Můj pacient užívá statin a chystá se na operaci

Overview

Statiny patří mezi jedny z nejužitečnějších lékových skupin s přesvědčivými daty z klinických studií, a to především u pacientů ve velmi vysokém riziku vzniku či opakování kardiovaskulárních příhod aterosklerotického původu. Jako u všech účinných léků jsou i v případě statinů popisovány některé vedlejší účinky, sice vzácné, ale vzhledem k tomu, že tyto léky užívá dlouhodobě velké množství osob, je možné se s nimi setkat. Mezi hlavní diskutované patří myopatie, hepatopatie, snížení renální funkcí a častější výskyt diabetes mellitus. Velmi diskutovanou oblastí jsou nežádoucí účinky statinů při rozsáhlejších chirurgických výkonech, kdy je zvažováno i jejich vysazení.

Naprostá většina dostupných dat však prokázala, že statiny jsou z hlediska komplikací chirurgických výkonů bezpečné, či dokonce prospěšné. Proto není třeba tyto léky před operací v naprosté většině případů vysazovat. Nicméně existují určité rizikové skupiny osob, u kterých by statiny komplikace vyvolat mohly. Týká se to zejména u pacientů s postižením ledvin, u kterých je zvažováno nárazové nasazení statinů před operací. Stále však platí, že zbytečné vysazení statinů může být tou nejzávažnější komplikací při operačním výkonu.

Klíčová slova:

statiny, nežádoucí účinky, operace

ÚVOD

Hlavním cílem léčby dyslipidémií je prodloužit a zkvalitnit život, zejména pacientům s již přítomným manifestním kardiovaskulárním onemocněním aterosklerotického původu (ASKVO). Při této léčbě jsou jednoznačně prvním lékem volby statiny – inhibitory 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl koenzym A (HMG-CoA) reduktázy – v co nejvyšší tolerované dávce (atorvastatin 80 mg, rosuvastatin 40 mg, simvastatin 40–60 mg, fluvastatin 80 mg), případně doplněné ezetimibem. Hlavním cílem této léčby je co nejnižší koncentrace LDL cholesterolu, u některých extrémně kardiovaskulárně rizikových pacientů se jedná o koncentrace nižší než 1,4–1,0 mmol/l (1).

Tyto léky užívá dlouhodobě velké množství osob; proto je možné se s nežádoucími účinky setkat, i když jsou méně časté. Mezi hlavní diskutované patří myopatie, hepatopatie, poškození funkce ledvin a vyšší výskyt diabetu; tyto jsou zmiňovány u pacientů, kteří podstupují rozsáhlejší operační výkon.

Na počátku si dovolíme provést malou anketu. Váš pacient užívající atorvastatin 80 mg má z jasné a oprávněné indikace naplánován chirurgický výkon (například rozsáhlejší operaci tlustého střeva pro nádor). Co byste zvážili?

1. Zcela vysadit statin.
2. Snížit dávku užívaného statinu.
3. Použít méně účinný statin, ale s menší pravděpodobností nežádoucích účinků/interakcí (fluvastatin).
4. Ponechat statin ve stejné dávce.
5. Nahradit statin jiným hypolipidemikem.
6. Před výkonem jednorázově podat větší dávku statinu bez ohledu na dosavadní hypolipidemickou terapii.

HLAVNÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY STATINŮ A DOPORUČENÍ PRO OPERAČNÍ VÝKONY

Myopatie

Myopatie způsobená statiny začíná do 14 dnů po jejich nasazení a odeznívá přibližně do 1 týdne po jejich vysazení; vzácněji se obtíže mohou objevit později. Méně závažné obtíže – pouze bolesti svalů – se objevují u přibližně 10 % léčených osob. Statinové bolesti svalů jsou většinou symetrické, nejčastěji postihují lýtka a stehna a projevují se například při vstávání ze židle. Současně je zvýšená i koncentrace kreatinkinázy (CK), většinou nad 5–10násobek referenčních hodnot. Asymptomatické zvýšení CK může mít i řadu dalších příčin (svalová zátěž, hypotyreóza, vrozená vyšší hodnota) a není důvodem k vysazení tatinů obecně, a to ani před operací. Skutečně závažná myopatie s výrazným (5–10násobným) zvýšením CK, případně s renálním selháním při rhabdomyolýze, se vyskytuje u 1 léčené osoby z několika set tisíc až milionu. Chirurgický výkon, například ortopedický, jistě ke zvýšení CK vést může, ale nikoli jako důsledek léčby statiny, ale jako důsledek manipulace se svalovým skupinami.

Doporučení: Je nutné znát anamnézu pacientů s z hlediska myopatií vyvolaných statiny a jejich případné zvýšené riziko, při podezření na hypotyreózu je vhodná kontrola tyreoideu stimulujícího hormonu (TSH). Při podezření na přítomnost statinové myopatie před operací je vhodné zvážit snížení dávky statinu, nahrazení méně účinným statinem, případně, pokud pacient splňuje kritéria plátců zdravotního pojištění, je vhodné zvážit převedení na novější a také již ověřená hypolipidemika typu inhibitorů proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9i) nebo kyseliny bempedoové.

Elevace jaterních testů

Elevace jaterních testů jsou ve srovnání s myopatiemi ještě vzácnější. Mírné, asymptomatické a izolované zvýšení aktivity jaterních enzymů alaninaminotransferázy (ALT) (do 3násobku referenčních hodnot) při léčbě statinem není klinicky závažné. Naopak, u pacientů s mírným zvýšením aktivity ALT v důsledku steatózy nebo nealkoholické steatózy/steatohepatitidy, tedy ještě před zahájením terapie statiny, statinová terapie tento stav nezhoršuje, naopak z ní pacienti profitují. Poškození jater při léčbě statiny je tedy velmi vzácné a ve studiích se statiny se neliší od placebových skupin. Další jaterní enzymy, aspartátaminotransferáza (AST) a gamma-glutamyltransferáza (GGT) jsou méně specifické, mohou být například zvýšené i při statinové myopatii v případně GGT i u renálního postižení.

Doporučení: Při elevaci jaterních testů je vhodné spíše vyloučit vyšší příjem alkoholu, skutečně potenciálně hepatotoxické léky (antibiotika, paracetamol), než statiny i při mírné elevaci jaterních enzymů vysazovat.

Postižení renálních funkcí

Léčba statiny není u většiny léčených osob spojena s klinicky významným zhoršením funkce ledvin. Na druhou stranu však původní předpoklady renoprotektivního účinku statinů u operovaných pacientů prokázány nebyly. V randomizované studii bylo akutní renální poškození dokonce významně častější u pacientů podstupujících srdeční operaci, kteří byli léčeni rosuvastatinem, než u pacientů, kteří dostávali placebo (2); jednalo se především o pacienty s již přítomnou poruchou funkce ledvin. Tento fenomén byl již popsán ve studii PLANET I u pacientů s proteinurií, kdy podávání vyšších dávek rosuvastatinu (40 mg denně) vedlo k většímu poklesu renálních funkcí (3). I v další studii (4) měly vysoké dávky atorvastatinu podané osobám podstupujícím kardiochirurgický výkon, které již měly chronické renální onemocnění, podobný efekt.

Souhrnně lze říci, že současné důkazy nepodporují předoperační zahájení léčby statiny u pacientů dosud neléčených statiny podstupujícími kardiochirurgický výkon, a to především pokud mají snížené renální funkce a/nebo proteinurii. Nebylo tedy prokázáno, že statiny po kardiochirurgické operaci jsou renoprotektivní; u některých skupin pacientů mohou vést dokonce k dalšímu poškození ledvin.

Podobná asociace statinů s poklesem renálních funkcí byla pozorována i v případě septických stavů včetně syndromu akutního respiračního selhání. Hypoteticky u takto těžkých stavů může být nepříznivý vliv statinů zprostředkován jejich účinkem na snížení koncentrace koenzymu Q, což by mohlo zhoršit již tak narušenou mitochondriální produkci energie. Nicméně preventivní protektivní účinek podávání koenzymu Q či také vitaminu D v těchto situacích je diskutován a navrhován na základě téměř výhradně experimentálních studií včetně buněčných kultur; klinický efekt zatím jasně ověřen nebyl (5).

Na jednu stranu jsou tedy statiny velmi úspěšné léky, na druhou stranu přes to, že mají působivý seznam pozitivních pleiotropních účinků nad rámec snižování aterogenních lipidů, nejsou vhodné k prevenci akutního renálního selhání perioperačně. Hlavním mechanismem selhání statinů v této oblasti může snížení až vyčerpání zásob koenzymu Q při statinové léčbě, které narušuje bioenergetickou homeostázu ledvin. K objasnění, zda má význam podávat koenzym Q, jsou však zapotřebí kvalitní randomizované studie (6).

Doporučení: U pacientů s proteinurií buďme opatrní s léčbou rosuvastatinem v dávce 40 mg. U výrazně snížené renální funkce (stadium 3–4, tedy glomerulární filtrace < 60–30 ml/s) je vhodné zvážit nutnost podávání maximálních dávek atorvastatinu (80 mg) či rosuvastatinu (40 mg); jedním z řešení je tyto vyšší dávky snížit a doplnit hypolipidemickou terapii ezetimibem. Tedy konkrétně například u pokročilé renální insuficience zvážit snížení vysoké dávky rosuvastatinu (40 mg na 10 mg a doplnit ezetimib 10 mg), případně toto zvážit i u atorvastatinu (80 mg na 40 mg a doplnit ezetimib 10 mg). Spíše výjimečně zvážit nahrazení těchto silných statinů méně účinným fluvastatinem (80 mg), který má minimum nežádoucích účinků včetně absence lékových interakcí a metabolizuje se podobně jako atorvastatin přes jaterní parenchym. Podávat přechodně koenzym Q či vitamin D je sice v zásadě bezpečné, ale účelem této indikace je spíše uklidnění pacienta a zdravotníků znepokojených negativnímu zprávami v médiích než renoprotektivní terapie založená na důkazech.

Diabetes mellitus

Skutečně bylo prokázáno, že statiny zvyšují výskyt diabetu, ale převážně u osob s již přítomnou vyšší glykémií nalačno (zejména s prediabetem). Téměř ve všech studiích pacienti s diabetem profitují z redukce rizika ASKVO při terapii statiny více než pacienti bez diabetu. Statiny nezpůsobí ani akutní dekompenzaci diabetu.

Doporučení: Není naprosto vhodné vysazovat statiny u pacientů s diabetem. Výjimkou mohou být pacienti s diabetem a současně s vyšším stupněm renálního selhání (viz předchozí kapitola).

Další hypotetické nežádoucí účinky statinů

Z hlediska chirurgického výkonu jsou všechny dále uváděné nežádoucí účinky irelevantní a není jim třeba věnovat pozornost. Jedná se o zcela nepotvrzené hypotézy či spíše spekulace. Byly publikovány (či spíše mediálně zveřejněny) obavy z vyššího výskytu pooperačního deliria, poklesu kognitivních funkcí u žen a mozkových krvácivých příhod. Zde jsou uváděny naprosto nejslabší argumenty a jedná se o nejméně fakticky podloženou oblast medicíny. Tyto názory přitahují především pozornost medií než odborné veřejnosti.

Doporučení: Jistě není vhodné statiny vysazovat nebo snižovat jejich dávku z obav před těmito spekulativními vedlejšími účinky. Je ale vhodné tyto mediální obavy znát pro argumentaci směrem k pacientům i méně orientovaným kolegům v dané problematice. Například anamnéza mozkového krvácení jistě není kontraindikací a důvodem k přerušení léčby statiny před operací u kardiovaskulárně rizikových osob. Naopak poměrně masivní ochrana před ischemickými mozkovými příhodami při terapii statiny byla opakovaně potvrzena.

STUDIE STATINŮ V PERIOPERAČNÍM OBDOBÍ

Kromě studií zaměřených na protektivní účinek statinů na konkrétní poruchu, především renální selhání a na fibrilací síní u kardiovaskulárních výkonů, je pozornost zaměřena i na obecné přežití pacientů v závislosti na užívání statinů a rozsahu chirurgického výkonu.

Operace kardiovaskulárního systému postiženého aterosklerotickým procesem

Pacienti podstupující operaci cévního systému pro aterosklerotické postižení jsou vystaveni vysokému riziku budoucích kardiovaskulárních příhod a předčasného úmrtí z kardiovaskulární příčiny. Léčba statiny je základním postupem, jak se takovým příhodám vyhnout. Například evropská doporučení pro léčbu aneurysmatu abdominální aorty doporučují korekci rizikových faktorů aterosklerotického postižení, zahrnující i léčbu statiny. V randomizovaných klinických studiích zaměřených na léčbu statiny u pacientů podstupujících výkony na cévním systému včetně operace abdominální aorty bylo prokázáno, že léčba statiny významně snižuje perioperační mortalitu a kardiovaskulární příhody po cévní operaci bez ohledu na komorbidity, pokud je zahájena 4 týdny před operací, a proto je doporučována (7–9).

V randomizované klinické studii STICS (Statin Therapy in Cardiac Surgery), která sledovala 1922 pacientů podstupujících elektivní kardiochirurgický výkon, však nasazení rosuvastatinu (20 mg/den) před kardiochirurgickým výkonem nezabránilo perioperačnímu poškození myokardu ani nesnížilo riziko pooperační fibrilace síní (2), navíc, jak bylo zmíněno, vedlo u rizikových pacientů k renálnímu poškození. Nicméně v nedávno publikované metaanalýze byla popsána redukce fibrilace síní o téměř 60 % (10).

Lze tedy uzavřít, že dlouhodobější terapie statiny, přesahující 4 týdny, je vhodná, ale podávání vyšších dávek účinných statinů krátkou dobu před operací už prospěšné není; v některých studiích se jednalo o nasazení statinů 12 hodin a 2 hodiny před operací.

Operace mimo kardiovaskulární systém

V jedné z nejrozsáhlejších observační studií (u téměř 800 tisíc osob) bylo podávání hypolipidemik, především statinů, během časného perioperačního období spojeno s 1% absolutním snížením nemocniční úmrtnosti a 38% snížením pravděpodobnosti hospitalizační mortality u pacientů podstupujících velkou nekardiální operaci (11). Tento efekt byl hodnocen velmi sofistikovanými statistickými analýzami se standardizací na řadu zkreslujících faktorů. Nejvyšší ochranu poskytovaly statiny u nejrizikovějších pacientů s nejzávažnějšími operacemi – bylo hodnoceno od stupně 1 (nejméně závažné/náročné výkony) po stupeň 5 (zákroky z vitální indikace) dle doporučení především anesteziologických odborných společností (12). Tento nález byl potvrzen v novější analýze několika studií (13).

Z hlediska nekardiovaskulárních operací byla velmi zajímavá nedávná analýza vlivu statinů na prognózu karcinomu rekta po chirurgické resekci u téměř 12 tisíc pacientů, z nichž 3019 (25 %) užívalo statiny. Při využití sofistikované statistické metody (propensity score matching) bylo porovnáno 3017 párů statiny léčených/neléčených pacientů. U pacientů, kteří udávali, že jsou léčeni statiny, byla výrazně nižší 90denní celková mortalita (0,7 vs. 5,5 %; p < 0,001) a významně snížená úmrtnost i na kardiovaskulární a respirační onemocnění; podobné výsledky byly zjištěny pro sepse a multiorgánové selhání. Přínos pooperačního přežití u uživatelů statinů byl pozorován i přes vyšší výskyt kardiovaskulárních komorbidit. Vzhledem k observačnímu charakteru studie není jisté, zda tento vztah je kauzální, ale jistě se jedná o velmi zajímavá až povzbudivá data (14).

V současnosti jsou vyvíjeny standardní protokoly, podle kterých by se studie se statiny podávanými v perioperačním období u nekardiálních výkonů měly řídit a přinést tak co nejspolehlivější informace (15). Hlavní nežádoucí účinky statinů a návrhy z hlediska postupu při plánovaných operačních výkonech jsou shrnuty v tab. 1.

Tab. 1  Možná rizika statinů při rozsáhlejších chirurgických výkonech

RIZIKOVÉ SKUPINY Z HLEDISKA NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ STATINŮ

Mezi hlavní rizikové faktory patří vyšší věk a snížená funkce ledvin, diskutovány jsou některé další (tab. 2). Důležitou úlohu mohou hrát i lékové interakce statinů (tab. 3), především s makrolidovými antibiotiky a imunosupresivy; zde je skutečně třeba opatrnost. Myopatii může někdy způsobit nepoznaná, a tedy nekorigovaná snížená funkce štítné žlázy detekovatelná výrazně vyšší hodnotou TSH. Je nutné zdůraznit, že se musí téměř vždy jednat o kombinaci několika těchto faktorů a přítomnost jednoho není většinou důvodem k přerušení léčby statiny. Výjimkou mohou být zmíněné lékové interakce.

Tab. 2  Rizikový profil osob podstupujících chirurgický výkon

Tab. 3  Nejčastější lékové interakce statinů

SHRNUTÍ

I když obecně jsou v literatuře publikovány téměř výhradně kazuistiky myopatií, hepatopatií, případně i teoretické úvahy o depresi, deliriu v souvislosti s rozsáhlejšími operačními výkony při užívání statinů, je třeba si uvědomit, že pacienti užívající tyto léky z prokázané indikace patří často k těm nejrizikovějším z hlediska vzniku či opakování ASKVO v perioperačním období. U naprosté většiny pacientů tedy není vhodné statiny vysazovat. Na druhou stranu zahajovat hodiny před operací intenzivní terapii statiny není také ověřeno; především u pacientů se závažnějším renálním postižením by se mohlo jednat o riskantní postup.

Dosavadní poznatky tedy naznačují, že:

• u vaskulárních výkonů, včetně výkonů na koronárních tepnách, se pacientům daří hůře, jsou-li statiny vysazeny;
• i u nevaskulárních výkonů pacienti léčení statiny dle většiny studií profitují především při rozsáhlejších a rizikovějších výkonech;
• především u pacientů s renálním postižení nasazení vyšších dávek účinných statinů nárazově hodiny před výkonem není vhodné a přináší riziko poškození ledvin. Toto se netýká pacientů s renálním postižením na dlouhodobé a správně indikované chronické terapii statiny.

V zásadě pozitivní výsledky z rozsáhlých observačních studií a menších randomizovaných klinických studií převažují nad těmi negativními a naznačují, že předoperační zahájení léčby statiny před kardiochirurgickým výkonem může snížit mortalitu, pooperační výskyt fibrilace síní, akutní renální poškození u pacientů bez závažného postižení ledvin. Z hlediska striktních dat nejsou k dispozici žádné nové údaje o tom, zda by pacienti, kteří již statiny užívají, měli předoperačně v terapii pokračovat nebo ji přerušit. Většinový názor v běžné praxi je v léčbě statiny pokračovat u naprosté většiny léčených osob. Zbytečné vysazení statinů může být tou nejzávažnější příčinou perioperačních komplikací. V posledních doporučeních zaměřených na perioperační medikaci u kardiálních výkonů není doporučeno terapii statiny přerušovat (úroveň důkazů IIa, B), na druhou stranu není doporučeno zahajovat terapii statiny nárazově ani před kardiovaskulárními výkony pro riziko renálního postižení (úroveň důkazů III, A) (12).

Na úplný závěr se vracíme k anketě na počátku tohoto článku. Autor by se v případě úvodní ankety a při přítomnosti ASKVO u daného pacienta rozhodl pro bod d) bez ohledu na renální funkce, jistě by však statin nově nenasazoval pouze kvůli chirurgickému výkonu. Pouze pokud by se jednalo o vysoce rizikového pacienta z pohledu nežádoucích účinků statinů (progredující renální insuficience) a rozsáhlý operační výkon (tab. 2 a 3) by postupoval podle bodu b) nebo c), výjimečně bodu a) – zde například důvodem pro přerušení terapie statiny může být kompartmentový syndrom. Relevantní může být postup e) u nově odhalené statinové myopatie před operací u velmi rizikového pacienta (přítomnost ASKVO) – zde lze zvážit PCSK9i nebo kyselinu bempedoovou; nicméně pro ni data chybí a podání těchto léků se řídí i určitými pravidly plátců zdravotního pojištění. U bodu f) nebyl efekt jednorázového nárazového podání statinů potvrzen a neprokázal protektivní účinek statinů na výskyt klinických příhod zahrnujících fibrilací síní, pokles renálních funkcí a další. Definitivní až dogmatické odpovědi v této problematice však neočekávejte; zkuste si najít případně své vlastní na základě uvedených údajů.

Poděkování

Tato práce byla podpořena MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“) a projektem Národní institut pro výzkum metabolických a kardiovaskulárních onemocnění (Program EXCELES, ID: LX22NPO5104) – financováno Evropskou unií – Next Generation EU.

Seznam zkratek

ALT    alaninaminotransferáza
AST    aspartátaminotransferáza
ASKVO          kardiovaskulární onemocnění aterosklerotického původu
CK      kreatinkináza
GGT    gamma-glutamyltransferáza
PCSK9i           inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9
TSH    tyreostimulační hormon

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Jan Piťha, CSc.
Klinika kardiologie, Laboratoř pro výzkum aterosklerózy
Institut klinické a experimentální medicíny
Vídeňská 1958/9a, 140 21  Praha
Tel.: 261 365 444
e-mail: japi@ikem.cz