Heparinem indukovaná trombocytopenie u pacientky s akutní trombózou a disekcí břišní aorty a ALI DKK

Overview

Uvedená kazuistika popisuje průběh onemocnění, diagnostiky a léčby akutní trombózy a disekce abdominální aorty po Fogartyho trombektomii s obrazem akutní končetinové ischemie u 42leté pacientky s přidruženou heparinem indukovanou trombocytopenií. HIT je vážná iatrogenní komplikace vznikající po podání nefrakcionovaného nebo nízkomolekulárního heparinu. Je to onemocnění s dobrou diagnostikou, které je však vzhledem ke svému nepříliš častému výskytu opomíjené v diagnostických rozvahách.

Klíčová slova:
heparin – trombocytopenie – trombocyty – disekce aorty – trombóza aorty

Úvod

Heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT) je hematologická porucha vznikající na podkladě podání nízkomolekulárního nebo nefrakcionovaného heparinu. Dělí se na 2 typy: HIT I a HIT II. První typ nemá klinickou odezvu, a proto je z hlediska praxe nepodstatný. Významný je naopak II. typ, pro který se obecně vžilo pojmenování HIT bez označení číslem [1].

Podstatou klinicky závažné podoby HIT je vazba heparinu na trombocyty, kde uvolňuje PF4 (heparin destičkový faktor 4) z α granulí destiček. Na povrchu trombocytu následně vznikají komplexy heparin/PF4, které u některých lidí indukují tvorbu specifických protilátek třídy IgG – HIT-Ig. Protilátky se začínají tvořit po 4.–7. dni a nalezneme je v oběhu ještě 50–80 dní po jejich vytvoření. Výsledkem je aktivace trombocytů, jejich agregace a tím vzniklá konsumpční trombocytopenie, generace trombinu a riziko závažných trombotických komplikací [1,4].

Výskyt HIT je udáván 1–5 % u pacientů léčených nefrakcionovaným heparinem a 0,1–1 % po léčbě nízkomolekulárním heparinem (LMWH) [1,2,3]. Meta-analýzy popisují výskyt 2,6 % [8]. Diagnostickým kritériem pro trombocytopenii je pokles absolutní hodnoty pod 150x10–/l, medián 60x10–/l nebo poklesem o 50 % z předchozí hodnoty [1,3]. Pokles se objevuje mezi 5. a 12. dnem po zahájení terapie [4]. U pacientů, kteří mají v séru přítomny protilátky, se pokles zaznamená už do 24 hodin [1]. Typickými příznaky jsou trombotické příhody, krvácivé stavy jsou vzácné. Nejčastěji jde o hlubokou žilní trombózu, končetinové ischemie, cévní mozkové příhody a plicní embolie [1]. Diagnostika HIT by měla být co nejrychlejší, protože jen adekvátní léčba zabraňuje rozvoji trombembolických komplikací [6].

Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit hlavně diseminovanou intravaskulární koagulaci, antifosfolipidový syndrom, trombotickou trombocytopenickou purpuru a autoimunitní trombocytopenickou purpuru [1]. Diagnostika je kromě laboratorních nálezů v krevním obraze postavena na funkčních a imunologických testech:

Funkční: Serotonin release assay (SRA), Heparin-induced platelet activation assay (HIPA), Platelet aggregation test [1,2].

Imunologické: ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay), metody sloupcové aglutinace (Diamed) a PIFA Heparin/platelet Faktor 4 rapid assay [1,2].

V současné době není v ČR komplexně zajištěna laboratorní diagnostika HIT. Na diagnózu je nutno především myslet, rozhodovat se podle klinického obrazu a základní laboratoře. Je výhodné použít 4T skórovací systém (Tab. 1), na jehož základě je možné se rozhodnout pro změnu antikoagulační terapie. Při skóre nad 6 bodů je diagnóza skoro jistá a je nutno se chovat tak, že se jedná o HIT [10].

Léčba je založená na okamžitém vysazení heparinového preparátu (kromě nezbytných případů srdečních nebo cévních operací). Podává se alternativní antikoagulační přípravek. V ČR jsou registrovány dva: Lepirudin (Refludan^® Celgene Europe Ltd) a Fondaparinux (Arixtra®, Glaxo Group Ltd). Zatím se zdá, že lepší zkušenosti jsou s Fondaparinuxem, který nemá zkříženou reaktivitu s HIT protilátkami a nevznikají po něm anafylaktické reakce v takovém rozsahu jako po Lepirudinu [1,3,5]. Navíc u Lepirudinu neexistuje antidotum, takže v případě krvácivých komplikací je možno podat jen NovoSeven^® (rekombinantní aktivovaný koagulační faktor VII, Fa.NovoNordisk). Oficiálním lékem volby podle SPC je Refludan. Tento lék není v ČR registrován. Jeho depo pro republiku je na Oddělení klinické hematologie, FN Brno-Bohunice, kde se akutně objednává v případě potvrzení diagnózy HIT. Po této akutní fázi léčby Refludanem se většinou pokračuje léčbou s antagonisty vitaminu K [7].

Kazuistika

42letá pacientka přichází 21. 9. 2010 na interní ambulanci pro bolestivost levého lýtka vzniklou po úrazu kolene dne 14. 9. 2010. Dopplerem byla diagnostikována trombóza v.tibialis posterior l.sin. Byl ambulantně nasazen Fraxiparine forte v dávce 0,8 ml sc. á 24 hod a Warfarin v dávce 5 mg ráno a večer. V osobní anamnéze byla u pacientky 10 let hypertenzní choroba a protruze disku Th7/8 s radikulopatií vpravo. Žádné alergie nebo závažné poruchy imunitního systému se v předchorobí pacientky nevyskytly. Pacientka přichází dne 5. 10. 2010 ve večerních hodinách na ambulanci CVI (Centrum vaskulárních intervencí) pro výrazné bolesti obou dolních končetin s predominancí vlevo se senzomotorickým deficitem od úrovně kolenního kloubu distálně. Klinicky byla zjištěna absence pulzací v obou tříslech, DKK byly chladné od poloviny stehen distálně, bez přítomnosti mramorování. V laboratorních hodnotách byla zjištěna elevace C-reaktivního proteinu (CRP) 42,6 mg/l a trombocytopenie 43x10–/l. Ostatní laboratorní hodnoty byly v normě. Bylo realizováno urgentní CTA s nálezem trombózy distální břišní aorty a pánevních tepen s predominancí vlevo (Obr. 1). Vzhledem k trombocytopenii a předchozí terapii Fraxiparinem bylo vysloveno podezření na diagnózu HIT. Následně byl konzultován hematolog, který doporučil nepodávat heparin a v případě chirurgického zákroku podat Refludan, který však nebyl v té době k dispozici, nebo Arixtru 2,5 mg. Vzhledem k trombocytopenii a právě končící menstruaci byla lokální trombolýza kontraindikována, proto jsme pacientku indikovali k operaci. Byl zajištěn centrální venózní přístup cestou v.jugularis interna dx. Po nezbytné přípravě byla pacientka převezena na operační sál, kde byla v celkové anestezii s orotracheální intubací (OTI) provedena trombektomie aorty a pánevních tepen. Výkon proběhl z obou tříselných přístupů simultánně. Vpravo byl Fogartyho katétrem extrahován cca 30mm trombus z a.iliaca communis (AIC) a cca 20mm trombus z a.profunda femoris (APF). Vlevo bylo postupně extrahováno cca 20 cm trombů. Byly obnoveny dobré přítoky. Po sutuře tepen dochází k vymizení pulzací na a.femoralis communis l. sin.(AFC), proto byla znovu provedena nová revize Fogartyho katétrem po rearteriotomii. Tento výkon už bez nálezu trombů a trombektomie, ale krevní průtok byl obnoven a operace byla úspěšně ukončena. Pacientka byla převezena na angiologickou JIP. Klinický nález na dolních končetinách (DKK) byl dobrý, s hmatnými pulzacemi v tříslech a přetrvávajícím senzorickým deficitem na levé dolní končetině (LDK). Za cca 6 hodin po výkonu si pacientka najednou začala stěžovat na prudkou bolest LDK. V klinickém obraze dominoval senzomotorický deficit v distální třetině LDK s lividním zbarvením kůže. V laboratoři byly naměřeny následující hodnoty: trombocyty 89x10–/l (po podání trombocytového transfuzního přípravku), leukocyty 21,3x10–/l, AST 5,88 μkat/l, ALT 1,4 μkat/l, CK 375,6 μkat/l, CRP 43,3 mg/l, Myoglobin >3000 μg/l (v průběhu diagnostiky a léčby dané pacientky bylo z technických důvodů vyšetření myoglobinu v laboratoři možné jen do hodnoty 3000 μg/l, takže skutečnou míru myoglobinemie neznáme). Ostatní hodnoty se pohybovaly v normálním referenčním rozmezí. Bylo provedeno nové CTA s nálezem disekce břišní aorty od úrovně renálních tepen, distálně zasahující na AIC l.sin, v celkové délce 18 cm. Obě lumina – pravé i nepravé – byla dle nálezu průchodná, odstup AIC l.sin byl uzavřen, byla patrná trombóza AFC a AFS l.sin a krátká obliterace AFS dx (Obr. 2–4). Vzhledem k akutní ischemii dolních končetin, neztišitelné bolesti a lokalizaci disekce do oblasti odstupu renálních tepen byla pacientka indikována k urgentnímu aorto-bifemorálnímu bypassu [9]. Endovaskulární léčba byla vyloučena pro výše uvedené skutečnosti. Znovu byl konzultován hematolog, který schválil peroperační podání heparinu s následným vyvázáním Protaminem a pooperačním podáním preparátu Refludan nebo přechodně Arixtra. V celkové anestezii byl proveden aorto-bifemorální bypass způsobem end to end, s fixací disekovaného endotelu aorty. Tromby z periferie byly odstraněny Fogartyho katétrem. Pooperačně byla pacientka opět převezena na angiologickou JIP, kde bylo pokračováno v terapii. Končetiny jevily známky zlepšení, ale vlevo přetrvával senzomotorický deficit od úrovně kolene distálně, proto bylo provedeno rovněž neurologické konzilium s diagnostickým závěrem ischemie lumbosakrálního plexu při primárním onemocnění. Těsně pooperačně došlo k přechodnému reperfuznímu syndromu levého lýtka, ale bez nutnosti fasciotomie. Paralelně se standardní peroperační péčí probíhala diagnostika HIT, laboratorně potvrzená testem HIT-ELISA 1,62 (ref. meze 0,00–0,4) a pozitivním testem na HIT-PF4 protilátky. Pacientce byla vzhledem k absenci Refludanu podána Arixtra v dávce 7,5 mg sc. á 24 hodin. Zároveň jsme objednali Refludan, který dorazil 8. 10., tj. 2. pooperační den. Dávkovací schéma určil hematolog – úvodní bolus 30 mg iv a pak kontinuálně nejdříve 12 mg/hod se snížením na 4 mg/hod do dosažení hodnoty APTT-R (aPTT ratio) 1,5–2,5. Dne 10. 10. dosahuje hladina trombocytů hodnoty 150x10–, a proto po domluvě s hematologem vysazujeme Refludan a pacientku převádíme na Arixtru v dávce 2,5 mg sc á 24 hod. Pacientka v průběhu hospitalizace rehabilitovala. Drény byly odstraněny 5. pooperační den. V laboratoři byly elevovány CRP na 125,4 mg/l., creatin-kinása (CK) 1347,6 μkat/l, myoglobin nad 3000 μg/l s následným návratem k normálním hodnotám. 3. pooperační den byl myoglobin 1659 μg/l a dále klesal, CK bylo 604 μkat/l a dále klesalo. Trombocyty 3. pooperační den dosáhly hodnoty 114x10μ/l se vzestupnou tendencí. 7. pooperační den bylo ještě provedeno gynekologické konzilium s nálezem mírně krvácejícího myomu uteru a pacientka byla přeložena na standardní oddělení cévní chirurgie, kde pokračovalo doléčení a nastavení na antikoagulační terapii Warfarinem. Provedené kontrolní dopplerovské vyšetření prokázalo průchodný aorto-bifemorální bypass a dobrou perfuzi periferie. Přetrvával senzomotorický deficit levého bérce. 14. pooperační den byla pacientka propuštěna do ambulantní péče. Poslední hodnota trombocytů před dimisí byla 481x10μ/l.

Na kontrolním dopplerovském vyšetření za 6 týdnů a pak za 6 měsíců byla rekonstrukce průchodná, končetiny dobře prokrvené. Přetrvává zbytkový senzomotorický deficit levého bérce. Pacientka je dispenzarizována v hematologické a neurologické ambulanci.

Diskuze

Heparinem indukovaná trombocytopenie je nepříliš častá porucha hemostázy způsobená vznikem protilátek proti komplexu heparin/destičkový faktor 4, které zapříčiní trombocytopenii a hyperkoagulační stav. Vzniká v bezprostředním časovém období po podání nefrakcionovaného nebo nízkomolekulárního heparinu. Je to porucha s relativně jednoduchou diagnostikou, ale je nutné na ni myslet v rámci diferenciální diagnózy. V případě včasného rozpoznání lze poměrně úspěšně předcházet komplikacím a rizikům, jež plynou z její patogeneze. V naší kazuistice je rozebrán vzorový příklad HIT. Od počátku příjmu pacientky bylo na HIT pomýšleno a s tímto vědomím probíhala jak diagnostika, tak terapie onemocnění. I navzdory komplikacím, které se vyskytly v průběhu léčby – disekce aorty, pravděpodobně vzniklá při Fogartyho trombektomii, a ischemie lumbo-sakrálního plexu vzniklá už při prvotní trombóze aorty je výsledek pro pacientku velmi dobrý, protože šlo o onemocnění, které mohlo skončit i fatálně.

Závěr

Tato komplikace léčby heparinem může způsobit hodně rozpaků hlavně cévním chirurgům, kteří si bez účinné heparinizace těžko dokážou představit výkony na tepenném systému. Případný výkon na tepnách a v podstatě jakýkoliv větší chirurgický zákrok by měl být podrobně rozebrán multidisciplinárně za účasti angiologa, cévního chirurga, anesteziologa a hematologa.

MUDr. Matúš Peteja

Zahradní 1434/14

747 14 Ludgeřovice

e-mail: tuso@seznam.cz