Zajištění operačních výkonů u pacientů s von Willebrandovou chorobou preparátem Wilate^® – první klinické zkušenosti jednoho centra v ČR

Autoři představují první zkušenosti jejich centra se zajištěním operačních výkonů u tří pacientek s von Willebrandovou chorobou (typ 1, typ 2A, získaný von Willebrandův syndrom) substitucí preparátem nové generace Wilate^®, vysoce čištěným plazmatickým koncentrátem vWF/FVIII s dvojí virovou inaktivací. Ve všech případech byl Wilate^® účinný k zajištění hemostázy a prevenci krvácení z měkkých tkání a sliznic.

Klíčová slova:
von Willebrandova choroba, perioperační krvácení, Wilate^®

Von Willebrandova choroba (vWCH) je nejčastější vrozené krvácivé onemocnění způsobené nedostatkem (typ 1 a 3) či funkční poruchou (typ 2) adhezivního glykoproteinu von Willebrandova faktoru (vWF), čímž dochází k narušení jak primární hemostázy – adheze i agregace krevních destiček, tak i plazmatického koagulačního systému v důsledku často snížené aktivity faktoru VIII (FVIII:C). Vzácně se může vyskytnout získaný von Willebrandův syndrom – v jehož patogenezi se nejčastěji uplatňují autoprotilátky proti von Willebrandově faktoru, produkované u lymfoproliferativních onemocnění, monoklonálních gamapatií event. u autoimunitních chorob. Jako další možné příčiny se uvádí zvýšená proteolýza vWF v cirkulaci za vysokých smykových rychlostí např. u stenózy aortální chlopně, defektu komorového septa apod. a zvýšená adsorpce vWF/FVIII na maligní buňky a trombocyty např. u onemocnění myeoloproliferativního charakteru (1, 2).

Při nedostupnosti DDAVP (1-deamino-8-D-arginin vasopresin) v České republice ve formě vhodné k léčbě vWCH se k zajištění hemostázy v průběhu chirurgických výkonů u pacientů s von Willebrandovou chorobou používají téměř výhradně plazmatické koncentráty FVIII/vWF určené primárně pro léčbu hemofilie A – nejčastěji Haemate-P (CLS Behring, Marburg, Německo) a Fanhdi (Grifols, Barcelona, Španělsko), event. v kombinaci s antifibrinolytiky (2).

Rozšíření možností léčby nyní přináší preparát nové generace vyvinutý cíleně k léčbě von Willebrandovy choroby – vysoce čištěný plazmatický koncentrát Wilate^®(Octapharma LG, Lachen, Švýcarsko) (3). Jeho předností je fyziologický poměr vWF : FVIII přibližně 1 : 1, zachovalá tripletová struktura vWF, podobná plazmatické, dvojí nezávislá virová inaktivace a absence albuminu (3, 4).

Výrobce Wilate^® udává vzestup plazmatického VWF:RCo a FVIII:C o 1,5–2,0 % po aplikaci 1 IU/kg hmotnosti. K prevenci krvácení v případě chirurgického zákroku se doporučuje dosažení aktivity ≥ 60 % VWF:RCo a ≥ 40 % FVIII:C (údaje z SPC, 5).

Vzhledem k riziku výskytu trombotických příhod při podávání koncentrátů vWF, obsahujících také FVIII, je doporučeno monitorování vWF:RCO i FVIII:C během substituce s cílem nepřekročit hodnotu 200 % (6, 7).

Soubor pacientů

Na našem pracovišti jsme použili Wilate^® k zajištění elektivních chirurgických výkonů u dvou pacientek s vrozenou von Willebrandovou chorobou (typu 1 a typu 2A) a u jedné pacientky se získaným von Willebrandovým syndromem při low grade B-lymfoproliferaci.

Pacientka č. 1

Pacientka 34 let, výška 166 cm, váha 64 kg, krevní skupina 0 RhD pozitivní.

V rodinné anamnéze je u matky a u neteře von Willebrandova choroba 1. typu. V osobní anamnéze neguje epistaxe, ve 12 letech byla ošetřována pro velký poúrazový hematom měkkých tkání obličeje po pádu z kola s nutností jeho evakuace. Dále uvádí hypermenorhagie (při diagnostické hysteroskopii v 8/2010 s negativním nálezem) a dva vaginální porody bez krvácivých komplikací (1997, 2006). Ve farmakologické anamnéze udává antifibrinolytika pravidelně při menstruaci. Laboratorně byla opakovaně vyšetřena na našem pracovišti i na ÚHKT v Praze se závěrem suspektní von Willebrandova choroba typu 1 s hodnotami – vWF:RCo 43 %, vWF:Ag 48 %, FVIII:C 46 %, APTT-R 1,05, PT-R 1,0, fibrinogen 2,1 g/l. V krevním obraze se pohybovala v hodnotách: hemoglobin 113–135 g/l, hematokrit 0,34–0,41, erytrocyty 3,9–4,5 x 1012/l, leukocyty 5,3–7,7 x 109/l, trombocyty 290–364 x 109/l.

Plastický chirurg pacientku indikoval k operaci prsů pro diagnózu hypotrofia et ptosis mammarum, asymetria; následně byl naplánován výkon augmentatio mammarum billateralis asymetrica, drainage Redoni billateralis. K zajištění operace jsme aplikovali jednu dávku 1350 IU Wilate^® (21 IU/kg hmotnosti) 60 min. před zahájením operace. Perioperační laboratorní hodnoty viz tabulka 1. Vzhledem k příznivým hodnotám vWF:RCo i FVIII:C v pooperačním průběhu další substituce již nebyla zapotřebí. Krevní ztráty byly minimální jak při operaci, tak v pooperačním průběhu – ztráta 150 ml z drénů za tři dny. Hojení ran se obešlo bez komplikací. U této pacientky jsme použili Wilate^® ještě jednou – dostavila se třetí den při první pooperační menstruaci s hypermenorhagií (hemoglobin 118 g/l, hematokrit 0,35) i přes užívání antifibrinolytika (Exacyl^® 500 mg á 6 hod p.o.). Po aplikaci 1350 IU Wilate^® (21 IU/kg hmotnosti) došlo k promptnímu efektu a úlevě pacientky. Při dalších menstruacích je pacientka spokojená s efektem antifibrinolytika (Exacyl^® 1000 mg á 8 h p. o.), hormonální antikoncepci si nepřeje užívat z důvodů kmenových varixů na dolních končetinách a subjektivně zhoršených příznacích venózní insuficience při jejím užívání v minulosti.

Pacientka č. 2

Pacientka 42 let, výška 165 cm, váha 63 kg, krevní skupina A RhD pozitivní. V rodinné anamnéze je von Willebrandova choroba u matky a matčina bratra, dále u sestry a syna naší pacientky. Prodělala dva vaginální porody po přípravě plazmou, v osobní anamnéze udává častou tvorbu kožních hematomů a prolongované krvácení po poraněních. V dokumentaci jsou zaznamenané četné krvácivé komplikace při operacích provedených v jiném zdravotnickém zařízení – adenotomii v šesti letech, abdominální hysterektomii s uvolněním srůstů a s nutností reoperace pro hemoperitoneum s provedením salpingektomie vpravo (II/2003), plastika píštěle v jizvě po hysterektomii (X/2003), operační uvolnění adhezí, appendektomie a odstranění prokrvácené cysty pravého ovaria (VIII/2006). Operace tumoru dutiny břišní (zřejmě hematomu dle dokumentace) a retroperitonea (II/2007) již byla provedena za substituce Haemate-P. Vzhledem ke skutečnosti, že pacientka byla před rokem 1990 opakovaně substituována klinickou plazmou a vykazuje známky prodělané virové hepatitidy typu C (hepatitis C virus – HCV, pacientka je anti-HCV pozitivní), nelze vyloučit možný přenos HCV infekce cestou transfuzních přípravků. Z léků užívá pouze hormonální substituční terapii. Na našem pracovišti pacientku dispenzarizujeme pro von Willebrandovu chorobu 2A typu od roku 2011. Pro diagnózu periodontitis chronica a semiretentio dentium 8+, 8- byla indikovaná k chirurgické extrakci šesti zubů za hospitalizace. K předoperační i pooperační substituci jsme použili Wilate^® (tab. 2); v prvních čtyřech dnech aplikovaný á 12 hodin; dále pokračováno do osmého pooperačního dne jednou denně v kombinaci s antifybrinolytiky (Exacyl^® 1000 mg á 6 hod první tři dny, následně 500 mg á 6 hod). Probíhající substituce ke stomatochirurgickému výkonu bylo využito i k excizi cca 4 cm plošné veruky ve spánkové krajině vlevo v jedné době. Oba výkony byly bez abnormálního krvácení a bez komplikací při následném hojení ran (tab. 2).

Pacientka č. 3

Pacientka 82 let, výška 160 cm, váha 80 kg. V osobní ani rodinné anamnéze nemá krvácivé onemocnění, neužívá léky ovlivňující hemostázu. Prodělala tři porody a tři aborty bez komplikací, totální endoprotézu kolenního kloubu (2008) s aplikací dvou erytrocytových transfuzních přípravků pooperačně. Od roku 2003 byla dispenzarizovaná pro low grade B-lymfoproliferaci s monoklonální gamapatií (bez terapie) u spádového hematologa. V roce 2009 pro progresi anémie a mírný nárůst monoklonálního IgM byla pacientka konzultována s lékaři Hemato-onkologické kliniky Fakultní nemocnice Olomouc, kde stanovili diagnózu Morbus Waldenström, klinické stadium IVA. Následovaly čtyři cykly chemoterapie COP (Cyklofosfamid, Vincristin, Prednison), po té si pacientka pádem přivodila traumatickou infrakci L1-3. Následně opakovaně odmítla další léčbu, docházela jen na kontroly do spádové hematologické ambulance k symptomatické a transfuzní terapii dle potřeby. Během dispenzarizace pacientka neměla krvácivé komplikace. V roce 2011 byla v místě bydliště provedena extrakce jednoho zubu komplikovaná protrahovaným krvácením, dle dokumentace byla odhadovaná krevní ztráta asi 600 ml s poklesem hodnot hemoglobinu z 98 g/l na 84 g/l a hematokritu z 0,31 na 0,26. Ošetřující hematolog vyhodnotil etiologii krvácení v rámci trombocytopatie při hematoonkologickém onemocnění. Vícečetnou zubní extrakci pro diagnózu devastatio dentium, periodontis apicalis chronica doporučil zajistit za hospitalizace s aplikací trombocytů před výkonem. V rámci standardního laboratorního vyšetření provedeného za hospitalizace ještě před stomatochirurgickým výkonem bylo zjištěno prodloužené APTT-R (na hodnotu 1,35), což vedlo k indikaci doplňujících testů. Ty ukázaly další patologické výsledky - prodloužené PFA 100 kolagen/epinefrin i kolagen/ADP, snížení vWF:Ag 46 %, vWF:RCo 39,8 % i FVIII:C 29,8 %. Diagnózu jsme uzavřeli jako získanou von Willebrandovu chorobu při základním hematoonkologickém onemocnění. Pro hematologickou substituční přípravu k extrakci tří vícekořenových zubů jsme použili Wilate^® ve dvou dávkách; úvodní 1 hodinu před výkonem, provedeným v odpoledních hodinách v dávce 1 800 IU i. v. (22,5 IU/kg hmotnosti); druhý den byla aplikovaná zajišťovací dávka 1 800 IU Wilate^® i. v. (tab. 3). Do zhojení rány pacientka užívala antifibrinolytika (Exacyl^® 1000 mg á 8 hod.), pooperační průběh byl bez komplikací, bez krvácení z rány (tab. 3).

Diskuse a závěr

Naše zkušenosti s použitím Wilate^® k zajištění operací jsou zatím limitované malým počtem pacientů. U dosud provedených výkonů se Wilate^® ukázal jako efektivní u pacientů s vrozenou i získanou formou von Willebrandovy choroby k udržení hemostázy a k prevenci krvácení jak z měkkých tkání, tak i ze sliznic. U jedné pacientky byl tento preparát úspěšně použit k zástavě krvácení i při menorhagii. Ve dvou našich případech nedošlo ke kumulaci substituovaného a endogenního FVIII a k překročení fyziologické aktivity FVIII:C nad 150 %. V jednom případě u pacientky č. 1 s vWch typu 1 byla FVIII:C po úvodní dávce 10 hodin od aplikace jen hraničně vyšší – 155,6 %. Tento vzestup přičítáme reakci akutní fáze po operaci. Rovněž jsme nezaznamenali žádné vedlejší účinky ani komplikace po aplikaci. Z našeho pohledu se díky fyziologickému poměru vWF : FVIII přibližně 1:1 jednodušeji pracuje s výpočtem potřebné substituční dávky Wilate^®. V dostupné literatuře je vzhledem k velmi podobným farmakokinetickým profilům vWF a FVIII, obsaženým ve Wilate^®, zmíněna i možnost v případě akutní potřeby a nedostupnosti statimového vyšetření vWF:RCO a vWF:Ag (např. v rutinní koagulační laboratoři, v noci) v nutných případech využít k výpočtu další substituční dávky pouze hodnot vycházejících ze snáze dostupného stanovení FVIII:C (4). K ověření tohoto tvrzení budeme potřebovat daleko více zkušeností.

Podíl autorů na rukopisu

HR - příprava rukopisu, léčba nemocných, BŠ - napsání rukopisu, ŠO - léčba nemocných, ZJ - provádění vyšetření, ČZ - kontrola a revize rukopisu

U dvou uvedených pacientů (pacientka č. 1 a pacientka č. 2) byl Wilate^® podáván v rámci postregistrační studie Wil-20.

MUDr. Zuzana Čermáková, Ph.D.

Krevní centrum Fakultní nemocnice Ostrava

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava-Poruba

zuzana.cermakova@fno.cz

Doručeno do redakce: 2. 7. 2012

Přijato po recenzi: 21. 9. 2012