obrázku 2. Na závěr je nutno zmínit, že imunomodulační látky (IMiDs) zvyšují funkce efektorových buněk (zejména NK buněk, makrofágů), které jsou nezbytné pro efekt daratumumabu. Lze tedy očekávat, že přidáním některého z IMiDs do kombinace dojde ještě ke zvýšení účinnosti této látky [18].

Daratumumab byl poprvé použit v klinické praxi ve studii fáze I/II, do které byli zařazeni pacienti s relabovaným/refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM), kteří podstoupili minimálně 2 linie léčby [19, 20]. Do první části studie bylo zařazeno celkem 32 silně předléčených nemocných (medián počtu předchozích linií – 6), z nichž 75 % bylo dvojitě refrakterních (na bortezomib a lenalidomid). Z pacientů, kteří obdrželi DARA v dávce ≥ 4 mg/kg, bylo dosaženo celkové léčebné odpovědi (ORR) u 42 % nemocných, což lze považovat za bezprecedentní výsledek při použití pouze jedné účinné látky. Z nežádoucích účinků byly nejčastější s infuzí spojené reakce, které se vyskytly u 30 % pacientů během podání první dávky. Po zavedení adekvátní premedikace ve formě kortikoidů se nevyskytly žádné účinky vážného charakteru. Po zhodnocení těchto výsledků obdržel DARA označení „breaktrough therapy“ od americké FDA (Food and Drug Administration), což umožní rychlejší uvedení této látky do klinické praxe [8]. Na kongresu ASH 2014 (American Society of Haematology) byly prezentovány první výsledky multicentrické studie fáze I/II zkoumající kombinaci daratumumab + lenalidomid + dexametazon u pacientů s RRMM. Z celkem 20 pacientů, u nichž bylo možné zhodnotit léčebnou odpověď, byla ORR pozorována u 75 % (15/20) nemocných, z toho velmi dobré parciální remise (VGPR) dosáhlo 30 % (6/20) a celkové remise (CR) 15 % (3/20) nemocných. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřila neutropenie a průjem, nicméně celkově byla léčba dobře tolerována a toxicita zvladatelná [21]. V současné době probíhají čtyři klinická hodnocení fáze III jak u pacientů s RRMM, tak s nově diagnostikovaným MM – tabulka 2.

Elotuzumab (HuLuc63, Elo)

Elotuzumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka cílená proti membránovému glykoproteinu CS1 (rovněž známému jako SLAMF7, CRACC, CD2 subset-1 nebo CD319). Tento povrchový antigen je vysoce exprimovaný na myelomových buňkách a fyziologických plazmocytech, nižší exprese je pozorována na NK buňkách, NKT (NK-like T) buňkách a části CD8 pozitivních T-lymfocytů. Minimálně, nebo vůbec, je tento antigen přítomen na ostatních buňkách imunitního systému, krvetvorných kmenových buňkách a buňkách jiných tkání [22, 23]. Funkce tohoto glykoproteinu na povrchu plazmocytů zůstává nejasná. Mechanismus účinku elotuzumabu spočívá dominantně v NK buňkami zprostředkované ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) [24], rovněž jako u DARA lze očekávat silný synergický účinek s IMiDs.

Poprvé byl elotuzumab testován u pacientů s RRMM v monoterapii, přičemž výsledky této studie fáze I nebyly pozitivní. Celkem bylo zařazeno 35 nemocných s mediánem 4,5 předchozích léčebných linií, přičemž nebyla pozorována žádná objektivní odpověď, 26 % pacientů mělo SD (stabilní nemoc), u zbylých pacientů onemocnění progredovalo [25]. Nicméně následující studie zkoumající kombinace elotuzumabu jak s bortezomibem, tak zejména s lenalidomidem a dexametazonem, prokázaly vysokou účinnost této látky.

Kombinace elotuzumabu s bortezomibem a dexametazonem byla zkoumána u 28 pacientů s RRMM v klinické studii fáze I. Z celkem 27 hodnotitelných pacientů (s mediánem 2 předchozích linií), bylo dosaženo celkové léčebné odpovědi u 47 % nemocných (13/27), z toho 7 % dosáhlo CR (2/27). Mezi nejčastější nežádoucí účinky 3. a 4. stupně patřila lymfopenie (25 %) a únava (14 %) [26]. Výrazně lepší výsledky přinesla studie fáze I, kombinující elotuzumab s lenalidomidem a dexametazonem u 29 pacientů s RRMM, s mediánem 3 předchozích linií léčby. Celkové léčebné odpovědi dosáhlo 82 % léčených pacientů (23/28), z toho VGPR 29 % (8/28) a CR 4 % (1/28) pacientů. Toxicita 3. a 4. stupně této kombinace byla zejména hematologická – neutropenie a trombocytopenie u 36 %, resp. 21 % pacientů [27].

Zatím nejrobustnější data týkající se elotozumabu byla publikována na ASH 2014, a to konečné výsledky studie fáze Ib/II, kde byla rovněž testována kombinace s lenalidomidem a dexametazonem. Celkem bylo zařazeno 101 pacientů s RRMM s více než jednou předchozí linií léčby. Celková léčebná odpověď byla pozorována u 84 % nemocných, z toho 43 % dosáhlo VGPR a 14 % CR. Vážné nežádoucí účinky byly přítomny u 58 % nemocných, nejčastěji pneumonie (12 %), a s infuzí související reakce u 10 % nemocných. Tato studie prokázala vysokou klinickou efektivitu a dostatečnou bezpečnost kombinace Elo/Len/Dex [28]. Aktuálně probíhající klinické studie fáze III s elotuzumabem jsou přehledně zobrazeny – viz tabulka 2.

Siltuximab (CNTO 328)

Již na konci 20. století byla zkoušena celá řada monoklonálních protilátek proti interleukinu-6 (Il-6) [29]. Nejslibnější z nich se zdál být siltuximab, chimérická monoklonální protilátka namířená proti tomuto interleukinu [30]. Il-6 je pleiotropní cytokin, který hraje, mimo jiné, klíčovou roli v patogenezi mnohočetného myelomu a jiných B-lymfoproliferací [31–33]. Tento cytokin se podílí na proliferaci a přežívání maligních plazmocytů. Stejně tak hraje důležitou úlohu při vzniku rezistence k látkám, jako je melfalan či bortezomib a zejména pak při vzniku rezistence na kortikoidy [34, 35]. Ze všech těchto důvodů byla blokáda Il-6 pomocí monoklonálních protilátek logickým krokem.

Bezpečnost a efektivita siltuximabu samotného a v kombinaci s dexametazonem byla hodnocena v klinické studii fáze II u pacientů s relabovaným/refrakterním mnohočetným myelomem. Celkem bylo zařazeno 53 pacientů s mediánem 4 předchozích linií léčby. Na siltuximab v monoterapii neodpověděl ani jeden pacient, 62 % (8/13) zaznamenalo SD, zbytek progresi. Kombinace siltuximabu s dexametazonem byla použita u 38 pacientů, přičemž pouze 11 % (4/38) dosáhlo alespoň PR. Mezi závažné nežádoucí účinky 3. a 4. stupně patřila zejména hematologická toxicita (trombocytopenie, anémie, neutropenie) [36].

Nedávno byly publikovány výsledky největší randomizované studie fáze II, srovnávající siltuximab + bortezomib versus bortezomib v monoterapii. Celkem bylo zařazeno 281 pacientů s RRMM, kteří podstoupili minimálně jednu předchozí linii léčby. Celková léčebná odpověď byla v rameni siltuximab + bortezomib 55 % versus 47 % v rameni se samotným bortezomibem (p = 0,213), kompletní odpovědi bylo dosaženo u 11 % vs. 7 % pacientů, medián přežití bez progrese (progression free survival; PFS) byl 8,0 vs. 7,6 měsíců (p = 0,345) a medián OS byl 30,8 vs. 36,8 měsíců (p = 0,103). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly opět trombocytopenie a neutropenie a spolu s infekčními komplikacemi se vyskytovaly častěji v rameni siltuximab + bortezomib. Přidání siltuximabu k bortezomibu nevedlo k prodloužení ani jednoho ze sledovaných ukazatelů přežití v této skupině nemocných [37].

San Miguel et al. publikovali výsledky klinické studie fáze II, kde byl poprvé použit siltuximab v primoléčbě, a to u 106 pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem neschopných podstoupit autologní transplantaci kostní dřeně. V této randomizované studii byla porovnána standardní léčba bortezomib + melfalan + prednizon (VMP) versus siltuximab + VMP (S + VMP). Celková léčebná odpověď byla v rameni S+VMP 88 % versus 80 % v rameni VMP, VGPR dosáhlo 71 % versus 51 % pacientů (p = 0,0382). Kompletních odpovědí bylo dosaženo v rameni S + VMP u 28 % pacientů, zatímco v rameni VMP u 22 % pacientů, což nepotvrdilo původní hypotézu, že přidání siltuximabu by mělo zvýšit počet CR alespoň o 10 %. Rovněž v této studii byla hematologická toxicita a infekční komplikace zodpovědné za většinu vážných nežádoucích účinků a vyskytovaly se častěji v rameni se siltuximabem. Přidání siltuximabu k režimu VMP nezlepšilo adekvátně množství kompletních odpovědí, ani nevedlo ke zlepšení dlouhodobých výsledků přežití [38].

Pro úplnost je nutno dodat, že v dubnu 2014 byl siltuximab schválen americkou FDA pro léčbu pacientů s multicentrickou Castlemanovou nemocí, kteří jsou jak HIV (human immunodeficiency virus), tak HHV-8 (human herpesvirus-8) negativní [39].

Lorvotuzumab mertansine (IMGN901, BB-10901, LM)

Podobně jako brentuximab vedotin v léčbě Hodgkinova lymfomu a jiných CD30+ lymfoproliferací, je i lorvotuzumab mertansine konjugát monoklonální protilátky a cytotoxické látky. V tomto případě je monoklonální protilátka cílená proti antigenu CD56 a navázaným konjugátem je mitotický jed maytansine, přírodní látka původně izolovaná z etiopského keře Maytenus serrata, až 1 000krát účinnější než vinka alkaloidy [40, 41]. Jakmile je monoklonální protilátka navázána na povrchový antigen, dojde k uvolnění a internalizaci cytotoxického konjugátu, který zastaví polymerizaci tubulinu a cílová buňka umírá.

CD56, rovněž známý jako N-CAM (neural cell adhesion molecule), je membránový glykoprotein, který je za normálních okolností exprimován na tkáních nervového systému a je typickým znakem na povrchu všech NK buněk a také na části cytotoxických T-lymfocytů [42]. Za patologických okolností je poté přítomen na celé řadě solidních tumorů, jako je malobuněčný karcinom plic, ovariální karcinom, neuroblastom a další [43]. Na fyziologických plazmocytech není CD56 přítomen, tzv. normální fenotyp plazmocytů je tedy CD19+56- (obr. 3). Na druhou stranu je CD56 silně exprimován na patologických plazmocytech téměř v 80 % případů onemocnění mnohočetným myelomem [44].

Klinických dat je k dispozici daleko méně než u předešlých protilátek. V monoterapii byl LM použit ve studii fáze I u 37 pacientů s RRMM, s mediánem 6 předchozích linií léčby. U 41 % pacientů (15/37) byla pozorována alespoň SD (stabilní nemoc), nicméně PR bylo dosaženo pouze u 5 % pacientů (2/37) [45]. Dále byl lorvotuzumab mertansine testován v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem v klinické studii fáze I, do které bylo celkem zařazeno 44 pacientů s mediánem 2 předchozích linií léčby. Celkové léčebné odpovědi bylo dosaženo u 56 % pacientů (22/39), z toho VGPR u 28 % (11/39) a CR u 2 % (1/39) hodnotitelných pacientů. Mezi nejčastější nežádoucí účinky této kombinace patřila periferní neuropatie a neutropenie s trombocytopenií [46]. V současné době neprobíhá žádná klinická studie fáze III testující tuto monoklonální protilátku.

V současné době je ve vývoji celá řada dalších monoklonálních protilátek cílených na různé povrchové antigeny na povrchu myelomových buněk. Do fáze I klinického testování se dostaly dvě anti-CD40 monoklonální protilátky lucatumumab a dacetuzumab, jejichž dosavadní výsledky zatím nejsou povzbudivé [47, 48]. CD138, CD74 a celá řada dalších antigenů patří mezi potenciální cíle léčby monoklonálními protilátkami.

ZÁVĚR

Monoklonální protilátky představují novou významnou skupinu látek s unikátním mechanismem účinku, který se liší od doposud užívaných látek v léčbě mnohočetného myelomu. Toxicita, a to jak krátkodobá tak dlouhodobá, se zdá být minimální, což je podstatné pro zařazení těchto molekul do kombinace s toxičtějšími léky. Daratumumab a elotuzumab jsou nejperspektivnější z několika důvodů. Cílové antigeny (CD38, CS1) jsou exprimovány téměř na všech maligních plazmocytech, zatímco na jiných tkáních či krvetvorných kmenových buňkách přítomny nejsou, tedy očekávané postranní účinky nejsou vážné. Toto tvrzení bylo potvrzeno i ve studiích fáze I a II, kdy nejčastější nežádoucí účinky byly s infuzí spojené reakce, které jsou dobře zvládnutelné adekvátní premedikací ve formě kortikoidů, případně paracetamolu a antihistaminik. Efektivita těchto dvou protilátek je výjimečná, obě látky v kombinaci s lenalidomidem a dexametazonem dosáhly ORR okolo 80 % ve skupině pacientů s relabovaným onemocněním. Daratumumab, na rozdíl od elotuzumabu, dosáhl v monoterapii u pacientů s mediánem 6 předešlých linií léčby ORR 42 %, což lze považovat za zcela bezprecedentní výsledek u této skupiny pacientů. Tyto výsledky vedly k iniciaci celé řady klinických hodnocení fáze III, a to jak u pacientů s relabovaným/refrakterním onemocněním, tak s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (viz tab. 2). Siltuximab, přes velké naděje, které do něj byly vkládány, opakovaně v několika randomizovaných studiích nepotvrdil svoji účinnost a není přínosem pro pacienty s MM. Lorvotuzumab mertansine, i přes svou prokázanou účinnost, nedosahuje kvalit daratumumabu a elotuzumabu. Navíc použití pouze u cca 80 % pacientů (CD56+) a neurotoxicita, dána přítomností CD56 na povrchu neuronů, byly hlavním důvodem, proč se tato látka nedostala do fáze III klinického testování. Elotuzumab s daratumumabem by se již brzy mohly stát součástí protimyelomové léčby a znamenat podobný posun jako rituximab v léčbě non-hodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie.

Podíl autorů na přípravě rukopisu

TJ – napsání rukopisu

PV – pomoc při zpracování rukopisu

RH – kontrola rukopisu

Prohlášení o konfliktu zájmů

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Poděkování

Autoři by rádi poděkovali především Mgr. Evě Jarošové za administrativní podporu. Dále pak Ing. Petře Novotné za pomoc při grafickém zpracování schémat. Tato práce byla podporována následujícím grantem MH CZ-DRO-FNOs/2014, IRP LF OU TRANS6.

Doručeno do redakce: 24. 2. 2015

Přijato po recenzi: 10. 3. 2015

MUDr. Tomáš Jelínek

Klinika hematoonkologie

Fakultní nemocnice Ostrava

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava-Poruba

e-mail: tomas.jelinek@fno.cz