Významný pokrok v léčbě ovariálního karcinomu po 20 letech

Overview

Článek přináší přehledné shrnutí trendů v incidenci a mortalitě na ovariální karcinom vycházející z recentních statistických dat. Stručně shrnuje současné diagnostické možnosti, užívané prognostické faktory a léčebná schémata. Zvláštní pozornost věnuje léčbě. Léčba perzistujícího nebo recidivujícího onemocnění, při němž byly zaznamenány v posledních 20 letech významné úspěchy zavedením nového léčiva bevacizumab, užívaného v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem. Toto léčebné schéma se indikuje k úvodní léčbě pokročilého (stadia III B, III C a IV dle FIGO) epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice. Toto schéma se stává novým standardem péče o nemocné s pokročilým ovariálním karcinomem.

Klíčová slova:
bevacizumab – karboplatina – karcinom vaječníků – ovariální karcinom – paklitaxel – studie GOG-0218 – studie ICON 7

Epidemiologie

Karcinom vaječníků (epiteliální zhoubný nádor) představuje gynekologickou malignitu s nejhorší prognózou. Dochází-li u nádorů děložního hrdla ke snižování incidence, u nádorů děložního těla k jejímu zvyšování, pak incidence epitelových nádorů vaječníků je nejenom v posledních 20 letech stabilní (graf 1), ale toto onemocnění má i stabilně špatnou prognózu. Incidence se pohybuje okolo 1 200 nových nemocných za rok a přibližně 700 nemocných na toto onemocnění umírá. V I. a II. stadiu onemocnění (tedy časně) je diagnostikováno pouhých 25 % nemocných. V pokročilém stadiu onemocnění, tj. III a IV je diagnostikováno 75 %–80 % nemocných.

Nádory vaječníku představují přibližně 4 % všech nádorů diagnostikovaných u žen. Přes veškeré úspěchy chirurgie a adjuvantní chemoterapie onemocnění u 60 %–70 % nemocných relabuje. Tyto nemocné jsou pak léčeny chemoterapií pro perzistující, progredující nebo recidivující onemocnění. Epiteliální nádory (karcinomy) tvoří 80 %–90 % všech ovariálních nádorů, z toho jsou zastoupeny stromální nádory v 5 %–10 %, zbytek pak reprezentují germinální nádory.

Diagnostika ovariálních nádorů

Bohužel neexistuje žádná spolehlivá screeningová metoda zjištění ovariálních nádorů. Jsou-li nádory asymptomatické, jsou nacházeny při sonografickém vyšetření jako pánevní expanze, jako zvětšení ovarií. Bohužel běžná frekvence gynekologických vyšetření je pro včasnou diagnostiku rychle progredujícího ovariální onemocnění nedostatečná a většinou se diagnostikují již pokročilá onemocnění. Vyšetření onkogenních markerů CA 125, HE 4, ROMAI a ROMA II pomáhá v diferenciální diagnostice, jako rutinní vyšetření při gynekologických prohlídkách se však nehodí. Fyziologické hodnoty se dle laboratoře pohybují v rozmezí 28–30, hodnoty do 100 bývají většinou způsobeny jiným onemocněním – endometriózou. Naopak hodnoty v řádu tisíců jsou jasně průkazné, ale signalizují přítomnost již pokročilého onemocnění.

Prognostické faktory

Za nejdůležitější prognostický faktor u ovariálního karcinomu jednoznačně považujeme stadium onemocnění a přítomnost, či nepřítomnost pooperačního nádorového rezidua. U časných stadií má negativní prognostický vliv přítomnost ascitu či pozitivní peritoneální laváž. Mezi významné prognostické faktory musíme počítat i výkonnostní strav nemocné, věk, přítomnost ascitu, histologický typ onemocnění.

Z hlediska histologického typu nádoru mají nejhorší prognózu dediferencované karcinomy – pak světlobuněčný (clear cell), serózní karcinom – endometroidní, karcinom, smíšený karcinom, mucinózní karcinom, nejlepší prognózu má pak smíšený typ.

Chirurgická léčba

Základním léčebným postupem je chirurgická radikální operace zahrnující hysterektomii, oboustrannou adnexektomii, omentektomii, pánevní lymfadenektomii a apendektomii. Cílem chirurgického výkonu je dosáhnout maximální cytoredukce, tedy dosáhnout nulového pooperačního rezidua. Pokud toto reziduum zůstává, jeho velikost (> 1 cm) má přímý negativní vliv na prognózu onemocnění.

Systémová léčba

Indikace adjuvantní léčby

Doporučené léčebné postupy České onkologické společnosti nedoporučuji po radikálním výkonu adjuvantní chemoterapii pouze u nemocných s nádory Ia, bN0 a s nádorovým grade 1, u vyšších stadií onemocnění, vyšším grade, pak doporučují podávat paklitaxel a derivát platiny. U primárně inoperabilních nádorů nebo při malé možnosti dosáhnout radikálního operačního výkonu se doporučuje neadjuvantní chemoterapie stejným schématem po 3–4 cykly s následným zvážením operačního výkonu – interval debulking surgery [1].

Léčba

Základem kurativní terapie je chirurgický výkon, který má kromě léčebného i zásadní diagnostický a stagingový význam. Za radikální výkon z hlediska obou přístupů se považuje explorace dutiny břišní, laváž z pánve, parakolických prostorů a subdiafragmatické oblasti, odběr peritoneální tekutiny, exstirpace adhezí a suspektních ložisek, odběr biopsií peritonea, bilaterální adnexektomie, extrafasciální hysterektomie, omentektomie, apendektomie, paraaortální systematická lymfadenektomie, pánevní systematická lymfadektomie.

U pokročilých stadií neonemocnění je to pak cytoredukční operace, intervalová operace, second-look-operace. Operace zlepšuje signifikantně prognózou nemocných s pokročilým onemocněním pouze v případě, že je u nemocných dosažena kompletní cytoredukce (Desktop – Ovar studie) [3]

Radioterapie

Radioterapie má v léčbě ovariálních karcinomů pouze marginální význam. V primární léčbě není využívána vůbec, v léčbě relabujícího onemocnění se využívá pouze k ozáření fokální recidivy onemocnění.

Standardní chemoterapie

Za standardní léčbu se pro klinické stadium III a IV považuje kombinační chemoterapie paklitaxel 175 mg/m² a karboplatina AUC 5–7 po 21 dnech, doporučováno je 6 cyklů.

Indikací pro adjuvantní léčbu je stadium IA a IB s histologicky špatně diferencovaným nádorem, šíření nádoru mimo pouzdro vaječníků, ascites nebo pozitivní peritoneální laváž, stadium II. Mezi prognosticky nepříznivé patří stadium IC a II, histologický typ z jasných buněk a jakýkoli histologický typ při grade 3 a ruptura pouzdra nádoru. Využívá se stejného léčebného schématu – viz výše.

Pravděpodobnost relapsu u nemocných ve stadiu I bez nepříznivých faktorů a bez adjuvantní léčby chemoterapie se pohybuje pod 10 %.

Léčba perzistujícího nebo recidivujícího onemocnění

U přibližně 60 %–70 % nemocných dochází k recidivě či perzistenci choroby. Jediným objektivním faktorem, který predikuje výsledek vyšších linií léčby, je čas od ukončení primární léčby do recidivy, či další progrese onemocnění – TFI – treatment free interval. Pokud je doložena objektivní léčebná odezva a TFI je delší 6 měsíců, hovoříme chemosenzitivním onemocnění, v jiných případech se jedná o chemorezistentní onemocnění. Pokud dojde u pacientky během léčby k progresi, jedná se o platina-refrakterní onemocnění. Pokud dojde k relapsu mezi 6 měsícem až 12 měsícem, hovoříme o parciálně senzitivním onemocnění.

Léčbu ovariálního karcinomu tedy provázejí 4 základní jistoty:

• incidence ani pokročilost onemocnění v čase diagnózy se za posledních 20 let nemění
• ročně onemocní cca 1 100–1 200 žen a 700–750 z nich zemře
• relabující karcinom vaječníku je v naprosté většině infaustním onemocněním
• stále hledáme účinnou systémovou léčbu pokročilého onemocnění, která by oddálila progresi onemocnění se všemi fatálními následky.

Pátou a zcela novou jistotou je nalezení nového účinného schématu pro léčbu pokročilého ovariálního karcinomu v kombinaci bevacizumabu (Avastin^®) se standardní chemoterapií [4].

Léčebné schéma karboplatina, paklitaxel v kombinaci s bevacizumabem

Nové postavení bevacizumabu v léčbě ovariálního karcinomu potvrdily dvě klinické studie, a to GOG- 0218 a ICON 7.

Klinická studie GOG- 0218

Ve studii GOG-0218 [5,6,7] bylo ve 3 ramenech léčeno 1 873 pacientek (schéma). Byly to nemocné s histologicky verifikovaným epitelovým nádorem vaječníků, peritonea nebo vejcovodů, s maximální cytoredukcí: stadium III s optimální cytoredukcí (makroskopické reziduum ≤ 1 cm) nebo suboptimální cytoredukcí (> 1cm), nebo stadium IV, bez předchozí chemoterapie,1–12 týdnů po úvodní operaci, výkonnostního stavu GOG PS 0–2, bez anamnézy významných cévních příhod, bez známek střevní obstrukce, která by vyžadovala parenterální podporu.

Studie GOG 0218 byla 3ramenná, ve všech ramenech byly nemocné léčeny standardní chemoterapií paklitaxel 175 mg/m² spolu s karboplatinou AUC 6, a to 6 cykly, v rameni prvém bez bevacizumabu, v rameni druhém s bevacizumabem pod dobu chemoterapie v dávce 15 mg/kg a 3 týdny, v rameni třetím pak s bevacizumabem 15 mg/kg a 3 týdny po maximální dobu 15 měsíců, nedošlo-li v průběhu léčby k progresi či významné toxicitě, viz design studie na schématu (schéma).

Schéma Design studie GOG-0218: randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, upraveno podle Burger et al. ASCO 2010 [5]

Studie GOG-0218 prokázala významné prodloužení přežití bez progrese o 6 měsíců při pokračující léčbě bevacizumabem ve srovnání se samotnou chemoterapií (graf 2).

Studie GOG-0218 splnila primární cíl prodloužení přežití bez progrese (PFS) při primární léčbě pokročilého karcinomu vaječníků. Přežití bez progrese bylo při léčbě karboplatinou, paklitaxelem v kombinaci s bevacizumabem^® pokračující monoterapie bevacizumabem v dávce 15 mg/kg po dobu 15 měsíců (rameno III) statisticky významně delší než při samotné chemoterapií karboplatinou a paklitaxelem (rameno I).

PFS se v rameni s 15měsíčním podáváním bevacizumabu prodloužil z 12 měsíců u pouhé chemoterapie na 18 měsíců u kombinace s bevacizumabem (p = 0,0001, HR 0,645 ,CI 95% 0,551–0,756).

Režim karboplatina, paklitaxel v kombinaci s bevacizumabem^® → pokračující monoterapie bevacizumabem v dávce 15 mg/kg po dobu 15 měsíců se stává standardem primární léčby nemocných s pokročilým karcinomem vaječníků.

Léčba byla dobře snášena, profil bezpečnosti bevacizumabu je podobný jako ve studiích s bevacizumabem u jiných typů nádorů, ověřený klinickou praxí.

Prodloužení přežití bez progrese bylo zaznamenáno ve všech podskupinách nemocných (stadium onemocněním, výkonnostní stav, věk nemocných) léčených kombinací a následnou pokračovací terapií bevacizumabem do celkové maximální doby 15 měsíců.

Klinická studie ICON 7

Do druhé, konfirmační studie ICON 7 [8,9], byly zařazeny nemocné s histologicky verifikovaným epitelovým nádorem vaječníků, peritonea nebo vejcovodů, výkonnostního stavu ECOG PS 0–2, byla u nich provedena operace se snahou o maximální cytoredukci a nebyla plánována další chirurgická cytoredukce před progresí nemoci.

Pacientky ve studii měly FIGO stadium onemocnění: I–IIA a vysokým rizikem, grade 3 nádoru nebo světlobuněčná histologie (10 %), IIB–IV: všechny stupně a histologické podtypy, nemocné s inoperabilním stadiem III/IV mohly být zařazeny po provedené biopsii pouze v případě, že nebyla plánována další operace. Jednalo se tedy o nemocné časného i pokročilého stadia.

Hlavním cílem dvouramenné studie bylo porovnání prodloužení času do progrese onemocnění, ta byla definována jako klinická, radiologická či symptomatická progrese. Sám vzestup markeru CA 125 nebyl považován za známku progrese.

Celkem bylo ve studii léčeno v obou ramenech 1 520 nemocných, které byly randomizovány 1 : 1. V 1. rameni byly nemocné léčeny 6 cykly standardní chemoterapie: karboplatina AUC 5 nebo 6 a paklitaxel 175 mg/m², ve 2. rameni byl přidán bevacizumab od zahájení léčby v dávce 7,5 mg/kg a 3 týdny po dobu 12 měsíců.

V regulatorní analýze bylo dosaženo prodloužení času do progrese z 16,0 měsíců u pouhé chemoterapie na 18,3 měsíce u nemocných léčených kombinací s bevacizumabem (p = 0,001, HR 0,79, IC 95% 0,68–0,91)

U nemocných s vysokým rizikem (nemocné stadia III po suboptimální resekci a nemocné stadia IV po cytoredukčním výkonu) byl prodloužen v rameni s bevacizumabem PFI z mediánu 10,5 měsíce na 15,9 měsíce (p < 0,001, HR 0,68, IC 95% 0,55–0,85). Celkové přežití se u stejné vysoce rizikové skupiny prodloužilo z mediánu 28,8 měsíce u pouhé cytostatické léčby na medián 36,6 měsíce u kombinace s bevacizumabem (p = 0,002, HR 0,64, IC 95% 0,48–0,85). Jednoroční období přežilo v rameni s cytostatiky 86 % nemocných, v rameni s bevacizumabem 92 % nemocných.

Kombinace standardní chemoterapie paklitaxel a karboplatina s bevacizumabem, podávaná od zahájení terapie po dobu 15 měsíců, představuje významný pokrok v boji s pokročilým ovariálním karcinomem a představuje nový standard v léčbě tohoto onemocnění. Doufejme, že tato klinická praxe nastane přiznáním úhrady co nejdříve.

V klinické praxi nového léčebného schématu nejlépe využijeme v případě, že se budeme držet známého doporučení, podat nejúčinnější léčbu co nejdříve a aplikovat bevacizumab dle designu studie od společně s chemoterapií od prvního dne léčby. Čekat na toleranci chemoterapie, a teprve pak přidávat bevacizumab nemocným rozhodně neprospěje, ztrácíme optimální čas k podání a nejsou pro něj žádná dostupná data.

Závěr

Bevacizumab v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě pokročilého (stadia III B, III C a IV dle FIGO) epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice.

Bevacizumab se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až po 6 léčebných cyklů, a následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem bevacizumab do progrese nemoci nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane nejdříve. Toto schéma se stává novým standardem péče o nemocné s pokročilým ovariálním karcinomem.

Doporučená dávka přípravku bevacizumab je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná 1krát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.

Doručeno do redakce: 11. 10. 2012

Přijato po recenzi: 19. 11. 2012

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.

finek@fnplzen.cz

Onkologické a radioterapeutické oddělení a komplexní onkologické centrum FN Plzeň-Lochotín

www.fnplzen.cz