Podpůrná terapie megestrol acetátem u myeloproliferativních neoplazií

Překládáme zde tři kazuistiky pacientů s myeloproliferativní neoplazií, u kterých byl pro nechutenství a váhový úbytek nasazen megestrol acetát ke zlepšení jejich výživy a tím i kvality života. Jako vedlejší účinek po nasazení tohoto gestagenu bylo u všech pozorováno klinicky významné zmenšení splenomegalie a snížení až ztráta transfuzní závislosti. Po vysazení megestrolu se slezina opět začala zvětšovat, avšak nasazení megestrolu vedlo k jejímu opětovnému zmenšení. Jedná se o první popis tohoto významného „vedlejšího účinku“ megestrolu u nemocných s myeloproliferativními neoplaziemi a s výraznou splenomegalií.

Klíčová slova:
splenomegalie, myeloproliferativní neoplazie, megestrol acetát, transfuzní závislost

Úvod

Megestrol acetát je syntetický derivát přirozeně se vyskytujícího hormonu progesteronu. Megestrol acetát byl původně určen jako paliativní hormonální terapie u pokročilých forem karcinomu prsu (2, 4, 6). Později se jeho indikace rozšířila o léčbu karcinomu prostaty (3). Jeho nejčastějším využitím je zatím terapie anorexie a kachexie u pacientů s nádorovým onemocněním nebo u kachexie související s AIDS (7, 9). Při dávkách od 400 do 800 mg denně se pozvolna zvyšuje chuť k jídlu a tento účinek trvá po celou dobu podávání megestrolu. Mechanismus jeho působení zatím nebyl zcela objasněn. Výrobce megestrolu uvádí ve specifikaci jako vedlejší účinky pouze velmi vzácný výskyt tromboembolické příhody a retenci tekutin, která může u kardiaků vyústit v kardiální selhání.

Myeloproliferativní neoplazie typu polycythaemia vera a ostemyelofibróza jsou onemocnění, pro které je charakteristické pozvolné zvětšování sleziny a jater. Hepatosplenomegalie však může v pozdní fázi choroby nabývat až monstrózních rozměrů, takže tyto dva orgány vyplňují prakticky celou dutinu břišní. Mimo potíže s pohybem a zhoršením dýchání je velice závažná ztráta chuti k jídlu s nemožností pozřít normální porce potravy a dochází také k poruchám trávení a k sekundárním průjmům. Dochází tak k projevům anorexie, která se společně s malabsorpcí a průjmy podílí na pozvolné kachektizaci nemocného. Proto je těmto nemocným doporučováno stravování po malých porcích v častějších intervalech. U některých nemocných je možné zkusit snížit nechutenství podáním anabolik. U našich pacientů se osvědčilo podávání megestrolu v dávkách od 160 mg do 480 mg denně p. o. (Megace^®, tbl.). Pacienti postupně získávali ztracenou chuť k jídlu a pozvolna se zvyšovala jejich hmotnost. U tří pacientů s myeloproliferativní neoplazií došlo po nasazení megestrolu i ke zmenšení sleziny a jater a u dvou i ke snížení na transfuzní závislosti. U třetího nemocného, který nebyl transfuzně závislý, jsme pozorovali zlepšení hodnot v krevním obraze (KO).

Vlastní pozorování

Kazuistika 1

65letá pacientka s osteomyelofibrózou stadia 3 dle WHO, JAK2 V617F negativní, byla roku 1997 předaná na naši kliniku k dalšímu sledování a léčbě. Pro hepatosplenomegalii /slezina 10 cm pod levý oblouk žeberní (LOŽ), játra +10 cm pod pravý oblouk žeberní (POŽ)/ zahájila léčbu hydroxyureou v dávce 500 mg/den. KO – hemoglobin 70 g/l, erytrocyty 2,28 x 10¹²/l, leukocyty 2,8 x 10⁹/l, trombocyty 95 x 10⁹/l. Současně byla závislá na podávání cca 2–4 transfuzních jednotek (T.U.) erytrocytových transfuzních přípravků (ETP) měsíčně. V roce 1999 došlo k progresi splenomegalie (slezina 18 cm pod LOŽ, sonograficky je slezina velikosti 250x120x100 mm). Pacientka trpěla nechutenstvím a ztrácela na váze – 10 kilogramů za 3 měsíce. Proto jí byl nasazen megestrol v dávce 160 mg 3x denně p.o. Během 2 měsíců léčby se slezina začala zmenšovat až na velikost cca 4 cm pod LOŽ a snížila se i potřeba transfuzí – na 1 T.U. ETP za měsíc. Od roku 2000 (po roce léčby megestrolem) již nemocná nepotřebovala transfuzní terapii. Velikost sleziny se ustálila na 4 cm pod LOŽ (sonograficky 150 x 100 x 90 mm) což byla redukce v podélné ose o 100 mm. Velikost jater se ustálila na 10 cm pod POŽ. KO v roce 2002 – hemoglobin 116 g/l, erytrocyty 3,25x10¹²/l, leukocyty 5,2x10⁹/l, trombocyty 121x10⁹/l. V roce 2002 pacientka zemřela na akutní krvácení do mozku v důsledku prasklého aneurysmatu, což bylo potvrzeno i sekčně.

Shrnutí: megestrol byl u této pacientky byl nasazen pro výrazné nechutenství a ztrátu hmotnosti. Během několika měsíců léčby došlo ke zlepšení výživy nemocné, přibrala 11 kilogramů. BMI dosáhl hodnot kolem 25 a postupně se zmenšila i slezina – v podélné ose o 100 mm. Po roce užívání megestrolu se normalizoval krevní obraz a pacientka přestala být závislá na transfuzích.

Kazuistika 2

59letá pacientka s diagnózou polycythaemia vera dle WHO, JAK2 V617F pozitivní, byla sledována na naší klinice od roku 2004. Choroba byla diagnostikována již v roce 2000 ve spádové okresní nemocnici. Do naší péče je předána pro postupně se rozvíjející hepatosplenomegalii (slezina 20 cm pod LOŽ, játra 4 cm pod POŽ). Od roku 2003 byla podávána hydroxyurea v dávce 1 g/den. Nemocná potřebovala jedenkrát za 2 měsíce venepunkci k udržení hodnoty hematokritu (HCT) pod 0,50. KO: hemoglobin 150 g/l, erytrocyty 6,4 x 10¹²/l, leukocyty 19,3 x 10⁹/l, trombocyty 225 x 10⁹/l. Pro nechutenství a hubnutí cca o 2 kilogramy za měsíc bylo v roce 2005 zahájeno podávání megestrolu v dávce 160 mg 3x denně. Po půl roce užívání se slezina zmenšila na 4 cm pod LOŽ a játra na 1 cm pod POŽ, sonograficky byla slezina velikosti 180 x 100 x 100 mm. Pacientka si však stěžovala na nadměrný přírůstek váhy o více jak 8 kilogramů a proto jí byl megestrol ke konci roku 2005 vysazen. Od ledna 2006 byl pozorován opětovný pozvolný narůst velikosti sleziny, která v dubnu dosáhla původní velikosti. Proto byl opět v dubnu roku 2006 nasazen megestrol a slezina opět regredovala, ale již méně ochotně – za 4 měsíce došlo k jejímu zmenšení jen na 7 cm pod POŽ. Na počátku roku 2007 byl megestrol pro opětovný narůst váhy nemocné o více jak 7 kilogramů zase vysazen. Pozvolně se začala slezina opět zvětšovat a v březnu 2009 již zasahovala do malé pánve a přesahovala přes střední čáru o 5 cm (obr. 1). Dle sonografie měla slezina odhadovanou velikost 350 x 250 x 120 mm tj. proti roku 2005 nárůst velikosti v podélné ose o 170 mm. Opět byl nasazen megestrol, ale redukce velikosti sleziny již byla výrazně pomalejší – zmenšila se na velikost 10 cm pod LOŽ až v únoru 2010 (obr. 2). V té době si pacientka sama megestrol vysadila. V září 2010 slezina sahala opět do malé pánve s přesahem přes střední čáru. Od té doby až do prosince 2011 byl nemocné opět podáván megestrol, ale slezina regredovala jen pomalu – stále sahala až do malé pánve, ale bez přesahu střední čáry. Po celou dobu užívání megestrolu nedošlo ke vzestupu hematokritu a nebyly potřebné venepunkce.

Shrnutí: megestrol byl nemocné nasazen pro nechutenství. Pacientka během krátké doby normalizovala příjem potravy a jako vedlejší účinek této léčby se projevilo zmenšení sleziny. Nicméně po několikanásobném přerušení a nasazení medikace megestrolu byla regrese sleziny stále pomalejší a efekt stále menší.

Kazuistika 3

76letý pacient s myeloproliferativní neoplazií JAK2 V617F a BCR/ABL negativní, biopticky nepotvrzenou osteomyelofibrózou, byl sledován na naší klinice od roku 2007. Vstupní hodnoty KO hemoglobin 126 g/l, erytrocyty 4,27 x 10¹²/l, leukocyty 12,7 x 10⁹/l, trombocyty 235 x 10⁹/l. Při vstupním fyzikálním vyšetření byla zjištěna splenomegalie, kdy slezina sahala 4 cm pod LOŽ. Pacient byl po celou dobu bez hematologické medikace (užíval pouze léky na snížení krevního tlaku a cholesterolu). Postupně došlo během 3 měsíců k anemizaci (KO: hemoglobin 89 g/l, erytrocyty 2,84 x 10¹²/l, leukocyty 12,5 x 10⁹/l, trombocyty 247 x 10⁹/l) a k nárůstu velikosti sleziny o 6 cm v podélné ose, tj. až na 10 cm pod LOŽ. Slezina měla sonograficky rozměry 210 x 100 x 70 mm. Vzhledem k předešlým pozitivním zkušenostem s podáváním megestrolu byla u nemocného zahájena v září 2011 terapie megestrolem v dávce 2 x 160 mg denně p. o. Po měsíci užívání megestrolu došlo ke zmenšení sleziny na velikost 6 cm pod LOŽ (sonograficky 190 x 90 x 60 mm) a zlepšily se i parametry krevního obrazu (hemoglobin 98 g/l, erytrocyty 3,12 x 1012/l, leukocyty 13,7 x 10⁹/l, trombocyty 317 x 10⁹/l). Během dalších dvou měsíců, při nárůstu hmotnosti o 5 kilogramů, byla indikována redukce dávkování megestrolu na 160 mg denně. Na redukované dávce byla velikost splenomegalie stacionární, nedošlo k poklesu hodnot hemoglobinu, pro který by bylo nezbytné podání transfuzních přípravků.

Shrnutí: u tohoto pacienta byl již megestrol nasazen cíleně k normalizaci velikosti sleziny a zlepšení hodnot krevního obrazu, což se během měsíčního podávání léku potvrdilo.

Diskuse

U myeloproliferativních neoplazií zatím není známá kurativní medikamentózní terapie. Dle doporučení ELN 2011 je léčbou první linie myeloproliferetivních neoplazií, při intoleranci venepunkcí a/nebo známkách progresivní myeloproliferace (progrese splenomegalie, progresivní leukocytóza a trombocytóza nad 1500 x 10⁹/l) nebo při vysokém riziku trombózy, hydroxyurea (1). Při monstrózní a klinicky se projevující splenomegalii, která na tuto léčbu nereaguje, je možná aktinoterapie či zvážení splenektomie. U pacientů v pokročilé fázi onemocnění je při anémii nutná transfuzní podpora. Medián věku pacientů s myeloproferativním onemocněním je kolem 60 let a tak pouze malá skupina, především nemocných s primární myelofibrózou a vysokým rizikem je indikována k transplantaci krvetvorných buněk a nově jsou zkoušeny i JAK2 inhibitory (8). Pilířem léčby těchto pacientů proto dosud zůstává především podpůrná terapie. U všech našich pacientů došlo při nasazení megestrolu ke zlepšení příjmu potravy a postupně se zvyšovala i jejich hmotnost. Překvapením bylo zmenšování organomegalie (především sleziny) a u dvou pacientů i postupné zlepšení parametrů krevního obrazu, kteří se stali nezávislí na transfuzní terapii, u jedné nemocné došlo ke snížení nezbytnosti provádění venepunkcí. Ani u jednoho z výše zmiňovaných pacientů nedošlo v souladu se specifikací při podávání megestrolu k významným nežádoucím účinkům – snad s nechtěným přibýváním na váze u dvou pacientek. Přestože specifikace uvádí při užívání megestrolu zvýšení rizika trombembolických příhod, ani u jednoho pacienta nebyla pozorována tato komplikace.

Vzhledem k tomu, že v dostupné literatuře jsme nenašli žádné zmínky ani vysvětlení podstaty vlivu megestrolu na zmenšování sleziny a zlepšování hodnot hemoglobinu u nemocných s myeloproliferativními neoplaziemi s progredující splenomegalií vyžadujícími transfuzní léčbu, rozhodli jsme se tyto naše zkušenosti prezentovat. Naše výsledky se opírají o malý vzorek 3 pacientů, ale vzhledem k tomu, že jsme u této terapie nepozorovali žádné významnější vedlejší účinky a účinná léčba těchto stavů se zatím stále hledá, předpokládáme nasazení megestrolu i v dalších podobných případech. Podstata účinku megestrolu na zmenšování sleziny není známá a její objasnění bude vyžadovat experimentální studie. Vzhledem k tomu, že jsme pozorovali příznivý účinek megestrolu u nemocných s JAK2 V617F pozitivním i negativním onemocněním, působení léku cestou inhibice JAK2 se jeví jako méně pravděpodobný mechanismus.

Podíl autorů na rukopisu

HJ – léčba pacientů, příprava rukopisu; EF – léčba pacienta, revize rukopisu; KI – revize rukopisu.

Poděkování

Práce byla podporována grantem IGA UP LF – 2012 - 007

MUDr. Jaromír Hubáček, Ph.D.

Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

I . P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

hubacek@fnol.cz

Doručeno do redakce: 29. 6. 2012

Schváleno po recenzi: 20. 11. 2012