Potenciálne možnosti využitia kreatinfosfátu vo vnútornom lekárstve

Adenozíntrifosfát (ATP) je základnou jednotkou celulárneho energetického metabolizmu, avšak počas situácií so zvýšeným dopytom po energii bunka vyvinula metabolicky inertné molekuly fosfagény, medzi ktoré zaraďujeme aj kreatínfosfát (CrP). Momentálne existuje veľmi málo recentných publikácií so zameraním na benefit suplementácie CrP vo vnútornom lekárstve, jeho potenciálne využitie je hlavne v kardiológii pri akútnom infarkte myokardu, pri akútnom alebo chronickom srdcovom zlyhávaní. Ďalším odborom s potenciálnym využitím kreatínfosfátu je nefrológia – u dialyzovaných pacientov, ev. v geriatrii pri prevencii vzniku osteoporózy v skupine postmenopauzálnych žien. V nasledujúcom článku prenášame prehľad štúdií popisujúcich pozitívne účinky podávania CrP v špecifických skupinách pacientov vnútorného lekárstva.

Kľúčové slová:

ATP – fosfagény – ischémia – kreatínfosfát

Úvod

Kreatín (Cr) je vo všeobecnosti známy hlavne v oblasti športového lekárstva ako bezpečný nutričný doplnok užívaný na zväčšenie svalovej hmoty, zvýšenie výkonu prevencia chorobou indukovanej svalovej atro­fie spolu so zlepšením rehabilitácie [1]. Kreatín má okrem vyššie uvedeného pleiotrópny efekt, kedy jeho hlavná úloha spočíva v aktivácii kreatín/kreatínkinázového systému (Cr/CK) s následným vyrovnávaním nadbytku, resp. v mnohých prípadoch, dočasného deficitu energie (hypo­­xia, ischémia). V nasledujúcom článku načrtneme potenciálne výhody suplementácie fosforylovanej formy kreatínu kreatínfosfátu (PCr) vo vnútornom lekárstve (tab).

V rámci adekvátneho pochopenia suplementácie PCr je nutné načrtnúť základný molekulárny a celulárny princíp uchovávania energie. Aj napriek tomu, že adenozíntrifosfát (ATP) reprezentuje základnú jednotku energie vo všetkých organizmoch a bunkách, hodnoty ATP nie sú zvyšované pri vysokých energetických požiadavkách bunky, pretože pri zvýšení koncentrácie ATP v cyto­plazme buniek môže dôjsť k zvýšenej koncentrácii vodíkových iónov, uvoľnených pri štiepení ATP na adeno­zíndifosfát (ADP) a fosfát, ktoré acidifikujú cytosol. Tento proces vedie k inhibícii ATPázy (napr. aktín-myozínovej svalovej ATPázy s následnou inhibíciou svalovej kontrakcie) a mnohých iných celulárnych procesov. Na základe vyššie uvedeného evolúcia eukarytoických organizmov vyvinula iný spôsob uchovávanie energie vo forme meta­bolicky inertných molekúl – fosfagénov, medzi ktoré patrí práve PCr spolu s jeho kinázou (kreatínkináza – CK) katabolyzujúcou reverzibilnú reakciu premeny krea­tínu na kreatínfosfát. Fosfagény sú fosforylované guanidí­nové substancie asociované s energetickým stavom bunky a hydrolýzou ATP katalyzované príslušnou fosfagén-asociovanou kinázou. Najrozšírenejší fosfagénový systém ja práve zmienený systém PCr/CK. Úloha fosfagénov v intracelulárnej energetike je regulovať hladinu anorganického fosfátu a hladiny ATP, ktoré ovplyvňujú glykogenolýzu, nárazníkové systémy vodíkových protónov a intracelulárny transport energie [3].

Denné straty kreatínu sú u 70 kg vážiaceho mladého jedinca mužského pohlavia 1,7 % celkového množstva kreatínu v tele – 2 g kreatínu denne [4]. Kreatín je substancia, ktorú môžeme suplementovať alebo vzniká v ľudskom organizme endogénnou syntézou. Západoeurópskou diétou (tzv. western diet) sme schopní kompenzovať straty kreatínu na 50 %, zvyšných 50 % denných strát kompenzujeme endogénnou syntézou [5]. Kreatín sa nachádza len v živočíšnych produktoch – mäso, hydina, mlieko a mliečne produkty. Obsah krea­tínu v živočíšnom svalstve je približne 30 mmol/kg, z toho tretina sa konvertuje na kreatinín počas tepelnej úpravy. Množstvo kreatínu v kravskom mlieku je 0,6 mmol/l [6]. Z vyššie uvedeného vyplýva, že vegetariáni musia denné straty kreatínu kompenzovať dominantne jeho endogénnou syntézou.

Endogénna syntéza prebieha v niekoľkých krokoch – prvým je presun amidínovej skupiny aminokyseliny arginínu na aminoskupinu glycínu v obličkách, katalyzovanú enzýmom AGAT (L-arginínglycínamidinotransferáza) s výsledným produktom guanidinoacetát (GAA) a vedľajšieho produktu ornitínu. Následne je GAA transportovaná do pečene, v ktorej v druhom kroku, za účasti enzýmu GAMT (guanidinacetátmetyltransferáza), dochádza k mety­lácii amidínovej skupiny GAA, pričom donorom mety­lovej skupiny je metionín. Výsledný produkt je kreatín (N-metylguanidínacetát) a homocysteín. Na endogénnu syntézu kreatínu sú potrebné 3 aminokyseliny: arginín, glycín a metionín. Zjednodušenú schému endo­génnej syntézy kreatínu ukazuje obr a schéma. Kreatín a CK sa zúčastňujú veľkého množstva bioenergetických procesov a sú dôležité v bunkách s vysokými energetickými požiadavkami (priečne pruhovaný, hladký, srdcový sval, mozog, neuróny, fotoreceptory sietnice, senzorické bunky vnútorného ucha) [7]. Vysoké koncentrácie izoforiem CK sú prítomné v množstve subtypov epiteliálnych buniek, ktoré nezaraďujeme do kategórie buniek s vysokými energetickými požiadavkami, avšak potrebujú veľkú energetickú podporu na procesy ako napr. mitóza buniek, resorpcia alebo sekrécia. V koži je systém subtypov CK lokalizovaných v keratinocytoch, v mazových žľazách a vo vlasových folikuloch [8] indi­kujúcich podiel systému CK/PCr na proliferácii kože a raste vlasov, podľa niektorých štúdií lokálna aplikácia krémov s vysokým obsahom kreatínu poukazovala na vyššiu ochranu pred UV indukovaným oxidatívnym poškodením kože a mutagenézou in vivo [9].

Využitie v nefrológii

Vo všeobecnosti prevláda názor, že suplementácia kreatínu zhoršuje renálne funkcie. Súvisí to hlavne s faktom, že kreatín je zamieňaný s kreatinínom, ktorý je cyklický degradačný produkt kreatínu vznikajúci jeho neenzymatickou konverziou až do okamihu ich ekvilibria. Zvýšené hodnoty kreatinínu poukazujú na zníženú funkciu obličiek, pri suplementácii kreatínu je jeho zvýšenie, na základe vyššie uvedeného, opodstatnené. Na druhej strane, kreatín je dôležitý pre zachovanie funkcie obličiek. CK je vo vysokej miere exprimovaná v epiteliálnych bunkách obličky a CK/PCr systém podporuje sodíkovo-draslíkovú ATPázu v obličke [10], teda sa podieľa na udržiavaní iónovej rovnováhy a resorpcii meta­bolitov z primárneho moču. Vyššie uvedené fakty podporuje dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia zahŕňajúca mužov bez významného predchorobia, s dennou suplementáciou kreatínu 10 g po dobu 3 mesiacov, bez akéhokoľvek nežiadúceho účinku na obličky a ich funkcie. V prípadovej štúdii pacienta so solitárnou obličkou a mierne redukovanou glomerulárnou filtráciou a suplementáciou kreatínu 20 g denne po dobu 3 mesiacov nedošlo k deteriorácii renálnych parametrov [11]. U pacientov s chronickým obličkovým ochorením v hemodialyzačnom (HD) programe, s nízkobielkovinovou diétou, môže po čase dôjsť k alte­rácii energetického metabolizmu priečne pruhovaného a srdcového svalu, rezultujúceho do straty svalovej hmoty, spolu s výskytom slabosti a únavy. Práve z týchto dôvodov, suplementácia kreatínu môže byť víziou na zníženie nežiadúcich účinkov chronického HD programu.

Nejednoznačnou otázkou však ostáva stanovenie optimálneho príjmu bielkovín, keďže pacienti s CKD sú ohrození malnutríciou, resp. nadmerným príjmom bielkovín vedúcim k hyperfiltrácii a následnej progresii chronického obličkového ochorenia. Podľa Medzinárodnej nefrologickej spoločnosti je dôležitá reštrikcia príjmu bielkovín v závislosti od stupňa poškodenia a redukcie glomerulárnej filtrácie a prítomnosti komorbidít (diabetes mellitus) [12]. Z hľadiska kvalitatívneho zloženia bielkovín bol porovnávaný vegetariánskej diéty s diétou, v ktorej bolo prijímanie červeného mäsa: štúdie poukázali, že nie je dôležitá skladba proteínov, ale ich absolútne prijaté denné množstvo [13]. Na základe vyššie uvedeného a podpory kreatínu v udržiavaní resorpcie metabolitov z primárneho moču a jeho zloženia výlučne v živočíšnych produktoch (mäse) by bolo optimálne (aj z hľadiska zastúpenia esenciálnych mastných kyselín) prijímať živočíšne bielkoviny. Avšak užívane výlučne vegetariánskej stravy má u pacientov s chronickým obličkovým ochorením má iné benefity – dostupnosť fosforu v rastlinnej strave je 30–50 % vs 70–80 % v živočíšnej strave, pričom v rastlinnej potrave je vysoké zastúpenie fytátov pôsobiacich ako prirodzené viazače fosforu [14]. Ďalším pozitívnym efektom príjmu rastlinných bielkovín je znižovanie inzulínovej rezistencie, zmierňovanie metabolickej acidózy zvýšeným množstvom prirodzených bikarbonátov tvoriacich aniónov (citrát, laktát a iné) [15].

Optimálnou metódou suplementácie Cr, by bolo pridanie Cr do hemodialyzačného roztoku, na zvýšenie kompliancie pacienta, ktorý často užíva práškové formy liekov (kalciové viazače a iné) [16].

Recentne bolo publikovaných niekoľko štúdií s využitím a pozitívnym efektom suplementácie CrP. Podávanie CrP pacientom s Henochovou-Schönleinovou purpurou znížilo koncentráciu molekuly KIM1 (Kidney Injury Molecule 1), a teda redukuje hypoxiu obličiek, spolu s možnou prevenciou včasného obličkového poškodenia u pacientov s Henochovou-Schönleinovou asociovanou nefritídou [17].

Medzi ďalšie potenciálne pozitívne účinky kreatínu patrí zmierňovanie toxického účinku liekov ovplyvňujúcich bioenergetiku bunky a mitochondrie, medzi ktoré patrí doxorubicín akumulujúci sa v mitochondriách s ovplyvnení ich funkcie spolu s inhibíciou izoforiem CK [18].

Kreatín a nárast svalovej hmoty

V spoločnosti prevláda názor, že suplementácia kreatínu spôsobuje nárast svalovej hmoty. Vo vedeckej obci sa názory rozchádzajú – Terjung et al [19] potvrdzujú nárast svalovej hmoty o 1–2 kg – od 1 do 2,3 % celkovej telesnej hmotnosti. Na druhej strane, vyše 30 % výskumov daný fakt nepotvrdil, a teda nepredpokladajú koreláciu medzi suplementáciou kreatínu a nárastom svalovej hmoty [20].

Rozdielnosť uvedených výskumov môže byť podmienená rôznou cieľovou vzorkou probandov – jedinci so sedavým spôsobom života, aktívne športujúci jedinci a s rozdielnymi suplementačnými protokolmi (denná dávka a celková doba suplementácie). Z pohľadu nárastu čistej svalovej hmoty (tzv. fat free) potvrdila väčšina štúdií benefit pri suplementácii kreatínu v porovnaní s kontrolnou vzorkou neužívajúcich kreatín. Príčinou je zmena štruktúry svalovej hmoty dvomi spôsobmi. Prvým spôsobom je retencia vody v svale – užívanie kreatínu (20 g po dobu 6 týždňov) spôsobilo zníženú dennú diurézu o 600 ml denne s následným zvýšeným obsahom vody v svalovom vlákne. Druhým spôsobom je zvyšovanie obsahu glykogénu vo svale (zvýšenie je signifikantnejšie pri súčasne vykonávanom silovom tréningu), ktorý tiež potencuje zvýšenie vody v svalovom tkanive, keďže 1 g glykogénu je sprevádzaný 2–3 g vody [21]. Okrem vyššie uvedených mechanizmov má suplementácia kreatínu efekt na expresiu svalov-špecifických génov a regulačných signálov proteosyntézy. Wiloughby et al [22] potvrdili zvýšenú expresiu mRNA ťažkých reťazcov myozínu u jedincov vykonávajúcich silový tréning a súčasne užívajúcich kreatín. Taktiež bolo dokázaná zvýšená expresia mRNA IGF1 a IGF2 (insulinlike growth factor) [23] a expresia mRNA svalovej kreatinkinázy s konkomintantým zvýšením myoregulačných proteínov (myogenín a iné) [24] pri suplementácii kreatínu. Potenciálnym benefitom suplementácie kreatínu môže byť okrem športového lekárstva aj rehabilitácia. V štúdii [25] imobilizovali pravú dolnú končatinu prostredníctvom dlahy po dobu 2 týždňov, kedy došlo k poklesu svalovej hmoty o 10 % a poklese svalového výkonu o 25 %. V skupine pacientov so suplementáciou kreatínu došlo k rýchlejšej obnove svalovej hmoty a funkcie svalu.

Starší pacienti

Suplementácia kreatínu u pacientov vo veku nad 65 rokov, ktorí zväčšia konzumujú menšie množstvo potravy a mäsa, a teda majú nízke hodnoty kreatínu v tkanivách, je relevantná v liečbe sarkopénie. Viaceré výskumy dokázali zlepšenie svalovej funkcie a nárast svalovej hmoty pri suplementácii kreatínu [26]. Pri dennej dávke 4-krát 5 g kreatínu denne po dobu 2 týždňov sa zlepšili kognitívne schopnosti pacientov [27], pamäť, učenie a duševný výkon [28]. Okrem vyššie uvedeného bol dokázaný efekt kreatínu u starších mužov a žien v postmenopauzálom období, v spojení s cvičením, na zvýšenie svalového výkonu a kostnej denzity [29]. Práve preto suplementácia kreatínu môže byť prospešná v liečbe prevencie osteopénie alebo osteo­porózy u žien v postmenopauzálnom období, stimuláciou syntézy kolagénu typu I a sekréciou osteoprotegerínu v kostných bunkách [30].

Parenterálna výživa

Jedinci dlhodobo hospitalizovaní na jednotke intenzívnej starostlivosti rovnako ako dlhodobo chorí pacienti, napr. pacienti v terminálnom štádiu malígneho ochorenia s kachexiou, s obmedzeným perorálnym príjmom, sú plne dependentní na parenterálnej výžive. Substitúcia kreatínu má potenciálny efekt na zmiernenie atrofie interkostálnych svalov a bránice, a teda zlepšenie obnovenia spontánnej ventilácie, zvlášť u dlhodobo ventilovaných pacientov [31].

Využitie v kardiológii

CrP patrí medzi prvé substancie, ktorých koncentrácia sa znižuje počas ischémie, anoxie a pri toxických kardiomyopatiách. Tak isto ako v stresových situáciách (hypoxia) kardiomyocyty zvyšujú vychytávanie exogénneho CrP. Práve toto poznanie poukazuje na fakt, že extracelulárny prísun CrP môže kompenzovať energetický deficit buniek, práve z dôvodu inhibície katabolických enzýmov adenozínmonofosfátu (AMP) – AMP-deaminázy a 5-nukleotidázy. Pokiaľ je enzým 5-nukleotidáza inhibovaný, adenínová štruktúra AMP je zachovaná, vzhľadom na fakt, že reakcia adenylátkinázy je reverzibilná, môže pokračovať syntéza ADP a teda aj ATP [32]. Zhang et al v roku 2015 dokázali, že suplementácia Cr redukovala uvoľnenie určitých prozápalových markerov, napr. sérovej CK, myeloperoxidázy (MPO) a laktátdehydrogenázy (LDH) v ischemicko-reperfúznych experimentoch, ktorých zníženie bolo priamo úmerné zmenšeniu rozsahu infarktu [33]. Klinické využitie suplementácie CrP je hlavne v kardiochirurgii – pri výmene chlopne, ev. bypassových operáciách pridaním do kardioplegických roztokov, keďže CrP hrá signifikantnú úlohu v udržaní viability buniek a obnove postischemickej kontraktilnej funkcie myokardu [34]. Mnohé zo štúdii poukazujú na benefitujúci účinok pridania CrP do kardioplegického roztoku vyššou úspešnosťou spontánnej obnovy rytmu na sínusový po kardiochirurgických operáciách.

Ďalším pozitívnom efektom suplementácie CrP je u pacientov s akútnym infarktom myokardu (AIM). Ruda et al v roku 1988 popísali antiarytmický efekt CrP podávaného intravenózne do 6 hod po nástupe symptómov (bolus 2 g i.v. s následnou kontinuálnou aplikáciou 4 g/hod počas 2 hod) – 24-hodinový monitoring EKG poukázal na nižší výskyt predčasných komorových sťahov a nižší výskyt behov komorovej tachykardie v skupine pacientov, ktorým bol podávaný CrP [35]. Viaceré štúdie potvrdzujú pozitívny vplyv CrP v uvoľnení myokardiálnych enzýmov a teda redukciu poškodenia kardiomyocytov, pričom ani jedna zo štúdií nepopisuje signifikantné nežiadúce účinky. Suplementácia CrP v totálnej dávke 30 g počas 6 dní od primomanifestácie AIM výrazne redukovala dilatáciu ľavej komory, a teda rozvoj kongestívneho srdcového zlyhávania znižovaním preloadu, so zachovaním myokardiálnej kontraktility, bez relevantného ovplyvnenia hemodynamiky [36]. Štúdia 1 174 pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním, ktorí boli náhodne rozdelení do 2 skupín (739) s podávaním CrP v dennej dávke 2 g intravenózne po dobu 3 týždňov k štandardnej terapii (nitráty, digoxín, diuretiká), s kontrolnou skupinou 435 pacientov bez suplementácie CrP, poukázala na významnú redukciu hlavných symptómov a príznakov ischémie (angína pectoris, potreba sublingválnej aplikácie nitroglycerínu, inverzia T vĺn na EKG) spolu s nárastom ejekčnej frakcie ľavej komory, znížením cievnej rezistencie a redukcie predčasných komorových sťahov [34]. U pacientov podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu, podávanie CrP redukovalo postinternvečné poškodenie myokardu v liečenej skupine [37].

Ďalšie využite podávania CrP má perspektívu u pacientov s cerebrálnym poškodením (anoxia alebo isch­émia), kedy systém CK/CrP môže do istej miery kompenzovať stupeň poškodenia. Skrivanek et al v roku 1995 porovnávali skupinu pacientov s cerebrálnou isch­émiou, ktorí mimo štandardnú terapiu dostávali CrP v celkovej dávke 34 g intravenózne počas 3 dní, v liečenej skupine došlo k menšiemu výskytu úmrtí a k zlepšeniu klinického stavu v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov bez aditívnej terapie CrP [38]. Pravdepodobnosť klinického benefitu podávania CrP (32 g celkovo počas 5 dní) naznačila otvorená štúdia: u pacientov, ktorým podávali CrP a podrobili PET-CT, štúdia poukázala na zlepšenie mozgového prietoku v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorá CrP nedostávala [39].

Nežiadúce účinky

Okrem vyššie spomínaného všeobecne uznávaného názoru potenciálnych nežiadúcich účinkov na renálne funkcie, nadmerná konverzia kreatínu na sarkozín môže spôsobovať vznik cytotoxických substantcií – metyl­amín, formaldehyd, s potenciálne karcinogénnym efektom v bunkách. V štúdii porovnávali koncentrácie vyššie zmienených substancií pred a po suplementácii 21 g kreatínu denne v priebehu 14 dní. Hodnota metylamínu v moči za 24 hod bola 0,69 ± 0,06 pred a 6,41 ± 1,45 mg (9-násobný vzostup) a množstvo formaldehydu 64,78 ± 16,28 µg pred a 290,4 ± 66,3 µg za 24 hod po suplementácii kreatínu (4,5-násobný vzostup). Na základe spomenutého, krátkodobá suplementácia kreatínu zvyšuje jeho konverziu na sarkozín a mikrobiálnou enzymatickou reakciou na metylamín, ktorý potenciálne vzniká v čreve s potenciálnym poškodením intestinálneho epitelu. Okrem iného môže metylamín spôsobovať poškodenie endotelu v obličkách, resp. v cievach s rozvojom mikroangiopatie v glomeruloch, avšak nič z vyššie uvedeného nebolo pozorované v zmienenej štúdii [33].

Záver

Z pohľadu celulárnej energetiky je základnou a dôležitou molekulou ATP, avšak počas akútnych stavov vysokého dopytu po energii (ischémia, hypoxia, anoxia) boli prirodzene vyvinuté mechanizmy uvoľnenia energie z metabolicky inertných molekúl – fosfagénov, medzi ktoré zaraďujeme kreatínfosfát. Momentálne existuje málo publikácií venujúcich sa pozitívnemu efektu suplementácie CrP. V kardiológii hľadá uplatnenie, aj podľa platných odporúčaní a indikácií Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv pridaním do kardioplegických roztokov počas kardiochirurgických výkonov, jeho pozitívne účinky boli dokázané u pacientov s akútnym alebo chronickým srdcovým zlyhávaním, ev. pri akútnom koronárnom syndróme. Ďalšou perspektívou je suplementácia CrP u starších pacientov na zlepšenie kognitívneho statusu, u postmenopauzálnych žien ako spomalenie pro­gresie alebo zabránenie vzniku osteoporózy, osteo­pénie a u kriticky chorých pacientov s nízkym perorálnym príjmom na zníženie nežiadúcich účinkov spojených s dlho­dobou umelou pľúcnou ventiláciou. Ďalším potenciálnym prínosom je suplementácia Cr u dialyzovaných pacientov, ev. podľa nových výskumov aj u pacientov s Henochovou-Schönleinovou purpurou. Z pohľadu nežiaducich účinkov je dávkovanie kreatínu prísne individuálne, dlhodobo je nutné sledovať renálne parametre, zvlášť u pacientov s preexistujúcim obličkovým ochorením, aj keď sa direktný efekt na zhoršenie renálnych funkcií nepotvrdil. Tak isto je nutné brať ohľad na synergický efekt suplementácie kreatínu, spolu s pestrou racio­nálnou stravou a adekvátnym cvičením, v liečbe sarkopénie ev. nárastu svalovej hmoty.

MUDr. Matej Vnučák

vnucak.matej@gmail.com

I. interná klinika JLF UK a UNM, Martin, Slovenská republika

www.jfmed.uniba.sk

Doručeno do redakce 15. 2. 2018

Přijato po recenzi 9. 6. 2018