Moderní radioterapie v komplexní léčbě sarkomů měkkých tkání a kostí u dospělých – aktuální přehled a vlastní zkušenosti

Overview

Sarkomy měkkých tkání a primární nádory kostí tvoří velmi heterogenní skupinu. Zlatým léčebným standardem u velké většiny z nich je chirurgický výkon. V současné době se však stále více uplatňuje kombinace resekčního výkonu s radioterapií, která díky nových technologiím umožní i aplikaci relativně vysokých dávek záření nutných pro léčbu právě těchto nádorů. Cílem sdělení je podat ucelený přehled o nejnovějších možnostech léčby zářením ve formě neoadjuvantní a adjuvantní zevní radioterapie, intraoperačního ozáření, intersticiální brachyterapie a kombinace s chirurgickým výkonem.

Pro dosažení optimálních výsledků u skupiny donedávna velmi prognosticky špatné skupiny nemocných je ovšem nutná multidisciplinární spolupráce a koncentrace pacientů do center, které mají technické možnosti a praktické zkušenosti s léčbou sarkomů měkkých tkání a kostí.

Klíčová slova:
sarkomy měkkých tkání – primární kostní nádory – neoadjuvantní radioterapie – intraoperační radioterapie – intersticiální brachyterapie – adjuvantní radioterapie

ÚVOD

Sarkomy měkkých tkání (soft tissue sarcomas – STS) tvoří pouze necelá 2 % všech nádorů. Jedná se o velmi heterogenní skupinu nádorů, které mají původ v mezenchymální tkáni. Existuje více než 50 histologických subtypů, z nichž mnohé jsou spojeny se specifickými klinickými projevy, prognostickými faktory a léčebnými postupy. Nejčastější se vyskytuje maligní fibrózní histiocytom a liposarkom. Sarkomy vzácně vychází i z trávicího ústrojí. Tuto skupinu v současné době nazýváme gastrointestinální stromální tumory a jejich léčba je zcela odlišná od výše uvedených a nebude dále v tomto článku pojednávána. Nejtypičtější lokalizací STS jsou končetiny (50 %), oblast retroperitonea, trupu a hlavy a krku. Většina lézí je asymptomatických, příznaky se většinou objevují až po útlaku okolních struktur. Často tak, zejména v břišní dutině, mohou narůst i do obrovských rozměrů. Sarkomy měkkých tkání jsou jedinými solidními nádory, u nichž o stadiu rozhoduje také stupeň diferenciace. Histopatologický grading koreluje s intervalem bez známek onemocnění i celkovou dobou přežití. Pro určení histologického typu by měl být stanoven grading podle uznaných kritérií včetně buněčnosti, buněčné pleiomorfie, mitotické aktivity a nekrózy. Mitotická aktivita a přítomnost či absence nekróz je signifikantně spojena s délkou doby do vzniku vzdálených metastáz. Mezi negativní prognostické faktory patří velikost tumoru nad 10 cm, uložení nádoru v hlubších strukturách, lokalizace v oblasti retroperitonea, mužské pohlaví, vyšší věk, vyšší grading, nekróza, cévní invaze.

Primární kostní nádory jsou vzácné, tvoří asi jen 0,2 % všech nádorů. Mezi nejběžnější histologické typy patří osteosarkom (35 %), chondrosarkom (30 %) a Ewingův sarkom (16 %) (NCCN, verze 1.2009).

Zvláštním typem sarkomů jsou desmoidy – benigní nádory pojivové tkáně s lokálně agresivním chováním, které rostou z hlubokých pojivových tkání šlach, fascií, aponeuróz. V anglo-americké literatuře se nazývají agresivní fibromatózou [1]. Tvoří méně než 3 % sarkomů měkkých tkání a asi 0,03 % všech nádorů. Zlatým standardem je kompletní chirurgické odstranění, avšak téměř v 50 % vzniká recidiva. Vzhledem k často pomalému růstu a v některých případech ke spontánní stabilizaci je nutné zvažovat sporný přínos případných mutilujících chirurgických výkonů (např. extenzivní resekce kliček tenkého střeva). Nejvyšší procento lokálních relapsů mají extraabdominální tumory, asi ve dvou třetinách po kompletním chirurgickém odstranění. Po Rl resekci radioterapie signifikantně snižuje procento recidiv [2]. Radioterapie je též indikována po R0 resekci s volnými okraji méně než 2 cm. Doporučovaná dávka je 50-60 Gy, není však prokázán přínos RT s dávkou vyšší než 60 Gy [3]. 

VLASTNÍ ZKUŠENOSTI

Problematikou léčby sarkomů se v našem centru v interdisciplinárním týmu zabýváme od roku 2004. Dosud jsme léčili téměř sto nemocných s diagnózou sarkomu měkkých tkání a kostí a desmoidů. U každého nemocného jde o vysoce individuální záležitost z hlediska klasifikace a klinického obrazu nádoru a tím i léčby, takže počty nemocných v jednotlivých podskupinách jsou zatím malé a je brzy na podrobnější hodnocení výsledků. Vzhledem k celkovému počtu nádorů sarkomů měkkých tkání však je soubor relativně početný. Celý soubor trvale sledujeme, první výsledky sarkomů měkkých končetin léčených intersticiální brachyterapií budou publikovány. Metodu intersticiální brachyterapie s použitím high dose rate afterloadingu jsme zahájili již v roce 2004. Použili jsem ji u 10 pacientů. Od roku 2006 jsme zavedli u nás dosud nepoužívanou novou léčebnou metodu intraoperační radioterapie (IORT) a tu jsme použili u 3 nemocných se sarkomem retroperitonea. 

LÉČEBNÉ MOŽNOSTI

Léčba sarkomů měkkých tkání a kostí se v posledních desetiletích dramaticky změnila. Současný management zahrnuje multidisciplinární přístup kombinující chirurgický výkon, radioterapii i agresivní chemoterapii podle histologického typu a stadia onemocnění. Léčebný protokol závisí na velikosti a umístění nádoru, jeho vztahu k neurovaskulárním strukturám nebo vnitřním orgánům, věku pacienta a jeho celkovém stavu, na zkušenosti týmu a v neposlední řadě i na přání pacienta. Ve většině případů u negeneralizovaného onemocnění je základní léčebnou modalitou resekční výkon a zejména u končetinových sarkomů výkon zachovávající končetinu (limb sparing surgery) [4–7]. Chirurgie se však uplatňuje i v případě resekce solitární metastázy.

Radioterapie v kombinaci s chirurgickým výkonem vede ke snížení pravděpodobnosti lokální recidivy a tím vzniku diseminace onemocnění [8]. Její vliv na celkové přežití se však nepodařilo prokázat [9].

Sarkomy měkkých tkání a kostí tvoří, jak již bylo uvedeno, velmi heterogenní skupinu. O většině z nich je známo, že patří mezi tzv. radiorezistentní nádory, čili tumory ne dobře reagující na aplikované ionizující záření. Nutno však říct, že tento pohled se mění. Důvodem je možnost aplikace relativně vysokých dávek záření díky novým moderním technologiím a kombinace s dalšími léčebnými modalitami. V kombinaci s chirurgickým výkonem může být rádioterapie indikována jako neoadjuvantní (předoperační), intraoperační nebo adjuvantní (pooperační), v závislosti na rozsahu onemocnění, typu resekce či účinnosti chemoterapie. U neoperabilního onemocnění může mít rádioterapie i velmi dobrý paliativní efekt.

Neoadjuvantní (předoperační) a adjuvantní (pooperační) radioterapie

Studie organizovaná National Cancer Institute (NCI) srovnávala celkové přežití u pacientů se sarkomy měkkých tkání končetin léčených buď amputací, nebo končetinu zachovávajícím výkonem s adjuvantní radioterapií. Výsledky obou léčebných postupů byly srovnatelné [10]. Adjuvantní radioterapie je v současné době indikována u sarkomů měkkých tkání větších než 5 cm, klasifikace pT2a-b a vždy v případě resekčních okrajů menších než 10 mm [11]. Je také vhodná u kostních nádorů s pozitivními či úzkými resekčními okraji nebo nádorů špatně odpovídajících na chemoterapii. Vliv adjuvantní radioterapie na lokální kontrolu onemocnění po konzervativním chirurgickém výkonu pro STS prokázaly dvě prospektivní randomizované studie [12, 13]. Radioterapie na jedné straně významně zlepšuje lokální kontrolu onemocnění, ale na straně druhé může způsobovat pozdní změny omezující funkci končetin, zejména ve smyslu podkožní fibrózy, edému, osteoradionekrózy, ztuhlosti kloubů. Další dvě studie hodnotily toxicitu před a pooperační radioterapie u sarkomů měkkých tkání končetin [14, 15]. Ke vzniku vážnějších pozdních komplikací více přispívala pooperační radioterapie, avšak lokální kontrola byla v obou ramenech stejná.

V případě pozitivních nebo nejistých okrajů po resekci by měla být podle některých autorů zvažována reresekce [16]. To ovšem může v některých případech znamenat amputaci. Vliv pozitivity či negativity chirurgických okrajů na lokální kontrolu sarkomů měkkých tkání hodnotila nedávno publikovaná studie, která analyzovala skupinu 150 pacientů po absolvování resekce a pooperační radioterapie [17]. Analýza neprokázala statisticky signifikantní vliv pozitivních okrajů na lokální kontrolu onemocnění či na celkové přežití při provedení adjuvantní radioterapie. Autoři proto uzavírají, že reresekce v případě pozitivních okrajů, pokud je indikována radioterapie, není bezpodmínečně nutná. Není ovšem pochyb, že by měla být primárně plánována kompletní resekce s negativními okraji. V případě, že by dosažení negativních okrajů znamenalo špatné funkční výsledky (např. v případě těsné blízkosti neurovaskulárních svazků) je možnou alternativou resekce a pooperační radioterapie. Podobné závěry přinesla i velká retrospektivní skandinávská studie vyhodnocující efekt adjuvantní radioterapie u více než tisíce pacientů [18].

Cílový objem u adjuvantní RT pro STS tvoří lůžko tumoru, nejlépe označené peroperačně klipy, s bezpečnostním lemem. Vzhledem k tomu, že většina STS nemetastazuje do lymfatických uzlin, nejsou součástí cílového objemu regionální lymfatické uzliny. Na přímou otázku, zda je indikováno i ozáření lymfatických uzlin odpověděla studie z MD Andersonu u skupiny 150 pacientů se synoviálním sarkomem. Závěrem práce bylo doporučení, lymfatické uzliny elektivně neozařovat [19].

Kostní nádory vyžadují resekci doplněnou radioterapií a chemoterapií. Nicméně řada z nich, zejména v oblasti pánve, sakra a osového skeletuje velmi obtížně resekovatelná s negativními okraji. Lokální kontrola zde ve srovnání s končetinovými sarkomy kostí bývá relativně nízká. Současná role radioterapie však stále není zcela jasná a existuje relativně málo publikovaných dat [20, 21, 22]. Dávka záření potřebná k dosažení lokální kontroly onemocnění je nejméně 65 Gy, což je velmi obtížné dosáhnout v blízkosti míchy nebo střevních kliček. Velká retrospektivní analýza shrnující 15leté zkušenosti z jednoho pracoviště s léčbou Ewingova sarkomu pánve, doporučuje též kombinaci chirurgie a RT [23].

Neoadjuvantní radioterapie je vhodná zejména u velkých hluboko uložených sarkomů měkkých tkání nebo u nádorů kostí před resekci obratlů či u sarkomů pánve. Je možné použít též předoperační radioterapii u osteosarkomů v případě plánovaného končetinu šetřícího výkonu, kde pomáhá zvýšit šanci na dobrou lokální kontrolu onemocnění. Součástí protokolu je i podání chemoterapie [24]. Určitou možností je též kombinace předoperační radioterapie v relativně nízké dávce (20 Gy) s maximálně možnou resekci a pooperační radioterapií. Předoperační radioterapie by zde měla sterilizovat onemocnění a zabránit zejména vzniku implantačních metastáz v jizvě. Též při tomto způsobuje sníženo riziko pozdních komplikací i nehojení rány [25].

Primární radioterapie

Samostatnou radioterapii lze použít pouze u neresekabilního onemocnění. Právě zde je nutné zvažovat všechny moderní metody radioterapie, které pomohou zvýšit dávku a zlepšit tak dlouhodobé výsledky bez zvýšení komplikací léčby [23]. Radioterapie jako primární léčba je tedy vhodná u medicínsky inoperabilních pacientů, u axiálních Ewingových sarkomů nebo tam, kde by chirurgie znamenala velké funkční omezení [26], u kostních sarkomů postihujících horní část kosti křížové [27], bázi lební nebo u těch, které rostou do ethmoidálních a sfenoidálních sinů [28]. Účinnost a efektivita definitivní radioterapie musí být vyvážena následky případného chirurgického výkonu.

K regresi tumoru, zmírnění bolestí a např. zastavení krvácení, a tím i dosažení paliativního efektu, může být dosaženo i u velmi radiorezistentních tumorů.

Dávky radioterapie

Dávka radioterapie se u různých typů sarkomů liší. Relativně nízké dávky se používají u Ewingova sarkomu [29], vysoké např. u rhabdomyosarkomu. Vyšší dávky (průměrně 66 Gy a více) vyžadují též chondrosarkomy a osteogenní sarkomy.

Myxoidní liposarkom je obzvláště citlivý na RT. Studie prokázaly regresi tumoru a vysokou lokální kontrolu onemocnění již po dávce 50–60 Gy [30]. Doporučované dávky pro předoperační RT u liposarkomů jsou 50 Gy [31] a v pooperačním podání 60 Gy, v případě pozitivních okrajů 64–68 Gy nejlépe s použitím techniky postupného zmenšování polí [32]. U neresekabilních nádorů měkkých tkání je pro lokální kontrolu onemocnění nutná dávka záření kolem 68 Gy. Při další eskalaci dávky má již asi čtvrtina pacientů pozdní komplikace [33]. 

TECHNIKA RADIOTERAPIE

Nejčastěji používanou technikou radioterapie je zevní radioterapie fotonovými svazky, aleje možná kombinace zevní radioterapie s brachyterapií, ozáření těžkými částicemi či intraoperační radioterapie elektronovým svazkem či tzv. ortovoltáží. Stále častěji se používají metody konformní radioterapie (3D CRT) (Obr. 1) nebo technika intenzitně modulovaného svazku (IMRT) [34]. Technika IMRT je zvláště vhodná pro nádory v blízkosti míchy (Obr. 2). Je vysoce konformní a umožní aplikaci vyšších dávek záření bez překročení toleranční dávky míchy (45 Gy). Pro aplikaci vysokých dávek záření v blízkosti senzitivnějších struktur jsou vhodné i např. protonové svazky. Mezi nádory vhodné pro ozařování tímto způsobem mohou patřit nádory baze lební či krčních obratlů [35]. Vysoké dávky záření v oblasti lůžka tumoru umožní též kombinace zevní RT s brachyterapií, pomocí které je možné dosáhnout lokální kontroly onemocnění v 80–90 % případů [36, 37]. K výhodám intersticiální brachyterapie patří možnost aplikace vyšší dávky záření v cílovém objemu, šetření okolních zdravých tkání, přesné posouzení lůžka tumoru, ozáření dobře oxygenovaných buněk před nástupem jizevnatých změn, kratší léčba. Vodiče pro brachyterapie jsou pooperačně zavedeny do lůžka nádoru (Obr. 3). Léčba intersticiální brachyterapií může být zahájena v relativně krátkém časovém odstupu od operace na rozdíl od zevní radioterapie, která může být zahájena až po zahojení resekční rány, tzn. za 2–3 týdny. Důvodem pro kombinaci zevní radioterapie s brachyterapií je velikost ozařovaného objemu. Brachyterapie nezaručuje v tomto případě dávkovou homogenitu a zevní radioterapie kompenzuje toto nerovnoměrné rozložení dávky. Dalším důvodem pro kombinaci brachyterapie se zevní radioterapií je zpravidla nutnost ozáření celého svalového kompartmentu a jizvy po resekčním výkonu [38].

U recidivujícího onemocnění je indikována maximálně možná resekce s následnou brachyterapií s nebo bez zevní radioterapie [39]. Po předchozí radiaci je brachyterapie optimální metodou [40].

Snaha o končetinu záchovný výkon se objevuje i u kostních nádorů končetin. Zde je možné také použít v kombinaci s chirurgickým výkonem intraoperační radioterapii vysokou jednorázovou dávkou [41].

Intraoperační radioterapie (IORT) elektronovým svazkem je technika vhodná zejména pro retroperitoneální sarkomy [42]. Tyto nádory často narostou v břišní dutině do obrovských rozměrů (Obr. 4). Kompletní chirurgická resekce zde zůstává hlavní léčebnou modalitou, ale lokální kontrola je často špatná, selhání je popisováno v 45 % až 86 % [43, 44]. Adjuvantní radioterapie u sarkomů retroperitonea je nutná pro zajištění lokální kontroly a zlepšení přežití. Srovnání před a pooperační RT se zabývala studie z Floridy [45]. Jejím závěrem byla preference předoperační radioterapie, která umožní zlepšení resekability a lokální kontroly s menším rizikem komplikací než při použití pooperační RT.

Samostatná zevní radioterapii vzhledem k blízkosti radiosenzitivních struktur zejména kliček tenkého střeva, míchy či ledvin, je ovšem limitovaná. Intraoperační radioterapie (IORT) využívá aplikaci svazku ionizujícího záření do operačního pole během chirurgické revize (Obr. 5). Na oblast tumoru nebo jeho lůžka je aplikována vysoká jednorázová dávka záření (10–30 Gy), přičemž zdravé tkáně jsou z ozařovaného objemu dočasně mechanicky odsunuty. Zlepšení lokální kontroly onemocnění při použití kombinace zevní RT a IORT ve srovnání se samostatnou zevní RT prokázaly randomizované studie [46, 47]. Tyto studie prokázaly též nižší stupeň akutních i pozdních gastrointestinálních komplikací. Nicméně počet pacientů zde randomizovaných byl relativně nízký. Právě kombinace zevní RT, chirurgie a IORT s elektronovým svazkem je jednou z možností ke zlepšení lokální kontroly u sarkomů retroperitonea (Tab. 1) [47–51].

U neresekabilních sarkomů STS i u chondrosarkomů se zkouší nové metody radioterapie, včetně využití částicového záření, uhlíkové ionty, neutrony apod. [52, 53, 54]. Ewingův sarkom i osteosarkom v oblasti končetin může být indikací pro experimentální metodu extrakorporálního ozáření postižené kosti vysokou jednorázovou dávkou (50 Gy) a reimplantace ozářené kosti zpět. Smyslem tohoto postupuje zachování končetiny a dosažení dobré lokální kontroly onemocnění. Lokální recidivy a sekundárně indukované tumory zatím nebyly popsány [55, 56].

ZÁVĚR

Sarkomy měkkých tkání a nádory kostí tvoří skupinu nádorů převážně s lokálně agresivním chováním a často s tendencí k tvorbě vzdálených metastáz. Moderní chirurgické postupy v kombinaci s radioterapií umožní použití záchovných operací, které pacienty méně mutilují, ale mají stejné léčebné výsledky. Moderní technologie v radioterapii umožní aplikace podstatně vyšších dávek záření než tomu bylo v době nedávno minulé. Proto zařazení radioterapie do léčebných postupů sarkomů kostí a měkkých tkání jednoznačně patří. Je ovšem nutné využívat všech možností včetně techniky konformní zevní radioterapie, IMRT, brachyterapie či intraoperační radioterapie. Optimální stanovení léčebného postupu může výrazně zlepšit výsledky i kvalitu života těchto pacientů. Právě proto by se léčba těchto onemocnění měla koncentrovat do center, které mají multidisciplinární týmy zaměřené na tuto problematiku a které jsou vybaveny kvalitní radioterapeutickou technikou. Informací je o nich stále málo, bylo by proto vhodné i založení registrů. 

Doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D.

Komplexní onkologické centrum J. G. Mendela

Purkyňova 2138/16

741 01  Nový Jičín

e-mail: renata.soumarova@radioterapie. cz