Poruchy chování u sedmiletých dětí – výsledky studie ELSPAC2. část: Rizikové faktory*

Overview

Východisko.
Poruchy chování spojené s hyperaktivitou a významným snížením pozornosti jsou způsobeny mnoha různými typy rizikových faktorů genetických, biologických, environmentálních a psychosociálních. V kohortě dětí sledovaných v longitudinální prospektivní studii těhotenství a dětství (ELSPAC) byly při vyšetření v 7 letech věku popsány ošetřujícími lékaři výrazné odlišnosti chování u 4,4 % dětí, které byly rovněž častěji postiženy dalšími patologickými projevy (hyperaktivitou, poruchami spánku, psychomotorického vývoje). Z dat získaných v předchozích etapách šetření od rodičů a lékařů byly vybrány možné rizikové faktory působící v prenatálním a postnatálním období: prenatální expozice dětí kouření, alkoholu, chemickým látkám, komplikace prenatálního vývoje, vzdělání obou rodičů, narušení rodiny, alkoholismus obou rodičů, konflikty s policií, narušení duševního zdraví matky.

Metody a výsledky.
V souboru 3752 brněnských dětí u 96,5 % nebyly nalezeny odchylky chování, přítomnost jedné až dvou ze 4 sledovaných odchylek byla u 3,2 % a 3 až 4 znaky poruch chování byly u 0,3 % dětí, významně častěji u chlapců. Děti s poruchami chování měly v porovnání s dětmi bez nálezu signifikantně nižší průměrnou porodní hmotnost, menší průměrný obvod hlavičky, jejich matky byly častěji méně vzdělané, kouřily, měly psychické problémy v dětství i v dospělosti, otcové měli častěji konflikty se zákonem.

Závěry.
Studie ELSPAC neměla metodické možnosti pro sledování geneticko-environmentálních interakcí, nicméně je příspěvkem k důkazům, že ovlivnitelné faktory působící negativně na prenatální vývoj plodu a postnatálně v nepříznivém rodinném prostředí, se podílejí na poruchách chování, které mohou v dalším životě progredovat.

Klíčová slova:
poruchy chování v dětství, prenatální rizikové faktory, psychosociální faktory rodičů, ELSPAC.

Poruchy chování spojené s hyperaktivitou a významným snížením pozornosti byly poprvé jako nozologická jednotka popsány začátkem 20. století. V 80. letech byla vypracována kritéria pro diagnostiku behaviorálních problémů; index obsahoval 6 okruhů týkajících se chování dětí starších 4 let: antisociální projevy, úzkosti a deprese, tvrdohlavost a ukvapenost, hyperaktivita, problémy s vrstevníky a projevy nezralosti (1). V 90. letech byly definovány poruchy zahrnující deficit pozornosti, impulzivitu a hyperaktivitu (Attention-deficit hyperactivity disorder ADHD) a byla formulována diagnostická kritéria v USA (DSM-IV ADHD) a v Evropě (ICD-10 HKD) (2).

Podle obecně uváděných epidemiologických dat je prevalence těchto poruch 8–12 % (3), zdá se ovšem, že odhady jsou nadnesené. Pokud jsou do diagnostických kritérií zahrnuta i funkční poškození, pohybuje se prevalence kolem 6–8 % dětí. Poruchy jsou častější u chlapců, u dětí z nižších sociálních vrstev a s věkem jejich prevalence klesá (2).

Úvahy o možných kauzálních příčinách se vyvíjely od jednoduché monofaktoriální teorie k současnému názoru, že jde o multifaktoriální poruchu způsobenou mnoha různými typy rizikových faktorů genetických, biologických, environmentálních a psychosociálních, z nichž každý přispívá ke zvýšení vnímavosti pro vznik klinicky manifestujících se potíží a odlišností. Multifaktoriální teorie je v souladu s pozorovanou heterogenitou patofyziologických mechanismů a klinických projevů. Poruchy mají významnou složku dědičnosti (přispívá cca 75 %), přičemž nebyl zjištěn žádný gen s velkým efektem, ale řada genů řídících syntézu a transport dopaminu a serotoninu i tvorbu příslušných receptorů (2).

Epidemiologické analýzy však poukazují i na možné determinující vlivy zevních faktorů, mezi něž patří zejména prenatální expozice toxickým látkám – nejčastěji z cigaretového kouře a alkoholu, komplikace v těhotenství a při porodu, stres a rodinné konflikty, zvažovány jsou i výživové a další faktory.

V kohortě českých dětí sledovaných v Evropské longitudinální prospektivní studii těhotenství a dětství (ELSPAC) byly při vyšetření v 7 letech věku popsány ošetřujícími lékaři výrazné odlišnosti chování u 4,4 % dětí, které byly rovněž častěji postiženy dalšími patologickými projevy (hyperaktivitou, poruchami spánku, psychomotorického vývoje (4)). Z dat získaných v předchozích etapách šetření od rodičů a lékařů byly vybrány údaje o výskytu možných rizikových faktorů v prenatálním a postnatálním období, které se mohly na poruchách chování dětí podílet. Z důvodů větší homogennosti souboru byly k analýze použity jen údaje o souboru dětí z urbanizovaného prostředí Brna, neboť údaje ze znojemského souboru mohou být více ovlivněny tradicemi zemědělsko-religiózního charakteru.

SOUBOR DĚTÍ A POUŽITÉ METODY

Děti byly rozděleny do 3 skupin podle absence či přítomnosti znaků, charakterizujících poruchy chování, zjišťované lékařem při vyšetření v 7. roce věku. Ze sledovaných markerů odlišného chování byly pro vytvoření skupin s různým chováním zvoleny znaky „úporné negativistické chování“, „neschopnost soustředění“, „agresivita“ a „nepřiměřenost reakcí“. Skupiny byly tvořeny dětmi:

1. s absencí odlišného chování (nevyskytovala se žádná z vybraných odlišností);
2. s přítomností jednoho či dvou ze 4 vybraných odlišností;
3. s přítomností tří či všech 4 vybraných odlišností.

Ve sledovaných skupinách byla analyzována frekvence možných rizikových faktorů, jimž byly děti exponovány prenatálně i po narození a v průběhu předškolního dětského věku, konkrétně:

• prenatální expozice dětí kouření podle kuřáctví matky v polovině těhotenství a po celé období těhotenství,
• postnatální expozice dětí pasivnímu kouření podle kuřáctví rodičů,
• prenatální expozice alkoholu podle údajů matky o konzumaci v polovině a v celém období těhotenství,
• prenatální expozice chemickým látkám v profesi matky během těhotenství,
• komplikace prenatálního vývoje podle údajů porodníka o gestačním věku a porodní hmotnosti dítěte,
• sociální postavení rodiny podle nejvýše dosaženého vzdělání obou rodičů,
• narušení rodiny podle rodinného stavu matky, údajů o alkoholismu obou rodičů, údajů o konfliktech s policií,
• narušení duševního zdraví matky podle údajů o výskytu depresí, významných stresových příhod, sebevražedných úmyslů.

Do analýzy naopak nebyly zařazeny údaje o kvalitě bytu, velikosti rodiny, nezaměstnanosti, neboť výskyt nepříznivých okolností u těchto možných rizikových faktorů byl v celém souboru ojedinělý a použití statistické analýzy bylo proto pochybné.

Rozdíly ve frekvenci výskytu znaků byly u obou skupin postižených dětí porovnávány ke skupině dětí bez odlišností chování a byly testovány v programu SPSS testy Pearsonův χ², lineárních asociací, poměru pravděpodobnosti, ANOVA.

VÝSLEDKY

V souboru bylo zahrnuto celkem 3752 brněnských dětí, z nichž u většiny (96,5 %) nebyly lékařem při vyšetření v 7. roce věku nalezeny odchylky chování. Skupinu dětí s nálezem 2 odchylek tvořilo 121 dětí (3,2 %), ve skupině dětí s výskytem 3 až 4 znaků poruch chování bylo 9 dětí (0,3 %). Ve skupinách dětí s nápadnými odlišnostmi chování bylo významně vyšší zastoupení chlapců (tab. 1). Děti s poruchami chování měly signifikantně nižší průměrnou porodní hmotnost v porovnání s dětmi bez nálezu, v tomto ukazateli se lišily mezi sebou i skupiny dětí se slabšími a silnějšími projevy poruch chování (p < 0,05). Děti více postižené měly v porovnání s dětmi bez nálezu při narození i menší průměrný obvod hlavičky (p < 0,05).

Před otěhotněním mělo téměř 40 % žen ze souboru ELSPAC kuřáckou anamnézu, na začátku těhotenství kouřilo necelých 25 % žen, většina z nich kouřit přestala po potvrzení těhotenství. Ty, které kouřily po celou dobu těhotenství, často udávaly významnou redukci počtu denně vykouřených cigaret. Záhy po porodu začala většina bývalých kuřaček znovu kouřit (tab. 2).

Prenatálně exponovaných dětí bylo dvojnásobně více ve skupině se závažnějšími poruchami chování, zatímco frekvence dětí, jejichž matky kouřily v různých obdobích jejich věku po narození, byla ve všech skupinách podobná.

Každodenní konzumace alkoholických nápojů se podle výpovědí matek vyskytovala v celém souboru jen v ojedinělých případech. Partneři dle výpovědí matek konzumovali denně alkohol častěji, ale rozdíly mezi jednotlivými skupinami rovněž nebyly významné (tab. 3). Výpovědi o konzumaci legálních i ilegálních drog nebyly v žádné etapě šetření objektivně verifikovány, věrohodnost výpovědí můžeme posuzovat jen porovnáním údajů, které poskytovali oba rodiče o sobě a o partnerovi/partnerce; v tomto porovnání nebyly zjištěny zásadnější rozdíly ve výpovědích.

Anamnesticky byla sledována profesionální expozice těhotných žen chemickým látkám; nejčastěji byla udávána chemická organická rozpouštědla, kovy jen v ojedinělých případech. Během těhotenství většina žen přestala práci s chemikáliemi vykonávat, frekvence exponovaných byla v jednotlivých skupinách podobná. Podobně i výskyt dalších potenciálních rizikových faktorů pro průběh těhotenství (práce s PC, práce spojené s častým ohýbáním) byl ve všech skupinách obdobný.

Děti s poruchami chování měly častěji oba rodiče jen se základním vzděláním, případně vyučením a naopak, nejméně často rodiče s vysokoškolským vzděláním (tab. 4). Děti s poruchami chování měly v anamnéze dlouhodobý pobyt mimo domov dvakrát až čtyřikrát častěji než děti bez odlišností chování (13,7 %, resp. 25,6 % vs. 6,4 %, p < 0,001).

Rodiče dětí s odlišným chováním byli častěji odchovanci dětských domovů, udávali častěji, že jejich dětství nebylo šťastné, otcové měli častěji konflikty se zákonem. Podle údajů matek je každodenní chování jejich partnerů poznamenáno vznětlivostí častěji v rodinách, kde dítě má poruchy chování. Většina žen v celém souboru byla po dobu dosavadního sledování poprvé vdaná, ve skupinách dětí s odlišným chováním sice méně často, rozdíly mezi jednotlivými skupinami však nebyly významné (tab. 5).

Výraznější vybočení z normálního psychického stavu, popisované jako časté pocity paniky či zhroucení a častá delší období smutku, udávaly častěji matky dětí s poruchami chování, a to jak v období těhotenství a krátce po porodu, tak i v pozdějších etapách šetření. Stejně tak se u rodičů těchto dětí častěji vyskytovaly smíšené či dokonce negativní pocity v době očekávání dítěte (tab. 6). Naopak údaje o tak závažných psychických problémech, které by vedly k myšlenkám na sebevraždu nebo dokonce k sebevražedným pokusům, byly ojedinělé ve všech skupinách a po celé sledované období.

DISKUZE

Poruchy chování (CD) a hyperaktivní syndrom (ADHD) jsou významnými klinickými problémy, přesto však dosud máme nedostatečné znalosti o jejich etiologii a patogenezi.

Postihují pravděpodobně asi 6 % dětské populace předškolního a školního věku a mohou přetrvávat až do dospělosti. V současné době se daří unifikovat diagnostická kritéria na mezinárodní úrovni, zejména rozdíly mezi USA a Evropskou unií, které umožní lepší věrohodnost a srovnatelnost studií, publikovaných v posledních letech. V brněnském souboru dětí studie ELSPAC byla diagnóza poruch chování stanovena použitím volnějšího výkladu kritérií, nicméně lze předpokládat, že 4 % ze sledovaných dětí vykazovalo při vyšetření v 7. roce života symptomy charakteristické pro CD, resp. ADHD. Ve shodě s literárními prameny byli častěji postiženi chlapci než dívky.

Souborně zpracované výsledky 14 publikovaných studií dvojčat a 5 studií adoptivních dětí jednoznačně demonstrují vysoký podíl dědičnosti, který se odhaduje na 75–91 % (5). Tyto práce podmínily zvýšený zájem o studium dědičnosti těchto poruch na molekulárně biologické bázi. Dosavadní výsledky potvrzují vysoké asociace výskytu klinických manifestací ADHD a genetického polymorfismu dopaminových receptorů, transportu dopaminu a serotoninu (6).

Etiologii onemocnění však není možno vysvětlit pouze dědičností, ale přispívají rovněž faktory prostředí a podmínek, tedy ovlivnitelné a preventabilní. Starší studie našly statisticky významné vztahy mezi prenatální a postnatální expozicí cigaretovému kouři a narušením kognitivního vývoje a školního prospěchu. V prospektivní studii v USA (National Longitudinal Survey of Youth (7)) byl sledován výskyt problémového chování dětí podle Indexu behaviorálních problémů (BPI), který byl vypracován pro děti starší 4 let a posuzuje antisociální chování, úzkostné a depresivní nálady, hyperaktivitu, konflikty s vrstevníky a nezralost: Skóre výskytu extrémních problémů chování bylo 1,6× vyšší u dětí, jejichž matky kouřily během těhotenství (denně do 20 cigaret). Ve studii byly standardizovány možné matoucí faktory jako rasa, pohlaví, porodní hmotnost, sociální postavení a úplnost rodiny, bytové podmínky, vzdělání, profese a zdravotní stav matky, pití alkoholu v těhotenství apod.

Souhrnné zpracování výsledků studií metodou meta-analýzy potvrdilo, že prenatální expozice kouření zvyšuje riziko na více než dvojnásobek (OR 2,38, 95% CI 1,61, 3,52) (8). V jiné studii (9), která pečlivě standardizovala faktory věku rodičů, vyloučila děti s nízkou porodní hmotností a předčasně narozené, byl výskyt hyperkinetických poruch chování až 3× vyšší u dětí narozených ženám, které kouřily v těhotenství. Výsledky byly potvrzeny i studiemi případ – kontrola(10).

I v souboru ELSPAC měly děti se závažnějším postižením chování častěji matky, které kouřily po celou dobu těhotenství. Přestože rozdíly byly statisticky významné, nemůžeme vyloučit určité metodické chyby. Anamnestické údaje získané od žen během tří etap těhotenského dotazníkového vyšetření nebyly ověřovány objektivně. I když z jiných obdobných šetření u žen ze stejného regionu dostáváme podobné výsledky o poklesu prevalence kuřaček po otěhotnění, je nutno brát v interpretaci výsledků v úvahu absenci přesnějšího stanovení míry expozice. Kromě toho jsme nemohli použít údaje o pasivní expozici těhotných žen, protože v metodice bylo sledováno jen kuřáctví jejich partnerů, ne pobyt v zakouřeném prostředí na pracovištích.

Pro kauzální vliv kouření na poruchy vývoje mozku, které se klinicky manifestují jako různé poruchy chování, jsou biologicky přijatelná vysvětlení. Nikotin prochází placentární bariérou. Experimentální studie u prenatálně exponovaných potkanů a myší našly korelace mezi chronickou expozicí plodů cigaretovému kouři a projevy hyperaktivity u mláďat (11, 12), také dlouhotrvající alterací buněčných struktur mozku (13). Nikotin zvyšuje hustotu nikotinových receptorů, které jsou v mozku přítomné už od prvního trimestru a mají významnou úlohu ve vývoji mozkové tkáně i účinky na dopaminergní aktivitu a dysregulaci (14).

Cigaretový kouř rovněž vyvolává hypoxii: nikotinem zprostředkovanou vazokonstrikcí, zvýšeným obsahem karbonylhemoglobinu z vazby oxidu uhelnatého a také blokádou enzymů umožňujících přestup kyslíku do tkání kyanovodíkem. Bazální ganglia, která jsou zapojena do vývoje ADHD, jsou jednou z metabolicky nejaktivnějších struktur mozku, a proto i zvlášť citlivá na hypoxii (15).

Na druhou stranu je třeba uvážit, že kouřící matky mají obvykle v životním stylu i další rizikové faktory: konzum alkoholu, případně nelegálních drog, horší výživu, nižší vzdělání a sociální postavení. Všechny drogy mohou poškozovat mozek při jeho prenatálním vývoji, nicméně validní poznatky zatím nemáme, neboť dlouhodobé užívání nelegálních drog a nadměrná konzumace alkoholu v těhotenství jsou zatím podstatně vzácnější než kuřáctví.

S ohledem na známé skutečnosti, že při anamnestickém zjišťování konzumace alkoholu jsou údaje často podhodnocovány, věnuje se následkům prenatální expozice alkoholu poměrně značná badatelská pozornost. Pojem „fetální alkoholový syndrom“ (FAS) je znám i laické veřejnosti. Součástí FAS jsou kromě prenatální a postnatální růstové retardace a kraniofaciálních malformací i generalizované neschopnosti učení, snížené IQ, hyperaktivita, poruchy pozornosti a narušení motoriky (16). Kognitivní a behaviorální poruchy, zejména ADHD, jsou u dětí exponovaných alkoholu také zjišťovány častěji, třebaže postižení nevykazují ostatní charakteristické známky FAS (10, 17). U obou typů poškození a také u dyslexie jsou nacházeny podobné abnormality v centrálním nervovém systému, zejména ve vývoji mozečku, kde je u postižených významné snížení Purkyňových buněk (18). Vztah mezi úbytkem Purkyňových buněk a výskytem poruch motorické koordinace a asociativního učení byl prokázán v experimentech, v nichž expozice alkoholu byla pečlivě načasována na jednotlivé fáze těhotenství: Největší následky byly nalezeny při expozici v období, které u člověka odpovídá třetímu trimestru (19).

Skutečnost, že u dětí ELSPAC jsme vztahy k prenatální expozici alkoholu nezjistili, bereme vzhledem k metodice zjišťování konzumace alkoholu těhotnou matkou s rezervou.

S teorií o prenatální hypoxii jako možném rizikovém mechanismu souvisejí i další její možné příčiny: toxémie a eklampsie, chronické onemocnění matky, protrahovaný porod, krvácení v těhotenství. Ještě vyšší riziko pro výskyt poruch pozornosti, chování a hyperaktivity představovala nízká porodní hmotnost (OR 2,64, 95% CI 1,85, 3,78) (20). Závěry potvrdily i pozdější studie (21, 22).

Hodnoty porodní hmotnosti a obvodu hlavičky při narození jsou naopak objektivní data, která odrážejí poruchy intrauterinního vývoje plodu z jakýchkoliv příčin, mimo jiné i z důvodů konzumace legálních či nelegálních drog. Výrazné rozdíly ve studii ELSPAC mezi různě postiženými dětmi a těmi, u nichž odlišnosti chování nebyly zjištěny, potvrzují, že faktory ovlivňující nepříznivě tělesný vývoj, se podílejí i na poruchách v oblasti psychické.

Pozorování souvislostí poruch chování dětí žijících v narušených rodinách (23) umožnilo vytvořit Rutterův index šesti rizikových faktorů: nízký sociální stav, početná rodina, neúplná rodina, kriminalita rodičů, mentální poruchy matky, pobyt ve výchovném zařízení. Komplex těchto faktorů má větší asociace k poruchám chování než jejich jednotlivý výskyt (24).

Dnes už se za významný ovlivňující faktor narušující psychickou oblast vývoje dětí pokládá rovněž prostředí v rodině: Prokazatelnými riziky jsou životní styl rodičů, nízký socioekonomický stav a nízká psychosociální podpora rodiny, případný výskyt psychických patologií u rodičů (25). Zejména depresivní stavy matek a jejich psychická maladaptace jsou významným rizikem pro poruchy chování dětí (26, 27). Nicméně tyto souvislosti je třeba interpretovat uvážlivě: Přestože zatím chybějí empirické důkazy, předpokládá se, že matky se sklony k depresivním náladám mohou vnímat chování jejich dětí s menší tolerancí a mít tendence označovat je jako deviantní (28). Hyperaktivní děti mívají častěji kritické rodiče se slabšími rodičovskými dovednostmi, kteří obvykle postupují při výchově dětí direktivním až poroučivým způsobem, šetří s odměnami (29).

Řada znaků, použitá ve studii ELSPAC při vyšetření obou rodičovských partnerů, prokázala v souladu s literárními údaji, že faktory, pokládané za rizikové, se častěji vyskytovaly ve skupinách dětí s poruchami chování: nižší úroveň vzdělání rodičů, častější nepříznivé prožitky z dětství rodičů, vyrůstání v rozvrácené rodině a pobyt v dětských domovech, subjektivní psychické problémy v dospělosti, vyšší kriminalita otců. Postižené děti rovněž mají v anamnéze častěji delší pobyty mimo rodinu, ať už v léčebném nebo diagnostickém zařízení.

Teorie o možném rizikovém vlivu výživy a potravinových doplňků se dnes pokládá za mylnou (2). Úvahy o možném toxickém působení olova nebyly jednoznačně potvrzeny (30). Naopak je možno uvažovat o protektivní úloze zinku, který je důležitým kofaktorem metabolismu neurotransmiterů, prostaglandinu a melatoninu, nepřímo i dopaminu (31). Různé studie potvrzují, že deficitní přívod zinku, třeba jen marginální, může nepříznivě ovlivnit kognitivní vývoj, zejména pokud je současně i nižší zásobení ostatními mikronutrienty. Za jednu z možných příčin zinkového deficitu se pokládá přítomnost různých potravinových aditiv, také interakce s přijímanými drogami či léky. Nicméně odborníci soudí, že nedostatek zinku není kauzální příčinou ADHD, ale spíše markerem špatné výživy a dalších příčin ADHD (32).

Ve studii ELSPAC byla sledována profesionální expozice matek chemickým látkám: Práci s olovem na pracovištích, která nebyla označena jako riziková, vykonávalo jen několik jednotlivých žen. Vztah výskytu poruch chování dětí k ostatním možným faktorům v pracovním prostředí nebyl prokázán.

ZÁVĚR

Obecně je přijímán názor, že u onemocnění s multifaktoriální etiologií se uplatňuje fenomén geneticko-environmentální interakce, který byl již spolehlivě objasněn u nemocí kardiovaskulárních (33), neuropsychiatrických (34) a poruch chování s výraznými antisociálními projevy (35). V dostupné literatuře je zatím jediná studie, která tento princip uplatnila při zkoumání příčin poruch chování: Variace na genu transportu serotoninu (SLC6A3) byla ve vztahu k hyperaktivnímu impulzivnímu symptomu pouze u dětí prenatálně exponovaných matčinu kouření (36).

Odborníci poukazují na to, že význam dědičnosti pro poruchy chování a ADHD byl sice opakovaně prokázán, ale při absenci současného sledování zevních faktorů byly vlivy genetického polymorfismu relativně malé (OR 1,13 až 1,9) (6). Proto se doporučuje přistupovat ke studiu příčin těchto častých a závažných odlišností až poruch v epidemiologických modelech zahrnujících i molekulární biologii.

Studie ELSPAC, která byla zahajována začátkem 90. let minulého století, neměla metodické možnosti pro sledování geneticko-environmentálních interakcí. Její výsledky jsou nicméně zřetelně dokumentovaným příspěvkem k důkazům, že ovlivnitelné faktory působící negativně na prenatální vývoj plodu a nepříznivé rodinné prostředí, v němž děti po narození vyrůstají, se podílejí na poruchách chování, které exponované děti výrazným způsobem odlišují od ostatních vrstevníků a mohou v dalším životě progredovat.

Zkratky

ADHD – porucha s deficitem pozornosti a hyperaktivitou (Attention-deficit Hyperactivity Disorder)

BPI – index behaviorálních problémů (Behavioral Problems Index)

CD – poruchy chování (Conduct Disorders)

DSM-IV – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – 4th Edition

ELSPAC – European Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood (Evropská longitudinální studie těhotenství a dětství)

FAS – fetální alkoholový syndrom

ICD-10 HKD – International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems – 10. revize

Studie byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. NR 8791-2/2006.

doc. MUDr. Lubomír Kukla, CSc.

Výzkumné pracoviště preventivní a sociální pediatrie LF MU

Bieblova 16, 613 00 Brno

fax: +420 545 214 146, e-mail: lubomir.kukla@tiscali.cz