Imunoterapie rituximabem v kombinaci s dexametazonem následovaná podáním 90Y - ibritumomab tiuxetanu u předléčených nemocných s relabovaným folikulárním lymfomem

Overview

Zavedení léčby monoklonálními protilátkami (MoAb) přineslo naději na zlepšení prognózy nemocných s folikulárním lymfomem (FL). Rituximab (anti-CD20 chimérická monoklonální protilátka, MabThera^®) byl první vysoce efektivní a netoxickou cílenou léčbou pomocí MoAb u FL. Další zvýšení účinku MoAb bylo dosaženo jejich spojením s radioizotopem. 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin^®) je prvním představitelem nového léčebného směru - radioimunoterapie (RIT), který byl registrován pro standardní klinické použití u relabujících a refrakterních nemocných s FL. Řada klinických studií prokázala jeho účinnost a bezpečnost i u nemocných v pokročilém stadiu choroby. Podle nejnovějších dat se jeví jako optimální použít RIT jako konsolidační léčbu poté, co vhodnou předchozí terapií redukujeme nádorovou masu. V našem sdělení popisujeme případy 3 nemocných s relabovaným FL, kteří byli léčeni monoterapií – 4 dávkami rituximabu (375 mg/m²) a dexametazonu (20 mg/m²) v týdenním intervalu. Důvodem indikace monoterapie rituximabem byl vyšší věk nemocných, jejich předléčenost, přidružené choroby nebo obavy pacienta z následků chemoterapie. Všichni nemocní dosáhli po rituximabu léčebnou odpověď, kterou ale nebylo možno hodnotit jako kompletní remisi – u všech byla prokázána zbytková choroba. Proto byl jako konsolidační léčba indikován 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin^®) v dávce 14,8 MBq/kg u dvou pacientů a 11,1 MBq/kg u jednoho nemocného s nižším výchozím počtem trombocytů (125x109/l). Nadiru hematologických parametrů bylo dosaženo za 4–6 týdnů od podání RIT. Neutropenie stupně 3 byla zaznamenána u jednoho, trombocytopenie stupně 4, respektive stupně 3 u dvou pacientů. U dvou pacientů byly léčba 90Y-ibritumomab tiuxetanem provázena infekčními komplikacemi (akutní bronchitida a enteritida). V odstupu 2–3 měsíců od RIT bylo u všech nemocných provedeno kombinované vyšetření pozitronovou emisní tomografií a počítačovou tomografií (PET/CT), které neprokázalo akumulaci 18F-fluoro-deoxy-glukózy (18F-FDG) v žádné z dříve postižených lymfatických uzlin. Na CT snímcích byly u 2 nemocných zjištěny uzliny o maximální velikosti 2x1 cm. Léčebná odpověď u nich byla hodnocena jako nepotvrzená kompletní remise (CRu) choroby. U třetí nemocné byl stav hodnocen jako kompletní remise (CR). 11, 9 a 7 měsíců po podání RIT jsou všichni nemocní v remisi choroby a bez výskytu pozdních komplikací léčby.

Klíčová slova:
folikulární lymfom, 90Y-ibritumomab tiuxetan, rituximab, pozitronová emisní tomografie, remise

Úvod

Folikulární lymfom (FL) představuje druhý nejčastější podtyp nehodgkinského lymfomu (NHL). Obecně platí, že z velké části jde o pomalu postupující lymfoproliferativní onemocnění, často označované jako “nízce maligní”, u něhož kombinovaná chemoterapie sice vede k ústupu choroby, ale jen výjimečně k vyléčení pacienta. U drtivé většiny nemocných se choroba po různě dlouhém bezpříznakovém intervalu znovu objeví a vyžaduje další léčbu (1). Zavedení monoklonálních protilátek do léčby relabovaných FL výrazně zlepšilo možnosti volby účinné a přitom šetrné terapie pro tuto skupinu – často starších a předléčených pacientů s dalšími chorobami. Rituximab (anti-CD20 chimerická monoklonální protilátka) prokázal svou účinnost v monoterapii relabovaného FL, když u 60 % nemocných byla konstatována objektivní léčebná odpověď, jejíž medián trvání přesahoval 1 rok (2). Ve snaze dále zlepšit léčebné výsledky a prodloužit jejich trvání, byla na jedné straně imunoterapie úspěšně kombinována s chemoterapií (3), na straně druhé se objevily snahy spojit (konjugovat) monoklonální protilátky s dalšími účinnými látkami. Monoklonální protilátka by v tomto případě jednak sama, resp. ve spolupráci s imunitním systémem organismu narušila metabolické děje nádorové buňky, ale zároveň by přímo k nádoru dopravila další lék, jež by nádor relativně cíleně a účinně ničil. Vhodnými látkami se pro toto použití ukázaly být některé z radioizotopů, a to díky svým fyzikálním vlastnostem a také vzhledem k tomu, že lymfomy jsou výrazně radiosenzitivní nádory (4). Atraktivním radioizotopem se stalo ytrium 90 (⁹⁰Y), které je čistý beta-zářič, produkujícím energii 2,3 mV na vzdálenost 5 mm (v měkké tkáni) s poločasem rozpadu 64 hodin (5). Tento radionuklid byl po řadě experimentů kovalentně navázán pomocí chelatační techniky a molekuly tiuxetanu na ibritumomab, myší IgG₁ anti-CD20 protilátku. Tímto bioinženýrským krokem se významně usnadnilo cílené podávání radionuklidu do nádorové tkáně a takto připravený lék (⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan) se stal úspěšným představitelem nové léčebné modality – radioimunoterapie (RIT) (6). Fáze I/II klinické studie s ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanem prokázala bezpečnost a efektivitu podání léku, když u nemocných s relabovanými a refrakterními lymfomy bylo dosaženo 67 % léčebných odpovědí (26 % kompletních remisí [CR] a 41 % parciálních remisí [PR]). U skupiny nemocných s nízce maligními lymfomy byla úspěšnost léčby ještě vyšší (82 % léčebných odpovědí, 26 % CR a 56 % PR) (7). Neméně důležitý byl také průkaz bezpečnosti rutinního podání ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu bez nutnosti hospitalizace nemocného a popis reverzibilní hematologické toxicity, jež má přece jen mírně odlišnou kinetiku – na rozdíl od běžného útlumu krvetvorby po kombinované chemoterapii. Ve fázi III randomizované klinické studie byla pak u nemocných s relabovaným či refrakterním nízce maligním lymfomem nebo s transformovaným lymfomem srovnávána účinnost léčby ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanem s podáním rituximabu. Počet léčebných odpovědí a CR byl významně vyšší v rameni s RIT (počet odpovědí 83 % vs 56 %, p = 0,002; CR 30 % vs 16 %, p = 0,004). Trend k delšímu trvání léčebné odezvy byl zaznamenán u nemocných s folikulárním lymfomem (18,5 měsíců vs 12,1 měsíců, p = 0,371) (8). I když se doba celkového přežití nemocných v obou léčebných větvích statisticky nelišila, dlouhodobý příznivý efekt po RIT ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanem byl popsán zejména u nemocných v CR (9). Novější práce poukazují také na to, že další zlepšení výsledků přináší časnější zařazení ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu do léčby relabovaných nemocných s FL. Tento léčebný postup nevylučuje zařazení další cytostatické nebo transplantační léčby (10, 11), ale na druhé straně lze RIT bezpečně podat i relabovaným nemocným po vysoce dávkované terapii s autologní transplantací krvetvorných buněk (12).

V naší práci demonstrujeme úspěšné sekvenční podání 4 dávek rituximabu v kombinaci s dexametazonem s následnou konsolidační terapií ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanem u třech nemocných s předléčeným relabovaným folikulárním lymfomem.

Soubor nemocných a metody

Diagnóza relapsu FL byla u všech tří nemocných potvrzena histologicky z extirpované uzliny. V imunohistochemické diagnostice povrchových znaků nádorové populace byl použit panel monoklonálních protilátek (anti-CD20, CD 79a, CD5, CD3, bcl-2 a Ki-67). Všechny vzorky tkáně byly hodnoceny dvěma nezávislými hemato-patology.

U všech nemocných byla při relapsu vyšetřena kostní dřeň získaná jednak aspirací a jednak pomocí trepanobiopsie. Aspirát kostní dřeně byl vedle morfologie vyšetřen pomocí monoklonálních protilátek průtokovou cytometrií a byla provedena i standardní vyšetření krve a séra nemocného zvykle používaná při stážování a před zahájením terapie maligních lymfomů. Všichni nemocní byli při relapsu vyšetřeni pomocí celotělové integrované pozitronové emisní tomografie s použitím ¹⁸F-fluoro-deoxy-glukózy a počítačovou tomografií (¹⁸F-FDG PET/CT) s podáním perorální a intravenózní kontrastní látky. U každého nemocného bylo vypočítáno skóre Mezinárodního prognostického indexu (IPI) a Mezinárodního indexu pro FL (FLIPI), jak bylo již dříve popsáno v literatuře (13, 14).

Popis 1. nemocného

Žena ve věku 65 let, FL patologického stupně II diagnostikován v červnu 1998. Klinické stadium v době diagnózy IIIA, IPI 1, FLIPI 1. Chemoterapie CHOP 6 cyklů byla komplikována iritací pankreatu, hmotnostním úbytkem 18 kg, výsevem herpes zoster, akutními exacerbacemi chronické bronchitidy. Léčbou 1. linie byla dosažena CR choroby s dobou trvání léčebné odpovědi 6 měsíců. Pro relaps s útlakem cévních struktur pravé dolní končetiny byla podána kombinovaná terapie fludarabinem, mitoxantronem a dexametazonem, celkem 4 cykly. Chemoterapie byla komplikována dyspepsií horního typu, bakteriálními infekty horních cest dýchacích, výraznou úzkostí a depresemi. Proto byla dále indikována radioterapie do celkové dávky 40 Gy na původní uzlinovou masu v pravém třísle. Touto léčbou bylo dosaženo CRu. Druhá léčebná odpověď trvala 64 měsíců. Na podzim 2005 došlo k 2. relapsu choroby, který byl histologicky ověřen v lednu 2006 z uzliny na krku. Byla potvrzena CD20 pozitivita buněk FL, nebyla prokázána histologická transformace FL. V době druhého relapsu bylo klinické stadium hodnoceno na základě vyšetření PET-CT jako IIIA; IPI2, FLIPI3. Kostní dřeň nebyla FL postižena. Přidružené choroby – hypertenze st. II dle WHO, chronická ischemická choroba srdeční, chronická bronchitida, hyperlipidemie, chronická pankreatitida, chronická pyelo-nefritida, diabetes mellitus II. typu na dietě. Další chemoterapii v té době již 73letá polymorbidní nemocná odmítla. Byla proto indikována k imunoterapii rituximabem v kombinaci s dexametazonem.

Popis 2. nemocné

Žena ve věku 48 let, diagnóza FL v listopadu 2002, patologický stupeň IIIa, velká nádorová masa v retroperitoneu (mnohočetné pakety uzlin, největší z nich 4x8 cm), postižení plic, jater, sleziny a kostní dřeně, klinické stadium IVB, IPI3, FLIPI 4. Nemocná podstoupila 6 cyklů intenzivní sekvenční chemoterapie (PACEBO a režim s použitím cytosin-arabinosidu a metotrexátu) s následnou stimulací a sběrem periferních kmenových krvetvorných buněk. Vysoce dávkovanou terapií BEAM s následnou autologní transplantací v 1. PR v květnu 2003 bylo dosaženo CRu. Následně byly podány 4 cykly imunoterapie rituximabem s dosažením CR, dále indikována udržovací terapie interferonem-alfa. Relaps choroby byl diagnostikován po 30 měsících (leden 2006) a ověřen histologicky. Byla potvrzena CD20 pozitivita nádorové tkáně, nebyl prokázán přechod v agresivnější lymfom a nebyla zjištěna infiltrace kostní dřeně. Klinické stadium v době relapsu bylo na základě vyšetření PET-CT hodnoceno jako IIIA, IPI 1, FLIPI 2. Pro lokální komplikace v oblasti extirpované uzliny v pravém třísle a pomalou progresi růstu lymfomové tkáně byla nemocná indikována k terapii 2. linie rituximabem v kombinaci s dexametazonem.

Popis 3. nemocného

Muž ve věku 59 let, FL patologického stupně I diagnostikován v dubnu 2000. Klinické stadium IVA, IPI 1, FLIPI 1. Vzhledem k aktivitě choroby bylo podáno 6 cyklů kombinované chemoterapie mitoxantron, chlorambucil a prednizon. Léčbou bylo dosaženo CR, která trvala 27 měsíců. 1. relaps choroby byl léčen v rámci klinické studie rituximabem a interferonem-gama. Touto léčbou bylo opět dosaženo CR onemocnění, která trvala 26 měsíců. 2. relaps choroby byl diagnostikován v červenci 2006. Histologicky bylo verifikováno, že se jedná o FL, patologický stupeň II. V krevním obraze dominovala trombocytopenie (118x10⁹/l), která byla pravděpodobně imunitní etiologie (vyšetření protilátek proti trombocytům bylo pozitivní). Klinické stadium jsme hodnotili jako IVA, IPI 1, FLIPI 2 (provedeno PET-CT). V kostní dřeni byla imunocytologicky prokázána počínající infiltrace dřeně klonem CD20+ lymfocytů. Velké uzlinové masy v obou tříslech hrozily uzávěrem cévních struktur. Nemocný navíc trpěl chronickou obstrukční bronchitidou s opakovanými exacerbacemi (silný kuřák), chronickou maxilární sinusitidou, chronickou žilní insuficiencí na dolních končetinách s komplikovanými varikozitami a hypertenzní chorobou. Jako léčba 3. linie byl u v té době 67letého nemocného s výraznou komorbiditou indikován rituximab v kombinaci s dexametazonem.

Aplikace rituximabu

Rituximab (MabThera®, Roche) byl podáván formou pomalé intravenózní infuze, vlastní množství účinné látky bylo ředěno ve fyziologického roztoku chloridu sodného. Jednotlivá dávka rituximabu byla 375 mg/m², interval mezi jednotlivými dávkami byl jeden týden, celkem byly podávány 4 dávky u každého nemocného. Nemocní byli před každou infuzí premedikováni 1000 mg paracetamolu perorálně (p.o.) a 10 mg cetirizinu p.o. Před každou dávkou rituximabu byl aplikován dexametazon 20 mg/m² intravenózní formou. Rychlost první infuze rituximabu byla během první hodiny 50 mg účinné látky/h, při dobré snášenlivosti byla postupně zvyšována o 50 mg/h každých 30 minut až na 400 mg/h. Pokud první aplikace rituximabu nebyla provázena závažnějšími komplikacemi (stupeň III a IV dle WHO škály), činila celková doba následující infuze 90 minut (20 % dávky léku v prvních 30 minutách, zbylých 80 % léku během dalších 60 minut).

Aplikace⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu

V den 1 byla podána nitrožilní infuze rituximabu v dávce 250 mg/m² a o týden později (den 8) byla aplikována stejná dávka rituximabu následovaná krátkým (10 minut trvajícím) intravenózním podáním ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu (Zevalin®, Bayer Schering Pharma) v dávce 14,8 MBq/kg (u 2 pacientů s počtem trombocytů nad 150x10⁹/l) nebo 11,1 MBq/kg (u pacienta s počtem trombocytů 125x10⁹/l). Horní hranice maximální dávky⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu pro pacienta činila 1200 MBq (32 mCi). RIT byla podána na ambulanci Kliniky nukleární medicíny FN Olomouc.

Hodnocení léčebné odpovědi

Léčebná odpověď byla hodnocena podle kritérií publikovaných Chesonem a kolegy v roce 1999 (15). Byla použita kritéria CR, nepotvrzené CR (CRu), PR, stabilní choroby (SD), progresivní choroby (PD) a relapsu choroby.

Léčebná odpověď byla hodnocena po aplikaci 4 dávek rituximabu a nejdříve za 60 dní od podání ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu. U všech nemocných bylo provedeno integrované PET/CT vyšetření s podáním ¹⁸F-FDG, perorální a intravenózní kontrastní látky standardně používané pro CT vyšetření. Hodnocení výsledných snímků bylo nezávisle na sobě provedeno radiologem (CT snímky) a lékařem nukleární medicíny (PET skeny). Vyšetření kostní dřeně (aspirace, průtoková cytometrie a trepanobiopsie) bylo provedeno jen v případě, že nemocný měl před zahájením léčby kostní dřeň infiltrovanou buňkami FL.

Výsledky

Terapie rituximabem v kombinaci s dexametazonem byla velmi dobře tolerována a nebyly zaznamenány žádné nežádoucí příhody či orgánová toxicita stupně III a IV dle škály WHO. U první nemocné bylo po ukončení léčby rituximabem provedeno integrované PET/CT vyšetření a byla konstatována PR s průkazem konsumpce ¹⁸F-FDG, resp. hypermetabolismu glukózy v nádorových buňkách zvětšených lymfatických uzlin retroperitonea. U zbylých dvou nemocných byla hodnocena léčebná odezva po aplikaci rituximabu fyzikálním a ultrazvukovým vyšetřením, jelikož patologické uzliny byly těmito metodami dobře měřitelné. U obou nemocných byla rovněž po léčbě rituximabem stanovena částečná léčebná odpověď. U všech 3 nemocných byla po zvážení poměru přínosu a rizika indikována RIT. Aplikace ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu proběhla bez jakýchkoliv časných komplikací a nemocní byli ve stabilizovaném stavu a po řádném poučení propuštěni z ambulance Kliniky nukleární medicíny FN Olomouc v den podání léku. Další sledování nemocných probíhalo na ambulanci Hemato-onkologické kliniky FN Olomouc, u dvou nemocných ve spolupráci s regionálními hematologickými pracovišti v Opavě a Novém Jičíně.

U všech nemocných došlo k poklesu v základních řadách krevních buněk. Jejich nadir jsme zaznamenali mezi 4.–6. týdnem od podání RIT. Nejnižší hodnoty uvádíme v tabulce 1. Nebyly zaznamenány žádné epizody klinicky významného či život ohrožujícího krvácení. Do 60. dne od podání RIT jsme zaznamenali u 2 pacientů 2 infekční příhody. U jednoho nemocného došlo k akutní exacerbaci chronické bronchitidy, která byla zvládnuta kombinovanou antibiotickou terapií. U jedné nemocné byla dokumentována febrilní neutropenie následovaná mukositidou zejména v oblasti střeva. Stav byl na chirurgickém pracovišti mylně diagnostikován jako akutní apendicitida a byla provedena laparotomie s normálním nálezem na apendixu. Rána po laparotomii se hojila poměrně komplikovaně, a nemocná proto musela být opakovaně léčena intravenózní antibiotickou terapií.

Integrované ¹⁸F-FDG PET/CT vyšetření neprokázalo u žádného z nemocných patologickou akumulaci fluoro-deoxy-glukózy v oblastech dříve zvětšených a ¹⁸F-FDG PET pozitivních uzlin. U 1 nemocného s probíhající akutní bakteriální bronchitidou bylo prokázáno drobné ložisko akumulace ¹⁸FDG v horním plicním poli vpravo o velikosti 1x1 cm, které bylo po detailní analýze současně provedených CT snímků hodnoceno jako ložisko zánětlivé (obr. 1). Na kontrolním vyšetření provedeném v časovém odstupu po infekční epizodě léčené kombinací antibiotik již toto ložisko nalezeno nebylo. U 2 nemocných byly na CT skenech vyšetření pozorovány dříve postižené uzliny, které byly i po léčbě větší než 1 cm (u obou nemocných maximálně do rozměru 2x1 cm). Léčebnou odpověď jsme proto u nich hodnotili jako CRu s PET-negativním obrazem. U 1 nemocné vymizely patologické uzliny zcela a mohlo tak být konstatováno dosažení CR choroby s dokumentovanou PET-negativitou (obr. 2, 3, 4). 11, resp. 9 a 7 měsíců po RIT jsou všichni 3 pacienti v dobrém stavu a z klinického hlediska v trvající remisi onemocnění.

Diskuse

Ačkoliv většina nemocných s FL na prvotní protinádorovou chemoterapii nebo imunochemoterapii dobře reaguje, téměř u každého z nich onemocnění po kratším či delším bezpříznakovém období znovu propuká (relabuje). Léčba relapsů bývá často problematická, zejména u nemocných ve vyšším věku a s dalšími přidruženými chorobami. Pokud je dosaženo remise onemocnění, pak délka jejího trvání bývá vždy kratší než u předchozí léčby a dříve či později se vyvine rezistence k jakékoliv terapii. Folikulární lymfom se pak často histologicky transformuje v agresivní lymfoproliferaci s velmi špatnou prognózou. Monoklonální protilátky podstatně rozšířily léčebné možnosti u nemocných s FL. Konjugace anti-CD20 protilátky s radionuklidem ⁹⁰Y zvýšila účinnost samotné imunoterapie a vedla ke zvýšení počtu léčebných odpovědí a trvání remise u senzitivních pacientů s FL. Výhody podání ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu spočívají v kombinaci cílené léčby s vlastnostmi radioizotopu, jež byly zmíněny v úvodu práce. Beta záření, jež izotop produkuje, je účinné na vzdálenost asi 100–200 průměrů nádorové buňky FL a dovoluje tak ničit buňky uvnitř lymfomových mas, k nimž se protilátka s radio-izotopem přímo nedostane. Tento účinek byl nazván efektem křížové palby (cross-fire effect) a umožňuje také destrukci buněk, resp. nádorových klonů, jež na svém povrchu nenesou cílový antigen – v tomto případě CD20. Díky fyzikálním vlastnostem izotopu a jeho krátkému poločasu rozpadu, je možné podat ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan dobře vyškoleným personálem oddělení nukleární medicíny ambulantně a propustit nemocného do domácí péče téměř bezprostředně po aplikaci léku. Vzhledem k tomu, že beta záření je téměř kompletně pohlceno tkáněmi nemocného, nedochází k riziku ozáření pro osoby, které se s ním po podání ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu dostanou do bezprostředního styku (ošetřující personál či rodinní příslušníci). Také tělní tekutiny a exkrementy obsahují v prvních hodinách a dnech po podání jen zanedbatelné stopy radioaktivní látky.

Řada dat z poslední doby dokumentovala zlepšení léčebných výsledků ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu při podání nemocným v prvním relapsu onemocnění nebo jako konsolidaci zbytkové choroby po předchozí léčbě, a to dokonce v první terapeutické linii. Národní konsensus německých hemato-onkologů doporučuje podat lék po předchozí redukci nádorové masy vhodnou terapií (11, 16–18). Dále bylo prokázáno, že ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetan lze bezpečně podat u nemocných s relapsem FL po autologní transplantaci krvetvorných buněk a také to, že následná kombinovaná chemoterapie nemocných s relapsem FL po podání RIT není zatížena nadměrným počtem závažných nežádoucích příhod či toxicity pro pacienty (10, 12).

V předložené práci hodnotíme podání ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu u nemocných s relabujícím FL, které jsme z důvodů věku, předléčenosti, přidružených chorob či jejich obav z následků další chemoterapie léčili 4 standardními dávkami rituximabu v kombinaci s dexametazonem v týdenních odstupech. Kombinace rituximabu s glukokortikoidem byla zvolena mimo výše uvedené důvody i pro jejich prokázaný vzájemný synergní antiproliferativní a proapoptotický efekt na buňky různých typů lymfomu (19). Léčba byla dobře tolerována, nicméně vedla jen k redukci nádorové tkáně a přítomnost zbytkové choroby signalizovala vysokou pravděpodobnost brzké progrese lymfomu. Na základě vlastních zkušeností a s přihlédnutím k nejnovějším zprávám z mezinárodních literárních zdrojů (16–18) jsme indikovali tyto nemocné k podání ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu. RIT byla všemi nemocnými excelentně tolerována a nebyly zaznamenány žádné časné komplikace. Pečlivě byla sledována dynamika následného útlumu krvetvorby, jež se obecně projevuje s delší latencí, než bývá pozorováno např. po kombinované chemoterapii. V souladu s literárními údaji bylo dosaženo nadiru hematologických parametrů u všech pacientů za 4–6 týdnů od podání RIT, u jednoho nemocného byla dokumentována granulocytopenie stupně 4 dle WHO škály a u 2 nemocných si zánětlivá komplikace vyžádala antibiotickou terapii (mukositida/enteritida, bronchitida). U všech nemocných se objevila trombocytopenie, nebyly však zaznamenány žádné krvácivé komplikace. V odstupu nejméně 60 dní po aplikaci Zevalinu prokázalo integrované PET/CT vyšetření výbornou léčebnou odpověď po RIT. Všichni nemocní byli hodnoceni jako ¹⁸F-FDG PET negativní. Vzhledem k tomu, že CT vyšetření nalezlo u 2 nemocných uzliny větší než 1 cm (u obou maximálně do velikosti 2x1 cm), hodnotili jsme léčebnou odpověď u těchto nemocných jako CRu. Zajímavým nálezem na PET-CT vyšetření byla podezřelá minimální léze v plicním parenchymu u 1 nemocného. Ta byla detailní analýzou CT snímků označena jako zánětlivá (pacient prodělal v době před vyšetřením akutní bronchitidu) a na kontrolním vyšetření po léčbě zánětu již nebyla patrná. Tato epizoda dokumentuje přínos integrovaného PET/CT vyšetření a jeho schopnost odhalit ¹⁸F-FDG PET pozitivní, ale nenádorové léze (infekční fokusy, záněty, aj.). Všichni nemocní zůstávají v ambulantním sledování a klinicky jsou stále v remisi choroby, mají dobrou kvalitu života bez jakýchkoliv pozdních následků léčby.

Závěr

Radioimunoterapie ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanem dnes představuje standardní, bezpečnou a účinnou možnost léčby nemocných s relabovanými folikulárními lymfomy. Lék je v současné době v České republice registrován pro léčbu dospělých nemocných s CD20 pozitivním folikulárním lymfomem, který zrelaboval po předchozí léčbě obsahující rituximab nebo byl k této léčbě refrakterní. Před podáním ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanu je nutné vyšetřit parametry krevního obrazu a provést vyšetření kostní dřeně. Počet neutrofilních granulocytů před léčbou nesmí poklesnout pod 1,5x10⁹/l, počet krevních destiček pod 100x10⁹/l a počet patologických lymfocytů v kostní dřeni nesmí překročit 25 %. Nemocní by neměli v minulosti absolvovat zevní ozáření, které by zahrnovalo více jak 25 % plochy aktivní kostní dřeně, opatrnosti je rovněž zapotřebí u pacientů, kterým byla dříve provedena transplantace kmenových buněk, i když data o bezpečnosti léčby ⁹⁰Y-ibritumomab tiuxetanem po autologní transplantaci kmenových buněk již byla publikována (12). Zařazení RIT do terapeutického schématu v časném období choroby (1. či 2. relaps) nebo její použití v rámci konsolidace předchozí léčby může přinést další zlepšení výsledků a významné prodloužení trvání remise u nemocných s FL. Výsledky nejnovějších klinických studií ukazují, že RIT se zřejmě brzy stane také standardní součástí některých přípravných režimů k autologní transplantaci nebo součástí léčebných schémat u dalších typů CD20 pozitivních lymfomů.

Podpořeno grantem IGA MZ ČR No. NR/9502-3 a VZ MŠM 619 895 9205

MUDr. Tomáš Papajík, CSc.

Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: tomas.papajik@fnol.cz