Transplantace ledvin od dárců zemřelých na intoxikaci metanolem

Overview

Úvod:
Intoxikovaní pacienti sice představují jen zlomek z celkového počtu kadaverózních dárců, nicméně jejich význam v rámci transplantačního programu byl v nedávné době v České republice akcentován v souvislosti s tzv. „metanolovou aférou“.

Materiál a metodika:
Byla provedena retrospektivní analýza pacientů intoxikovaných metanolem, u kterých byla diagnostikována smrt mozku a následně proveden odběr orgánů k transplantačním účelům ve Fakultní nemocnici Ostrava. Ve spolupráci s dalšími transplantačními centry (Institut klinické a experimentální medicíny, Transplantační centrum FN Hradec Králové, Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno) byla hodnocena funkce štěpů, pooperační morbidita a letalita.

Výsledky:
Během sledovaného období (od září 2012) byly v Transplantačním centru Fakultní nemocnice Ostrava provedeny celkem tři odběry orgánů od kadaverózních dárců zmírajících v důsledku otravy metanolem. Následně bylo provedeno šest transplantací ledvin (3 muži, 3 ženy). Pooperační komplikace se vyskytly u dvou pacientů (33,3 %), jeden pacient zemřel (16,7 %). V jednom případě (16,7 %) došlo k selhání funkce štěpu. Ani u jednoho příjemce nebyly zaznamenány klinické či laboratorní známky otravy metanolem.

Závěr:
Úmrtí následkem intoxikace metanolem není kontraindikací k odběru orgánů, přičemž funkce štěpů a přežívání pacientů je srovnatelné s orgány od neintoxikovaných dárců.

Klíčová slova:
transplantace – otrava metanolem – dárcovství orgánů

Úvod

Česká republika se podobně jako ostatní země potýká s nedostatkem orgánů vhodných k transplantačním účelům. Podle údajů poskytovaných Koordinačním střediskem transplantací (KST) bylo v roce 2011 provedeno celkem 185 odběrů orgánů od kadaverózních dárců, přičemž nejčastější příčinou mozkové smrti bylo spontánní krvácení (43 %) a kraniotrauma (36 %) [1]. Akutní intoxikace představovaly jen 1 %, což je údaj zcela srovnatelný s daty pocházejícími ze západních zemí [2].

I když intoxikovaní pacienti představují jen zlomek z celkového počtu kadaverózních dárců, jejich význam v rámci transplantačního programu byl v nedávné době v České republice akcentován v souvislosti s tzv. „metanolovou aférou“. Problematika orgánových transplantací od dárců zmírajících v důsledku intoxikace však musí zohlednit jak některé specifické medicínské aspekty (potenciální transfer toxinu na příjemce, toxické poškození transplantovaného orgánu), tak i v současnosti platnou legislativu.

Cílem této práce je prezentovat naše zkušenosti s dárci zemřelými v důsledku akutní otravy metanolem a vyhodnotit krátkodobé výsledky funkce transplantovaných ledvin.

Materiál a metodika

Byla provedena retrospektivní analýza pacientů intoxikovaných metanolem, u kterých byla diagnostikována smrt mozku a následně proveden odběr orgánů k transplantačním účelům ve Fakultní nemocnici Ostrava. Sledovány byly základní demografické, klinické a paraklinické údaje a laboratorní nálezy. U příjemců pak byla kromě aktuální funkce graftu hodnocena pooperační morbidita a letalita. Údaje týkající se příjemců byly získány v rámci spolupráce s ostatními transplantačními centry (Institut klinické a experimentální medicíny, Transplantační centrum FN Hradec Králové, Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie Brno).

Výsledky

V souvislosti s tzv. „metanolovou aférou“ (od září 2012) byly v transplantačním centru Fakultní nemocnice Ostrava provedeny celkem tři orgánové odběry od kadaverózních dárců. Základní demografická, klinická, paraklinická a laboratorní data jsou uvedena v Tab. 1.

Dárce 1 byla 60letá žena nalezená doma s poruchou vědomí, která byla přijata na interní jednotku intenzivní péče v místě bydliště. Vstupně v laboratoři zjištěna extrémní metabolická acidóza. Počítačová tomografie (CT) mozku po přijetí bez průkazu krvácení, ischemie nebo ložiskových změn. Za hodinu po příjmu úspěšná kardiopulmonální resuscitace (KPR) pro oběhovou zástavu. Vysloveno podezření na intoxikaci, toxikologie ale negativní. Postupně rozvoj klinických známek areflexního kómatu. Druhé CT mozku s odstupem 16 hodin s nálezem masivního subarachnoidálního krvácení, edému mozku a jen okrajové náplně a. vertebralis vpravo. Ostatní tři mozkové tepny se neplní nad úroveň baze lební. Pacientka přeložena k diagnostice mozkové smrti do FN Ostrava. Za 48 hodin od primárního ošetření v rajonu byla scintigraficky prokázána smrt mozku. Následně proveden odběr orgánů k transplantačním účelům (ledviny, srdce na chlopně). Teprve „post mortem“ v souvislosti s propuknutím „metanolové aféry“ prokázáno stopové množství metanolu a jeho derivátů (formaldehyd a kyselina mravenčí) ve tkáních.

Příjemce 1A byl 64letý muž, u kterého se jednalo již o třetí transplantaci. Došlo k okamžitému rozvoji funkce graftu, kreatinin tři měsíce od transplantace je 141 μmol/l.

Příjemce 2A byl 59letý muž. Transplantace komplikována peroperační trombózou žíly štěpu. 19. pooperační den pro suspektní compartment syndrom provedena pravostranná nefrektomie při základní diagnóze polycystických ledvin. V pooperačním průběhu čtyřikrát recidiva urosepse. Biopsie graftu měsíc od transplantace prokazuje akutní tubulární nekrózu a border line rejekci. Nyní, tři měsíce od transplantace, pacient zpět na hemodialýze.

Dárce 2 byl 59letý muž s jednodenní anamnézou dušnosti, pro kterou ošetřen doma RZP. Následně pro progresi potíží přivezen na halu urgentního příjmu v místě bydliště, kde dochází k poruše vědomí a zástavě oběhu s efektivní KPR. Vstupní CT mozku bez známek postischemických, poúrazových či posthemoragických změn. Laboratorně opět extrémní metabolická acidóza, toxikologie negativní. Pro progresi neurologického nálezu při obrazu areflexního kómatu provedeno s odstupem 24 hodin kontrolní CT mozku, kde obraz edému, redukce subarachnoidálních prostor a cisteren a koagul ve IV. komoře mozkové. Následně překlad do FN Ostrava ke stanovení smrti mozku, která potvrzena scintigraficky s odstupem 71 hodin od prvotního ošetření v rajonu. Proveden odběr ledvin. Podobně jako u dárce 1 až „post mortem“ prokázána otrava metanolem.

Příjemce 2A byla 46letá žena. V bezprostředním pooperačním průběhu po extubaci dochází k oběhové zástavě. Po úspěšné KPR zůstává pacientka na umělé plicní ventilaci a zmírá 19. pooperační den. Funkce štěpu nicméně po celou dobu dobrá, hladina kreatininu v čase exitu 113 μmol/l.

Příjemce 2B byla 44letá žena. Transplantace i pooperační průběh nekomplikován, dochází k rychlému rozvoji funkce graftu, tři měsíce od transplantace hodnota kreatininu 96 μmol/l.

Dárce 3 byla 46letá žena, u které za 12 hodin po požití závadného alkoholu dochází k poruchám vizu, celkové slabosti. Pro poruchu vědomí přivezena RZP na anesteziologicko- resuscitační oddělení v místě bydliště. Vstupní toxikologické vyšetření prokazuje hladinu metanolu 1,75 promile, laboratorně známky těžké metabolické acidózy. Postupně změna neurologického nálezu na areflektorické koma. Za 48 hod. od přijetí provedeno CT vyšetření mozku, kde nález maligního mozkového edému se sekundárním krvácením do bazálních ganglií. Poté pacientka převezena do FN Ostrava, kde angiograficky prokázána smrt mozku (52 hodin od primárního ošetření v místě bydliště) a proveden odběr ledvin k transplantačním účelům.

Příjemce 3A byla 53letá žena. Transplantace i bezprostřední pooperační průběh nekomplikován, dochází k okamžitému rozvoji funkce graftu, tři měsíce od transplantace kreatinin 103 μmol/l.

Příjemce 3B byl 53letý muž, u kterého rovněž vlastní transplantace ani pooperační průběh nebyly komplikovány, došlo k okamžitému rozvoji funkce štěpu, tři měsíce od transplantace hodnota kreatininu 139 μmol/l.

Diskuze

Akutní otrava metanolem vzniká zpravidla sporadicky v situacích jeho náhodné záměny za etanol. V České republice byl v nedávné době zaznamenán hromadný výskyt těchto intoxikací v důsledku konzumace lihovin, při jejichž výrobě byl záměrně použit nesprávný postup. V současnosti je v literatuře k dispozici jen velmi omezené množství prací, které se zabývají využitím orgánů získaných od dárců zemřelých v souvislosti s intoxikací metanolem. Navíc ve většině případů jde o kazuistická sdělení či menší sestavy pacientů se zpravidla rozdílnou délkou pooperačního sledování [3–6].

Metanol samotný je netoxický a podobně jako jiné alkoholy způsobuje ve vyšších dávkách útlum centrální nervové soustavy. Daleko závažnější je však toxicita jeho metabolitů. Alkoholdehydrogenázou je přeměňován na formaldehyd a posléze oxidován na kyselinu mravenčí, která je považována za hlavní mediátor jeho toxického účinku. Kyselina mravenčí jen velmi pomalu oxiduje na CO₂ a H₂O, čímž dochází k její významné kumulaci ve tkáních. Výsledkem je zpravidla těžká metabolická acidóza. Ve tkáních pak navíc kyselina mravenčí inhibuje cytochromoxidázový systém nezbytný pro buněčnou respiraci, čímž dochází k jejich hypoxii [7,8].

Z hlediska transplantací je pak otázkou, nakolik může výsledné poškození orgánů ovlivnit funkci štěpů nebo i celkovou prognózu příjemců. V případě ledvin jsou strukturální změny po těžkých intoxikacích metanolem popisovány zejména v oblasti tubulů. Mezi další relativně časté patologie pak patří dilatace a kongesce peritubulárních a glomerulárních kapilár a mesangiální proliferace [9]. Nicméně jak dokládají dosavadní klinické zkušenosti, tyto změny ve svém důsledku nemají vliv na funkci transplantovaných ledvin. V dosud největší sestavě pacientů bylo sledováno celkem 29 příjemců po transplantacích ledvin získaných od dárců intoxikovaných metanolem. Funkce štěpů v jednom, třech a pěti letech od transplantace dosáhla 92,6 %, 77,8 %, respektive 75,0 %. Míra přežívání příjemců pak ve stejných časových intervalech dosahovala 100 %, 88,9 % a 83,3 % [3]. V práci Hanstona [10] bylo sledováno 13 ledvin, přičemž normální funkce graftů v jednom roce od transplantace byla zaznamenána u všech pacientů. Rovněž Chari [5] popisuje dobrou okamžitou funkci ledvin u všech 10 příjemců, kdy v jednom případě byla dokonce provedena kombinovaná transplantace s pankreatem. Limitací této práce ale je, že nehodnotí dlouhodobé výsledky. I v prezentované sestavě pacientů nebyla zaznamenána primární afunkce graftu, nicméně její definitivní zhodnocení bude možné až s delší dobou následného sledování. Předtransplantační biopsie byla provedena u všech tří dárců, přičemž u dárců 1 a 3 byly zaznamenány regresivní změny v oblasti renálních tubulů s tím, že u dárce 1 byla navíc zjištěna arteriosklerotická nefroskleróza postihující < 20 % glomerulů. Biopsie u dárce 2 potvrdila normální histologický nález. Přestože dosavadní výsledky transplantací ledvin od dárců intoxikovaných metanolem jsou více než pozitivní, nejsou tito dárci plně akceptováni. Jak vyplývá z dotazníkové studie, kterou provedl Wood [11] ve 30 transplantačních centrech Velké Británie, stále více než 10 % lékařů zapojených do transplantačního programu by nabídku ledvin získaných od dárců intoxikovaných metanolem odmítlo. Hlavním důvodem je právě obava z toxického poškození cílových orgánů.

Jednou z dalších zásadních otázek v případě transplantací orgánů od dárců zmírajících v důsledku otravy je potenciální možnost intoxikace příjemce. V uvedené sestavě pacientů ani u jednoho nedošlo v pooperačním průběhu k rozvoji klinických či laboratorních známek akutní otravy metanolem a stejnou zkušenost potvrzují i další publikované práce [3–5,12]. Lze tak konstatovat, že hladina metanolu a jeho metabolitů ve tkáních transplantovaných orgánů dosahuje zanedbatelných koncentrací, které jsou z praktického hlediska zcela neškodné.

Právní úprava odběrů orgánů v České republice vychází ze zákona č. 285/2002 Sb. o darování, odběrech a transplantacích tkání a orgánů a o změně některých zákonů (transplantační zákon), nařízení vlády č. 436/2002 Sb. a vyhlášky MZ ČR č. 437/2002 Sb., kterou se stanoví bližší podmínky posuzování zdravotní způsobilosti a rozsah vyšetření žijícího nebo zemřelého dárce tkání nebo orgánů pro účely transplantací. Jednou z podmínek, za kterých lze uvažovat u nemocného o diagnóze smrti mozku, je stav, kdy je pacient v hlubokém bezvědomí, na umělé plicní ventilaci a je vyloučeno, že se na bezvědomí podílejí intoxikace, tlumivé a relaxační účinky léčiv, metabolický nebo endokrinní rozvrat nebo primární podchlazení. V době stanovování smrti mozku byly hladiny metanolu u všech tří pacientů pod detekovatelnou hladinou, čímž byl vliv intoxikace na stav vědomí jednoznačně vyloučen. Bezprostřední příčinou areflexie byl maligní mozkový edém vzniklý v příčinné souvislosti s akutní otravou metanolem.

Závěr

Úmrtí následkem otravy metanolem není kontraindikací k odběru orgánů k transplantačním účelům. Podle dostupné literatury je funkce transplantovaných štěpů i přežívání příjemců zcela srovnatelné s pacienty, kterým byly transplantovány orgány od neintoxikovaných dárců. Rovněž nebyl dosud zaznamenán transfer toxinů, který by u příjemce způsobil projevy akutní otravy. Definitivní zhodnocení prezentované sestavy pacientů bude možné až s delší dobou následného sledování. Intoxikovaní pacienti sice představují jen nepatrnou část z celkového počtu kadaverózních dárců orgánů, nicméně potenciál této specifické skupiny lze stanovením vhodných indikačních kritérií dále v transplantačním programu rozšířit.

MUDr. Igor Guňka, Ph.D.

Strudentská 9/1568

736 01 Havířov-Podlesí

e-mail: gunka@email.cz