Klinické aspekty depozice tuku v epikardu

Overview

Obezita je chronické metabolické onemocnění charakterizované zvýšením zásob tělesného tuku. Zvyšuje kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, rapidně zatěžuje společnost nejenom socioekonomicky, ale především ze zdravotního hlediska. Důležitou roli ve vzniku kardiovaskulárních onemocnění hraje především typ tzv. „centrální-androidní-abdominální-viscerální“ obezity. Tuk, nyní již chápaný jako hormonálně aktivní tkáň, se zapojuje do celé řady metabolických pochodů, řízení příjmu potravy, ovlivnění lipového metabolismu, průběhu zánětlivých procesů, produkuje řadu cytokinů, účastní se kontroly tělesné teploty atd. V poslední době je věnována velká pozornost ektopicky uloženému tuku, kam patří také epikardiální tuk (ET). Je to komplexní orgán, který je tvořen adipocyty, stromálními buňkami, mikrofágy, sítí nervových vláken a kapilár. Práce shrnuje aktuální poznatky o fyziologickém a patofyziologickém působení ET, měření ET, dále se věnuje významu ET ve spojení s častými onemocněními, jako je ischemická choroba srdeční, srdeční arytmie, diabetes mellitus, chronická obstrukční plicní nemoc a onemocnění štítné žlázy.

Klíčová slova:

arytmie – diabetes mellitus – epikardiální tuk – chronická obstrukční plicní nemoc – ischemická choroba srdeční – metabolický syndrom – obezita

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) stále zůstávají nejčastější příčinou morbidity a mortality ve vyspělých zemích světa. Rizikových faktorů KVO je v současnosti známo asi 250. Mezi nejvýznamnější rizikové faktory vzniku KVO patří hypertenze, kouření, porucha lipidového metabolismu, obezita, diabetes mellitus, nedostatek pohybové aktivity a stres. Důležitou roli ve vzniku kardiovaskulárních onemocnění hraje především typ tzv. „centrální-androidní-abdominální-viscerální“ obezity, nikoli hmotnost jako taková.

Tuk, nyní již chápaný jako hormonálně aktivní tkáň, se zapojuje do celé řady metabolických pochodů, řízení příjmu potravy, ovlivnění lipového metabolizmu, průběhu zánětlivých procesů, produkuje řadu cytokinů, účastní se kontroly tělesné teploty a další. Tuk můžeme rozdělit na tzv. hnědou tukovou tkáň, která se vyskytuje především u novorozenců a v dospělosti obvykle zaniká, u obézních pacientů není detekovatelná téměř vůbec, a bílou tukovou tkáň, která se dále dělí na subkutánní a viscerální (zde zahrnujeme např. tuk epikardiální). Framinghamská studie, která sledovala skupinu 3086 osob po dobu 5 let, prokázala, že viscerální adipozita je spojena nejen se zvýšením počtu kardiovaskulárních událostí, ale i s vyšším výskytem nádorů i po adjustaci na klinické rizikové faktory a celkovou adipozitu (1). Viscerální tuk koreluje s výskytem KVO lépe než samotné BMI nebo obvod pasu (2).

Epikardiální tuk – charakteristika

Ektopický tuk je definován jako tuková tkáň, která se nachází v místě, kde se za normálních podmínek tuk neukládá (3). Je to komplexní orgán, který je tvořen adipocyty, stromálními buňkami, makrofágy a sítí nervových vláken a kapilár (4).

Anatomická definice epikardiálního tuku (ET) uvádí, že je to tuková tkáň mezi viscerálním perikardem a myokardem bez fascie, která by ji separovala od myokardu nebo epikardiálních cév (5). ET má variabilní distribuci a může pokrývat až 80 % srdce (6), kdy se popisuje větší množství v kardiálních sulcích a na volné stěně pravé komory, dále na boční a přední stěně levé síně a kolem koronárních cév (7).

Parakardiální tuk je pak tuková tkáň v mediastinu vně parietálního listu perikardu a má jiný embryonální původ a jiné cévní zásobení než epikardiální tuk.

V klinickém pojetí pak není jednota v klasifikaci, ve vědeckých pracích jsou užívány termíny epikardiální a perikardiální tuk, které ale mají definovat stejnou jednotku. Např. ve studiích, které se zabývaly souvislostí epikardiálního tuku a koronární aterosklerózy, Ding et al používá termín perikardiální tuk (8), a naopak např. Alexopoulos et al používají termín epikardiální tuk (9).

Iozzo uvádí rozdělení na intraperikardiální tuk a extraperikardiální (tuková tkáň vně parietálního listu perikardu – intratorakální nebo parakardiální) (4). Intraperikardiální pak dále dělí na epikardiální (mezi myokardem a viscerálním listem perikardu) a perikardiální, kde zahrnuje tuk mezi viscerálním a parietálním listem perikardu, stejně jako Nagy et al (7).

Jiné rozdělení uvádí Bertaso et al v systematickém review z roku 2013, kdy dokonce perikardiální tuk definuje jako součet epikardiálního a parakardiálního tuku (5).

Metodické nejasnosti se snaží napravit v recentním editorialu Hirata et al, kde definují epikardiální tuk jako tkáň, která adheruje k myokardu a pohybuje se současně s pohyby srdce a perikardiální tuk jako tuk adherující k perikardu a tvořící perikardiální vak (10). Editorial je komentářem k článku Miyazawy et al, který při CT vyšetření perikardiálního tuku definují tuto jednotku dokonce jako tukovou tkáň uvnitř a vně perikardiálního vaku (11).

Vzhledem k metodice popsané při vyšetření ET pomocí CT vyšetření je asi nejlepší definice použitá skupinou Translačního kardiovaskulárního výzkumu z Oxfordu, kteří definují ET jako tukovou tkáň, přilehlou k epikardu, která je uložena uvnitř perikardiálního vaku a perikardiální tuk jako tukovou tkáň v hrudníku, která je vně perikardiálního vaku (6). Na obr. 1. vidíme různé možnosti měření ET.

Epikardiální tuk – měření

Zlatým standardem je vyšetření pomocí CT. Při CT vyšetření je většinou používán parametr perikardiální tuk jako tuková tkáň mezi listy perikardu (12).

Echokardiografie představuje velmi nenáročné a levné měření ET. Její použití je však omezeno nízkou reproducibilitou a vysokou závislostí na zkušenosti vyšetřujícího (7) a také nižší rozlišovací schopností proti CT vyšetření, kdy je obtížnější zobrazit viscerální vrstvu perikardu. Pomocí této metody nelze přesně kvantifikovat množství ET, jako lze pomocí CT nebo MRI. Někteří autoři měří ET mezi myokardem a viscerálním listem perikardu (13) a jiní mezi epikardem a parietálním listem perikardu (5). K rozlišení může pomoci také souhyb epikardiální tuku s pohybem myokardu, na rozdíl od perikardiálního tuku, který se se srdečním cyklem nepohybuje (10).

Měření se většinou provádí nad volnou stěnou pravé komory z parasternální dlouhé a krátké osy z po sobě jdoucích 3 srdečních cyklech (7). Někteří autoři doporučují měřit v systole, aby bylo předcházeno případné deformaci během diastoly (13), někteří autoři pak v diastole, aby mohla být hodnota srovnána s dalšími vyšetřovacími modalitami, jako je CT nebo MRI (14).

Pro měření ET lze použít i MRI, kde lze stanovit i objemové množství ET (7). Nicméně tato metoda je v běžné praxi málo přístupná a drahá.

Epikardiální tuk – fyziologické a patofyziologické souvislosti

Embryologicky je epikardiální tuk (ET) původem ze splanchnopleurálního mezodermu a perikardiální tuk z torakálního mezenchymu. Epikardiální tuk je aktivní endokrinní orgán, který secernuje adipokiny a bioaktivní faktory, které ovlivňují myokard vazokrinní nebo parakrinní cestou. Cévní zásobení epikardiálního tuku je společné s myokardem, tedy cestou koronárních arterií. V ET jsou malé adipocyty, které se mohou svým chováním lišit od adipocytů v jiných tukových tkáních, v experimentálních studiích uvolňuje ET více volných mastných kyselin, které tak mohou přispívat k lokálnímu energetickému zásobení myokardu, a zároveň mají adipocyty nižší oxidativní kapacitu a menší utilizaci glukózy. Je velmi málo experimentálních prací, protože experimentální zvířata mají málo ET (7).

Množství ET závisí na věku – s věkem přibývá (5), pohlaví – vyšší je u mužů (14), dále na hmotnosti – vyšší je u osob s BMI nad 27 (15) a etnické příslušnosti – vyšší u bělochů (16). Množství ET může narůstat během let, jak prokázali autoři recentní studie z Japonska (11).

Význam ET ve fyziologii srdečního svalu je uveden v Tab. 1. (6, 7). V posledních letech je dále nově studována role ET v patogenetickém mechanismu aterosklerózy, kde je zdůrazněna parakrinní a vazokrinní úloha ET. V ET se pak nachází vyšší hladiny zánětlivých mediátorů, jako jsou IL6, TNFα, interleukin-1β, monocytární protein 1, makrofágů, lymfocytů a bazofilů (17). Chronický zánět pak je jak systémový, tak lokální a přispívá ke vzniku ICHS. V epikardiálních adipocytech je potvrzena také snížená sekrece adiponektinu a zvýšená produkce leptinu, kdy tento posun dále přispívá ke vzniku aterosklerózy (13). Snížená hladina adiponektinu zhoršuje endoteliální dysfunkci a zvyšuje hladinu TNFα, na druhé straně pak vyšší hladina leptinu vede k vyšší adhezi monocytů, větší transformaci na pěnové buňky, změně lipidového spektra a zvýšení CRP a prozánětlivých cytokinů. Tyto faktory pak mohou vést ke vzniku nebo destabilizaci sklerotického plátu.

ET je pak zdrojem i jiných zánětlivých mediátorů, jako jsou rezistin, angiotenzinogen, visfatin, omentin, inhibitor aktivátoru plazminogenu a vaskulární endoteliální růstový faktor (7).

Epikardiální tuk a metabolický syndrom

Metabolický syndrom (MS) je soubor typických rizikových faktorů, které souvisí s významně vyšším výskytem kardiovaskulárních onemocnění, diabetes mellitus, výskytem aterosklerózy a některými druhy nádorů.

Asociace mezi ET a MS byla potvrzena v metaanalýze publikované v roce 2014 (17). Zde bylo hodnoceno 9 studií, které zahrnovaly 2 027 osob. ET byl měřen pomocí echokardiografie. V subanalýze byla zjištěna závislost na etnické příslušnosti – vyšší asociace u Kavkazské populace. Naopak nebyla nalezena závislost na způsobu měření – ve které části srdečního cyklu byl ET měřen. Velmi podobné výsledky pak uvádí další metaanalýza Rabkina et al (18).

Epikardiální tuk a diabetes mellitus

Vyšší výskyt ET u diabetiků 2. typu popsal již v roce 2009 např. Wang et al. Pomocí logistické regresní analýzy popsali nezávislou asociaci mezi ET, diabetem a parametry MS a dále výskytem ischemické choroby srdeční (ICHS) (19).

Ve studii DCCT/EDIC u 100 diabetiků 1. typu množství ET korelovalo s vyšším BMI, WHR, hladinou glykovaného hemoglobinu, zvýšenou hladinou triglyceridů, vyšším odpadem albuminu v moči a postižením ledvin (20).

Epikardiální tuk a ischemická choroba srdeční

Na výzkumu souvislostí ET a ICHS se podílí několik vědeckých skupin. Již v roce 2008 publikovala skupina Framinghamské studie signifikantní korelaci výskytu ET a výskytu koronárních kalcifikací (21). U souboru 1 155 osob (54% žen) bez známého KVO provedli CT vyšetření perikardiálního tuku, intratorakálního tuku, kalciového skóre a stanovení kalcifikace aorty. V závěru vyslovují teorii, že přítomnost tuku může mít lokální toxický efekt na koronární cévy.

V roce 2009 pak skupina MESA (Multiethnic Study of Atherosclerosis) publikovala podobné výsledky, kdy na skupině 998 randomizovaně vybraných pacientů ze souboru MESA (6 814 osob), kterou srovnávali se skupinou MESA, u které se prokázala během 5 let ischemická choroba srdeční (147 osob, z toho 26 z randomizované skupiny), prokázali, že ET (perikardiální tuk) předpovídá vznik ICHS nezávisle na tradičních rizikových faktorech (8).

Další skupinou, která se danému problému věnuje, je skupina z německého Essenu – Heinz Nixdorf Recall Study – Mahabadi et al ve studii 4 093 osob, které sledovali po dobu 8 let, prokázali, že výskyt epikardiálního tuku je spojen v obecné populaci s výskytem fatálních a nefatálních KV příhod. Incidence koronárních příhod stoupala s nárůstem kvartilů. Dvounásobné zvýšení ET bylo spojeno s 1,5zvýšením rizika vzniku koronární příhody i po adjustaci na tradiční rizikové faktory (12).

Cheng et al sledovali 4 roky osoby bez anamnézy ICHS a cílem byla korelace ET a výskytem hlavních kardiálních příhod (MACE), tito autoři prokázali, že dvojnásobné zvýšení ET je spojeno s 1,74 × vyšším rizikem MACE (22).

Wu et al publikovali v roce 2014 metaanalýzu studií, která by měla objasnit souvislost lokálního umístění ET a obstrukční ICHS. Autoři našli signifikantní závislost mezi výskytem ET v AV sulku levé komory a obstrukční ICHS. Nicméně počet studií byl omezený, provedený hlavně v Asii a s různým použitím vyšetřovacích metod (23).

V české literatuře byl publikován článek slovenských autorů, kteří také prokázali vliv ET na predikci ICHS (24).

Epikardiální tuk a arytmie

ET může působit přímo na elektrofyziologické vlastnosti myokardu a iontové kanály, což vede k vyššímu výskytu arytmogenního substrátu v levé síni s následným vznikem fibrilace síní (FS) (25). K tomu mohou přispívat i prozánětlivé vlastnosti ET (26). U osob s FS byl prokázán vyšší obsah ET v oblasti ouška levé síně (27).

V recentním článku Cho et al sledovali 214 osob s diagnózou cévní mozkové příhody, tuto skupinu rozdělili na skupinu s přítomnou FS a bez ní. Skupina s fibrilací síní měla vyšší obsah ET a vyšší hladinu volných mastných kyselin (28).

Poslední patofyziologické poznatky pak shrnuje recentní minirewiev (29).

Epikardiální tuk a onemocnění štítné žlázy

Onemocnění štítné žlázy jsou známým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění. Hormony štítné žlázy zasahují do metabolismu celé řady orgánů a tkání, účastní se na správné funkci lipidového metabolismu, zvyšují vychytávání glukózy, ovlivňují kardiovaskulární systém, účastní se na diferenciaci buněk CNS, zvyšují jejich činnost. Práce Aydogdu et al se zaměřila na vztah oxidativního stresu, hodnoty epikardiálního tuku u pacientů se subklinickou hypotyreózou (SH) (30). Byla prokázána vyšší hodnota epikardiálního tuku, vyšší hodnoty parametrů oxidativního stresu u pacientů se SH. Jelikož je epikardiání tuk brán jako marker viscerální adipozity, který je asociován s metabolickým syndromem a kardiovaskulárními riziky, mohl by být do budoucna brán ET jako možný indikátor vzniku kardiovaskulárních onemocnění u pacientů se SH.

Epikardiální tuk a chronická obstrukční plicní nemoc

Zásadní úlohu v rozvoji CHOPN má především chronický nikotinismus, vystavení plicního parenchymu škodlivým inhalačním látkám, výsledkem je neutrofilní typ zánětu, aktivace zánětlivých cytokinů, přestavba a postupná destrukce sept a alveolů, vedoucí až ke vzniku emfyzému. CHOPN je prokázaným rizikovým faktorem pro vznik kardiovaskulárních onemocnění. Studie Zagacety et al prokázala signifikantně vyšší hodnoty ET u pacientů s CHOPN oproti zdravým kontrolám, výsledky korelovaly s ostatními rizikovými faktory pro KVO, jako BMI, kouření, fyzická inaktivita, hsCRP, snížení FEV1 , 6minutový test chůzí (31). ET je brán jako nezávislý rizikový faktor vyššího rizika vzniku kardiovaskulárních onemocnění u pacientů s CHOPN. Výsledky potvrzuje studie publikována v roce 2016 Kirazem et al, která prokázala signifikantně se zvyšující hodnoty ET korelující s tíží onemocnění CHOPN a narůstajícím KVO rizikem (32).

Epikardiální tuk a možnosti léčby

Jako léčba ET je uváděna změna životního stylu, bariatrické operace a použití různých léčiv.

V metaanalýze publikované v roce 2015 byl prokázán lepší vliv diety a bariatrické chirurgické operace na množství ET než cvičení (33).

Vliv pohybové aktivity a jejího typu na množství viscerálního tuku hodnotí metaanalýza Ismail et al, kdy při hodnocení 35 studií prokázali, že aerobní cvičení redukuje viscerální tuk (34). Vliv odporového tréninku v této meta analýze nebyl prokázán.

Ve farmakologické terapii bylo užito několik látek. Při srovnání atorvastatinu a kombinace simvastatinu a ezetimibu na množství ET byl prokázán lepší účinek atorvastatinu (35).

V recentní studii autoři rozdělili 40 pacientů s ICHS a DM 2. typu na dvě skupiny, jednu léčili pomocí dapagliflozinu a druhá dostávala konvenční léčbu. U skupiny léčené pomocí dapagliflozinu došlo ke snížení obsahu ET po 6 měsících léčby (36).

Mezi další látky, které mohou snížit ET, je možno zařadit sitagliptin (37) nebo liraglutid (38).

Závěr

ET je slibným ukazatelem rizika nejrůznějších onemocnění. Je zapotřebí organizovat další studie, které by nejen hodnotily jeho význam jako rizikového faktoru, ale zejména hodnotily možnosti léčby s vlivem na prognózu sledovaných onemocnění.

Je dále zapotřebí sjednotit metodiku měření tak, aby výsledky studií byly srovnatelné.

Podpořeno grantovým projektem IGA_LF_2019_028.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Markéta Sovová,

sovova.marketa@email.cz

Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace LF UP a FN

I. P. Pavlova 6,

775 20 Olomouc

Cit. zkr: Vnitř Lék 2020; 66(E-2): e8–e12

Článek přijat redakcí: 11. 10. 2018

Článek přijat k publikaci: 8. 3. 2019