Metformin a těhotenství

Inzulin byl při léčbě diabetu v těhotenství vždy považován za lék první volby. Metformin a další perorální antidiabetika naopak patřily mezi léčiva, která podávána nebyla, a to z obavy možného poškození plodu. Poslední studie však ukazují, že bezpečnost metforminu je ve srovnání s inzulinem naprosto srovnatelná a že užívání metforminu dokonce může přinášet jistá pozitiva.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – těhotenství – perorální antidiabetika – metformin

Úvod

Za několik posledních desetiletí v populaci došlo k výraznému posunu v mnoha demografických ukazatelích. Pozorujeme nejen zvyšování věku prvorodiček a rodiček obecně, ale také vzestup jejich morbidity. Tyto tendence do značné míry odrážejí současné trendy ve společnosti a životní styl. Čím dál více těhotných žen má nadváhu až obezitu, stoupá incidence gestačního diabetu (GDM). GDM patří mezi nejčastější interní komplikace vyskytující se v těhotenství. Jedná se o poruchu metabolizmu glukózy, která se objeví v těhotenství a spontánně odezní během šestinedělí. Incidence GDM celosvětově narůstá. Výsledky nedávných českých i mezinárodních studií naznačují, že je v současné době postiženo GDM až 20 % těhotných žen. Neléčený GDM ohrožuje vývoj plodu a může vést k řadě komplikací jak pro matku, tak pro její plod, u kterého kromě bezprostředních perinatálních komplikací zvyšuje také riziko vzniku obezity, diabetes mellitus 2. typu, metabolického syndromu a kardiovaskulárních komplikací v pozdějším věku. Ženy s anamnézou GDM jsou ohroženy vznikem diabetu 2. typu v pozdějším věku [7].

Základem léčby GDM je dieta s omezením sacharidů a přiměřená fyzická aktivita. Pokud tato opatření nestačí, zahajujeme farmakoterapii. Do nedávné doby bylo možné v těhotenství použít pouze inzulin. Použití perorální antidiabetik (dále PAD) nebylo v těhotenství povoleno, především z obavy poškození plodu. Na základě výsledků randomizovaných studií byla prokázána bezpečnost a účinnost léčby metforminem, srovnatelná s léčbou inzulinem. Dle posledních výzkumů je však bezpečnost metforminu naprosto srovnatelná s inzulinem. Dále se jeho užívání vyznačuje vyšší kompliancí, protože je pro pacientky perorální forma podání příjemnější. Léčba je také ekonomicky méně náročná [1].

Metformin, jeho farmakokinetika a farmakodynamika

Metformin je zástupce druhé generace biguanidů. Tato skupina perorálních antidiabetik patří mezi léky zvyšující inzulinovou senzitivitu zejména v jaterní a v menší míře i svalové tkáni. Hlavní m účinkem metforminu je inhibice jaterní glukoneogeneze a glykogenolýzy, zpomaluje absorpci glukózy ve střevě a zvyšuje využití glukózy ve svalech a tukové tkáni. Sekrece inzulinu není metforminem ve větší míře ovlivněna, jeho podání tudíž není spojeno s rizikem hypoglykemie.

Metformin se prakticky neváže na plazmatické proteiny a je vylučován ledvinami v nezměněné podobě. V těhotenství, běheme kterého dochází ke zvýšení glomerulární filtrace, je jeho vylučování rychlejší [4].

Metformin přechází přes placentu transportem. V původních experimentech ex vivo sice odpovídala plazmatická koncentrace metforminu ve fetální krvi pouze 10–16% koncentraci v krvi mateřské, avšak pokusy in vivo prokázaly, že koncentrace v mateřské a fetální krvi mohou dosahovat až totožných hodnot [8].

Do mateřského mléka se metformin dostává pouze v nepatrném množství. Studie na zvířatech nenaznačují teratogenní účinky tohoho léku. Pokud byl metformin užíván v 1. trimestru těhotenství, nedošlo ke zvýšení kongenitálních malformací, naopak došlo ke snížení výskytu abortů a dalších těhotenských komplikací. Nebyl prokázán nežádoucí vliv na vývoj dětí do věku 2 let (další klinická sledování v současné době probíhají) [4].

Nejčastějším nežádoucím účinkem metforminu jsou gastrointestinální potíže – nauzea, zvracení, flatulence. Při dlouhodobém užívání byla také pozorována porucha absorpce vitaminu B₁₂ [12].

Incidence laktátové acidózy je u metforminu oproti minulé generaci biguanidů výrazně nižší (9/100 000).

Mezi kontraindikace podání metforminu patří jaterní a renální insuficience, ketoacidóza, akutní stavy, které mohou ovlivnit funkci ledvin a způsobit tkáňovou hypoxii (srdeční a respirační selhání).

Metformin je kontraindikován při kojení.

Podle SPC se nedoporučuje užívání metforminu ani během těhotenství. V řadě zemí (včetně USA a Velké Británie) je podání metforminu v těhotenství povoleno stejně jako České republice. Proto je nutné před zahájením léčby metforminem informovat pacientku o rozporu současných znalostí medicíny s údaji o léku, které jsou uvedené v SPC. Je vhodné založit do dokumentace podepsaný informovaný souhlas pacientky. [13].

Praktické aspekty použití metforminu

Pro riziko dyspeptických potíží je nutná pomalá titrace dávky metforminu. Léčba se zahajuje dávkou 500 mg (večer). Léčbu metforminem ukončujeme 48 hodin před plánovaným císařským řezem nebo předpokládaným termínem porodu. V případě spontánního porodu nebo akutního císařského řezu před očekávaným termínem porodu se léčba metforminem ukončuje bezprostředně před porodem. Výhodou metforminu je menší váhový přírůstek v těhotenství a nepřítomnost rizika hypoglykemie matky. Nevýhodou je menší účinnost, neboť u více než 40 % léčených žen bývá nutné přidání inzulinu.

Studie metformin vs inzulin

MiG studie (Metformin in gestational diabetes) je rozsáhlá randomizovaná kontrolovaná studie, které se zúčastnilo 751 těhotných ve 20. až 33. gestačním týdnu a mezi 18 a 45 lety věku s diagnózou gestačního diabetu. Ženy byly náhodně rozděleny do 2 skupin, z nichž studii dokončilo 363 léčených metforminem a 370 inzulinem. V metforminové skupině bylo dávkování zpočátku nastaveno na 500 mg 1–2krát denně a případně bylo pro dosažení dostatečné kompenzace navyšováno v 1týdenních až 2týdenních intervalech až do maximální denní dávky 2 500 mg. Pokud ani to nestačilo, byla přidána ještě inzulinová terapie. Inzulinová skupina měla nastavené režimy na základě obvyklé praxe.

Léčbu metforminem nedokončilo 27 žen a u 168 bylo nutné k léčbě přidat inzulin.

Výsledky studie ukázaly, že výskyt neonatálních komplikací je v obou skupinách srovnatelný (32,0 % u metforminu oproti 32,2 % u inzulinu). Porodní hmotnosti novorozenců byly nepatrně nižší v metforminové skupině (průměrně 3 372 g oproti 3 413 g), naopak průměrný týden porodu byl lehce vyšší u inzulinu (38,5 oproti 38,3 u metforminu).

U léčby metforminem byl zaznamenán nižší výskyt těhotenské hypertenze či preeklampsie. Vyskytlo se zde 14 případů těhotenské hypertenze a 20 případů preeklampsie. Ve skupině léčené inzulinem bylo zaznamenáno 23 žen s těhotenskou hypertenzí a 26 trpících preeklampsií. Těhotné užívající metformin měly také v průměru menší nárůst tělesné hmotnosti. Kompenzace diabetu byla u obou skupin srovnatelná. Důležitým údajem je také spokojenost pacientek, 76,6 % žen léčených metforminem udalo, že by si při dalším těhotenství vybraly stejnou léčbu. V inzulinové skupině takto odpovědělo pouze 27,2 % žen.

Nejčastějšími nežádoucími účinky léčby metforminem na matky byly v této studii gastrointestinální obtíže (u 32 žen), u inzulinu se tyto účinky nevyskytují. U novorozenců byly sledovány vrozené vady u 11 z metforminové skupiny a 18 z inzulinové, v inzulinové skupině došlo také v jednom případě k úmrtí plodu. U novorozenců matek na metforminu byl dále menší výskyt závažné (< 1,6 mmol/l) hypoglykemie [11].

Další studie z roku 2009 [6] potvrzuje výsledky MiG a dále je rozvádí. I tentokrát byly porovnávány 2 skupiny, metformin oproti inzulinu, několik účastnic studii nedokončilo, a ve výsledku tak měly obě kontrolní skupiny počet 100 žen. Do studie byly zařazeny ženy, kterým byla v oGGT (75 g glukózy) provedeném ve 28. týdnu těhotenství naměřena hodnota glykemie ≥ 7,8 mmol/l. Dávkování metforminu bylo stejné jako ve studii MiG, začínalo se tedy na 500 mg denně a titrovalo se až do 2 500 mg denně. Medián dávky byl 1 500 mg za den. Ženy z obou skupin měly srovnatelný věk, BMI i etnicitu. U inzulinové skupiny byl nasazen intenzifikovaný režim (bazál-bolus).

Porovnávány byly jednak hodnoty mateřské jako váhový přírůstek a hypertenzní komplikace, dále pak fetální – perinatální úmrtnost, vrozené vývojové vady, dystokie ramének, prematurita, porodní hmotnost, novorozenecká žloutenka, hypoglykemie či RDS.

Ve skupině užívající metformin byl menší počet hypertenzních komplikací, menší váhový přírůstek a menší počet předčasně narozených dětí (tab. 1). Nejčastějším problémem v metforminové skupině byla i v této studii gastrointestinální intolerance, a to u 7 žen [6].

Ani v jedné skupině nedošlo k perinatálnímu úmrtí. Ve skupině metforminu byl pozorován menší výskyt novorozenecké žloutenky a hypoglykemie, menší počet přijetí na oddělení specializované neonatální péče a lehce nižší průměrná porodní hmotnost (tab. 2) [6].

Jak již bylo řečeno, pro diabetičky je typická makrosomie plodu. Příčina pravděpodobně tkví v nadbytečném přísunu nutrientů, nasycení jímací schopnosti podkožních tukových buněk, rozvoji leptinové a inzulinové rezistence, a tedy ektopickému ukládání tuků [10]. V randomizované studii MiG TOFU (Metformin in gestational diabetes: the offspring follow-up) [5] byly porovnávány 2leté děti matek, které v těhotenství užívaly metformin či inzulin. Do studie bylo zařazeno 154 dětí, jejichž matky užívaly v těhotenství metformin, a 164 dětí, jejichž matky byly léčeny inzulinem. Děti byly podrobeny několika vyšetřovacím metodám – antropometrickému měření, bioimpedanci a duální rentgenové absorpciometrii (DEXA – dual-energy X-ray absorptiometry).

Celkové procento tělesného tuku a hmotnost dětí byly v obou kontrolních skupinách srovnatelné. Skupiny se však lišily distribucí tuku. Ve skupině s metforminem byly oproti inzulinu naměřeny větší obvody paže (17,2 ± 1,5 vs 16,7 ± 1,5 cm), subskapulární (6,3 ± 1,9 vs 6,0 ± 1,7 mm) a bicepsová kožní řasa (6,03 ± 1,9 vs 5,6 ± 1,7 mm) [5]. Tyto výsledky naznačují, že při srovnatelném procentu tělesného tuku a hmotnosti měly děti matek užívajících metformin větší podíl subkutánní tukové tkáně než viscreální ve srovnání s dětmi matek léčených inzulinem. Viscerální tuková tkáň je spojena s rizikem rozvoje inzulinové rezistence [5].

Závěr

Užívání metforminu během těhotenství vzbuzovalo dlouhá léta obavy. Nejnovější studie, které byly provedeny na větších skupinách těhotných diabetiček, však ukazují, že jeho bezpečnost je naprosto srovnatelná s inzulinovou terapií. Léčba metforminem má řadu výhod. Je méně finančně nákladná a nevyžaduje injekční podávání, je tedy pro pacientky tak jako každá perorální forma pohodlnější a přináší větší komplianci pacientek [6]. Z těchto a dalších výše uvedených důvodů přestavuje metformin vhodnou alternativu k inzulinu, nicméně dlouhodobý efekt jeho podávání v těhotenství na zdraví matek a dětí je předmětem dalšího zkoumání [1].

Doručeno do redakce 8. 3. 2015

Přijato po recenzi 26. 3. 2015

MUC. Jan Přáda

MUDr. Kateřina Anderlová, Ph.D.

katerina.anderlova@vfn.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Praha

www. gynpo.lf1.cuni.cz