#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Bilirubin: od nevýznamného katabolického produktu k závažnému predikčnímu faktoru infarktu myokardu


Authors: Jaroslav A. Hubáček 1;  Libor Vítek 2,3
Authors‘ workplace: Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha 1;  IV. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze 2;  Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN v Praze 3
Published in: Vnitř Lék 2018; 64(12): 1148-1152
Category:

Overview

Bilirubin je hlavním katabolickým produktem vznikajícím při odbourávání hemu. Dlouho byl považován za pouhý nevýznamný odpadní produkt. V posledním čtvrtstoletí bylo ale prokázáno, že hraje velice důležitou roli při udržování oxidačně redukční rovnováhy organizmu. Porucha této rovnováhy – zvýšený oxidační stres – je v současné době považována za jeden ze zásadních rizikových faktorů rozvoje civilizačních onemocnění. Ačkoli zcela přesný mechanizmus není znám, řada humánních studií prokázala snížený výskyt řady (především kardiovaskulárních, ale mimo jiné i nádorových) onemocnění u jedinců s mírně zvýšenými koncentracemi bilirubinu.

Klíčová slova:

bilirubin – kardiovaskulární onemocnění – morbidita – mortalita

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou spolu s nádo­rovými onemocněními v civilizovaných zemích nejčastější příčinou úmrtí. Odhaduje se, že na ně celosvětově zemře přibližně 60–70 % obyvatel [1].

Rizikových faktorů spojených s KVO/infarktem myokardu bylo popsáno několik set [2], ale pouze několik z nich je opravdu důležitých a používá se k predikci rizika a optimalizaci léčby. Mezi tradiční (i když některé, především vysoká hladina cholesterolu, jsou v poslední době částečně zpochybňovány [3–5]) patří kouření, diabetes, obezita, dyslipidemie a hypertenze. Vedle nepochybně důležitých genetických rizikových faktorů (zodpovědných odhadem až za polovinu z celkového rizika), jakými jsou varianty v genech pro ANRIL (9q21), FTO či apolipoproteiny E a A5 [6,7], hraje velmi důležitou roli životní styl jedince. Mezi závažné vnější rizikové faktory spojené s těmito civilizačními onemocněními patří především kouření, nevhodné složení diety, nedostatečná fyzická aktivita a nadměrná konzumace alkoholu [8].

Všechny tyto faktory mohou působit na rozvoj KVO ovlivněním zánětlivého stavu/oxidačního stresu organizmu [9]. Rozvoj aterosklerózy je charakterizován jako chronická zánětlivá odpověď na poškození endotelu, často iniciovaná právě oxidačním poškozením vaskulárního endotelu, následovaná lipoproteinovou a buněčnou infiltrací.

Bilirubin

Bilirubin (obr), poprvé popsán v roce 1847 [10], je nepolární, ve vodě špatně rozpustný pigment, vznikající při katabolickém štěpení hemu pocházejícího z rozpadlých erytrocytů [11]. Vázán na albumin je plazmou transportován do jater, odkud je jako součást žluči sekretován do tenkého střeva a následně vylučován z těla [11].

Obrázek. Strukturní vzorec bilirubinu. Sumární vzorec sloučeniny je C₃₃H₃₆N₄O₆; molární hmotnost 584 g/mol; systematický název 21H-bilin-8,12- dipropanová kyselina, 2,17-diethenyl1,10,19,22,23,24-hexahydro-3,7,13,18- tetramethyl-1,19 dioxo
Obrázek.  Strukturní vzorec bilirubinu. Sumární vzorec
sloučeniny je C₃₃H₃₆N₄O₆; molární hmotnost
584 g/mol; systematický název 21H-bilin-8,12-
dipropanová kyselina, 2,17-diethenyl1,10,19,22,23,24-hexahydro-3,7,13,18-
tetramethyl-1,19 dioxo

Běžné koncentrace bilirubinu v plazmě se v normální populaci pohybují mezi 3–17 μmol/l, u žen jsou popisovány hodnoty nižší, ačkoli fyziologické meze nejsou rozlišeny podle pohlaví. S vyššími hodnotami v rozmezí 17–70 μmol/l se setkáváme u jedinců s Gilbertovým syndromem (tzv. benigní hyperbilirubinemií způsobenou částečnou deficiencí konjugace bilirubinu v játrech). Hodnoty > 50 μmol/l se manifestují zjevným ikterem kůže a sliznic.

S narůstajícím věkem se koncentrace bilirubinu u mužů mírně snižují, u žen zůstávají stabilní [12]. Koncentrace bilirubinu je do určité míry dána geneticky. Za nejsilnější determinanty plazmatických hladin bilirubinu jsou považovány geny UGT1A1 a SLCO1B1 regulující metabolizmus bilirubinu v jaterní buňce [13]. Z negenetických faktorů ovlivňují kromě pohlaví koncentrace bilirubinu zejména kouření, ale i stravovací zvyklosti, hladovění, či příjem alko­holu.

Bilirubin jako antioxidant

Dlouhou dobu byl bilirubin považován za neaktivní molekulu, v mírně zvýšených koncentracích víceméně neškodný a zároveň ale i nefunkční produkt katalýzy hemu. Renesanci zájmu o bilirubin jako o důležitý faktor v anti­oxidačních pochodech vyvolala v roce 1987 práce Stockera et al [14].

V současné době je bilirubin rozpoznán jako velice potentní (možná i nejsilnější) endogenní protizánětlivá a anti­oxidační molekula [15], zcela zásadní měrou se podílející na celkové antioxidační kapacitě séra. Bilirubin rea­guje s ROS (Reactive Oxygen Species – reaktivní formy kyslíku, především O2-, HO. a H2O2), čímž je deaktivuje, za vzniku biliverdinu, který je pomocí enzymu biliverdinreduktázy a NADPH konvertován zpět na bilirubin.

Potenciálních mechanizmů, jak může bilirubin ovlivnit aterogezi, je celá řada a byly přehledně shrnuty dříve [16–18]. Patří sem kromě již výše zmíněného protizánětlivého efektu mimo jiné ovlivnění krevního tlaku, lipidového spektra, akumulace tukové tkáně, inzulinové senzitivity či krevní koagulace. V neposlední řadě byla popsána potenciální interakce bilirubinu s celou řadou intracelulárních signalizačních drah. O přesném mechanizmu a (ne)kauzalitě se dosud vedou rozsáhlé diskuse.

Bilirubin a KVO

Vztah mezi bilirubinem a aterosklerózou pak byl poprvé popsán na velmi specifické skupině pilotů americké armády v roce 1994 [19]. Od té doby byly publikovány desítky prací zaměřených na toto téma (stručný přehled vybraných prací viz tab).

Tabulka. Příklady studií popisujících vztah mezi plazmatickými hladinami bilirubinu a kardiovaskulárním onemocněním
Tabulka.  Příklady studií popisujících vztah mezi plazmatickými hladinami bilirubinu a kardiovaskulárním
onemocněním

V relativně malé skupině 160 pacientů a 150 kontrol byl bilirubin popsán jako protektivní KVO faktor nezávislý na tradičních rizikových faktorech a nezávislý i na věku a pohlaví [20].

Podobně v mnohem rozsáhlejší studii PREVEND (Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease), čítající téměř 8 000 jedinců [21], bylo později popsáno významné snížení rizika KVO s každým jednotkovým zvýšením hladin bilirubinu, opět nezávisle na tradičních rizikových faktorech KVO.

Výskyt koronární aterosklerózy a stenózy > 50 % byl nižší u mužů (téměř 3 000 sledovaných) s hodnotami bilirubinu > 20 μmol/l [22].

Ačkoli se zpočátku zdálo, že ochranný potenciál bilirubinu by mohl být u mužů a žen odlišný; analýza více než 130 000 britských pacientů indikovaných k léčbě statiny ukázala, že incidence KVO je nejvyšší u jedinců s hodnotami bilirubinu v nejnižším decilu, a tento vztah platil jak pro muže, tak pro ženy [23].

Další velice rozsáhlou studií popisující negativní vztah mezi bilirubinem a KVO je VAC (Veteran Aging Cohort study) [24] zahrnující více než 95 000 jedinců různého etnického původu. Subanalýza naznačila, že protektivní efekt bilirubinu nemusí v plném rozsahu platit u HIV pozitivních jedinců – v této podskupině nebyl popsán významný vztah k akutnímu infarktu myokardu.

Suh et al [25] ve své prospektivní studii zahrnující 9 000 jedinců rovněž nalezli klesající incidenci KVO dle tercilů plazmatického bilirubinu.

Vztah mezi snížením rizikem koronárního onemocnění a vyšším bilirubinem byl potvrzen i ve studii Lingenhela et al [26], kteří navíc poukazují na skutečnost, že riziko spojené s rozvojem KVO je dáno spíše vlastní hodnotou bilirubinu a geneticky daná variabilita plazmatických hladin bilirubinu bude hrát podružnou roli.

Vztah mezi plazmatickými hladinami bilirubinu a rizikem KVO byl prokázán i v několika na sobě nezávislých metaanalýzách [22,27] a popsán v několika zahraničních přehledových pracích [17,28,29] a obecně je hodnota plazmatického/sérového bilirubinu < 10 μmol/l (dle některých autorů < 7 μmol/l) považována za rizikovou [27,29,30]. Zde je třeba ale zdůraznit, že jako protektivní lze považovat pouze zvýšené hodnoty bilirubinu, které nejsou důsledkem chronického jaterního onemocnění [27].

Patrně nejrozsáhlejší přehled studií zabývajících se bilirubinem a cévními onemocněními publikoval recentně Oda [30]. Jak vyplývá z přehledu, bilirubin je spojen obecně s onemocněními cévního aparátu, nejen s infarktem myokardu, ale i s mozkovými příhodami, cévní chorobou dolních končetin či několika KVO rizikovými faktory, jako je např. diabetes. Konečně, jak je rovněž sumarizováno v tomto přehledovém článku [30], protektivní vztah mezi bilirubinem a KVO při podrobnějších analýzách obvykle není lineární, ale má pro většinu rizikových faktorů charakteristický tvar „U“ nebo „J“ křivky. Podobný výsledek byl popsán i v NHANES studii, která se zaměřila na analýzu celkové mortality – nejlepší přežívání bylo pozorováno u jedinců s hodnotami bilirubinu mezi 8,5 a 12,0 μmol/l [31].

Je důležité poukázat na skutečnost, neexistuje žádná studie popisující zvýšený bilirubin jako rizikový pro rozvoj KVO. Nicméně některé ze studií neprokázaly vztah mezi bilirubinem a KVO [32,33]. Tyto rozdíly mohou být způsobeny (nejen) etnickým pozadím vyšetřovaných jedinců, ale i jejich klinickou charakteristikou.

Tato kontroverze je diskutována v editorialu časopisu Journal of Critical Care [34], v němž Gul et al naznačují, že plazmatický bilirubin může hrát jinou roli dle typu akutního infarktu myokardu (STEMI vs non-STEMI). Bilirubin hraje protektivní úlohu v kardiovaskulárním systému za stabilního, nezánětlivého stavu. Nicméně akutní koronární stres může hladinu bilirubinu zvýšit prostřednictvím indukované zvýšené aktivity hemoxygenázy, klíčového enzymu v syntéze bilirubinu, a u této části pacientů je tak zvýšený bilirubin de facto markerem akutního stavu, nikoli markerem dlouhodobého redox stavu organizmu.

Odráží vztah bilirubinu a KVO kauzální příčinnost, nebo je bilirubin pouze markerem onemocnění?

Skutečnost, že vlastní hladiny plazmatického bilirubinu mohou být spíše markerem, a nikoli příčinným faktorem ovlivňujícím riziko KVO, podporují výsledky mendeliánské randomizační studie [35] zahrnující asi 15 000 pacientů a 60 000 kontrol. Tato studie prokázala (po adjustaci na pohlaví a věk) vztah mezi plazmatickými hladinami bilirubinu a ischemickou chorobou srdeční (ICHS), nikoli však vztah mezi genotypy asociovanými s hladinami bilirubinu a ICHS.

Bilirubin a další onemocnění

Plazmatické koncentrace bilirubinu souvisí s velkou pravděpodobností s řadou dalších onemocnění. Po KVO jsou nejčastěji zmiňována onemocnění nádorová [28] a vztah zahrnuje širokou škálu těchto onemocnění (kolorektální karcinom, karcinom prsu, bronchogenní nádory) [12].

Nicméně existují i práce poukazující na negativní asociace plazmatických koncentrací bilirubinu s dalšími chorobami, jako jsou např. osteoporóza [36], chronická obstrukční plicní choroba [37], roztroušená skleróza [38], psoriáza [39], oční nemoci [40], a dokonce i s psychiatrickými onemocněními, jako jsou schizofrenie [41] a bipolární onemocnění [42], migrény [43] či Alzheimerova choroba [44].

V těchto případech je třeba zdůraznit, že popsané asociace automaticky neznamenají kauzální vztah mezi systémovými koncentracemi bilirubinu a daným onemocněním, a nelze vyloučit, že nižší či vyšší hodnoty nejsou naopak důsledkem probíhajícího onemocnění (dle principu reverzní kauzality).

Závěr

V současné době je zcela jasné, že bilirubin je klinicky nedoceněnou součástí antioxidačního systému lidského organizmu. Hladiny plazmatického bilirubinu jsou důležitým prediktorem civilizačních onemocnění spojených s nerovnováhou redox systémů, primárně kardiovaskulárních a nádorových onemocnění. Diskutuje se dokonce otázka, zda ovlivnit systémové koncentrace bilirubinu s cílem zvýšit antioxidační obranu organizmu.

Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. 15–28895A. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Ing. Jaroslav A. Hubáček, CSc., DSc.

jahb@ikem.cz

Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha

www.ikem.cz

Doručeno do redakce 22. 10. 2018

Přijato po recenzi 15. 11. 2018


Sources
  1. Hunter DJ, Reddy KS. Noncommunicable diseases. N Engl J Med 2013; 369(14): 1336–1343. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1109345>.
  2. Wu LL. Review of risk factors for cardiovascular diseases. Ann Clin Lab Sci 1999; 29(2): 127–133.
  3. Hubacek JA, Stanek V, Gebauerova M et al. Traditional risk factors of acute coronary syndrome in four different male populations – total cholesterol value does not seem to be relevant risk factor. Physiol Res 2017; 66(Suppl 1): S121-S128.
  4. Tamosiunas A, Luksiene D, Baceviciene M et al. Health factors and risk of all-cause, cardiovascular, and coronary heart disease mortality: findings from the MONICA and HAPIEE studies in Lithuania. PLoS One 2014; 9(12): e114283. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0114283>.
  5. Petursson H, Sigurdsson JA, Bengtsson C et al. Is the use of cholesterol in mortality risk algorithms in clinical guidelines valid? Ten years prospective data from the Norwegian HUNT 2 study. J Eval Clin Pract 2012; 18(1): 159–168. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1365–2753.2011.01767.x>.
  6. Hubáček J. Základy genetické determinace civilizačních onemocnění. Postgrad Med 2018; 20(Supl 1): 6–10.
  7. O‘Donnell CJ, Nabel EG. Genomics of cardiovascular disease. N Engl J Med 2011; 365(22): 2098–2109. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1105239>.
  8. Ezzati M, Riboli E. Behavioral and dietary risk factors for noncommunicable diseases. N Engl J Med 2013; 369(10): 954–964. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1203528>.
  9. Koene RJ, Prizment AE, Blaes A et al. Shared risk factors in cardiovascular disease and cancer. Circulation 2016; 133(11): 1104–1114. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020406>.
  10. Virchow R. Die Pathologischen Pigmente. In Virchow R, Reinhardt B (eds). Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und Klinische Medicin (Virchow‘s Archiv) 1847; 1:407. Dostupné z DOI: <http://doi.org/10.1007/BF02114470>.
  11. Vitek L, Ostrow JD. Bilirubin chemistry and metabolism; harmful and protective aspects. Curr Pharm Des 2009; 15(25): 2869–2883.
  12. Zucker SD, Horn PS, Sherman KE. Serum bilirubin levels in the U.S. population: gender effect and inverse correlation with colorectal cancer. Hepatology 2004; 40(4): 827–835. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/hep.20407>.
  13. Johnson AD, Kavousi M, Smith AV et al. Genome-wide association meta-analysis for total serum bilirubin levels. Hum Mol Genet 2009; 18(14): 2700–2710. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddp202>.
  14. Stocker R, Yamamoto Y, McDonagh AF et al. Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance. Science 1987; 235(4792): 1043–1046.
  15. Ryter SW, Alam J, Choi AM. Heme oxygenase-1/carbon monoxide: from basic science to therapeutic applications. Physiol Rev 2006; 86(2): 583–650. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00011.2005>.
  16. Vítek L. Úloha bilirubínu v prevenci kardiovaskulárních a nádorových onemocnění. Čas Lék Česk 2016; 155(2): 10–14.
  17. Vítek L. Bilirubin and atherosclerotic diseases. Physiol Res 2017; 66(Suppl 1): S11-S20.
  18. Vítek L. Vztah bilirubinu k nemocem vyvolaným zvýšeným oxidačním stresem. Vnitř Lék 2013; 59(7): 618–621.
  19. Schwertner HA, Jackson WG, Tolan G. Association of low serum concentration of bilirubin with increased risk of coronary artery disease. Clin Chem 1994; 40(1): 18–23.
  20. Hopkins PN, Wu LL, Hunt SC et al. Higher serum bilirubin is associated with decreased risk for early familial coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16(2): 250–255.
  21. Kunutsor SK, Bakker SJ, Gansevoort RT et al. Circulating total bilirubin and risk of incident cardiovascular disease in the general population. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015; 35(3): 716–724. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.114.304929>.
  22. Kang SJ, Kim D, Park HE et al. Elevated serum bilirubin levels are inversely associated with coronary artery atherosclerosis. Atherosclerosis 2013; 230(2): 242–248. <http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2013.06.021>.
  23. Horsfall LJ, Nazareth I, Petersen I. Cardiovascular events as a function of serum bilirubin levels in a large, statin-treated cohort. Circulation 2012; 126(22): 2556–2564. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.112.114066>.
  24. Marconi VC, Duncan MS, So-Armah K et al. Bilirubin is inversely associated with cardiovascular disease among HIV-positive and HIV-negative individuals in VACS (Veterans Aging Cohort Study). J Am Heart Assoc 2018; 7(10): pii: e007792. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/JAHA.117.007792>.
  25. Suh S, Cho YR, Park MK et al. Relationship between serum bilirubin levels and cardiovascular disease. PLoS One 2018; 13(2): e0193041. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0193041>.
  26. Lingenhel A, Kollerits B, Schwaiger JP et al. Serum bilirubin levels, UGT1A1 polymorphisms and risk for coronary artery disease. Exp Gerontol 2008; 43(12): 1102–1107. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.exger.2008.08.047>.
  27. Breimer LH, Mikhailidis DP. Is bilirubin a marker of vascular disease and/or cancer and is it a potential therapeutic target? Curr Pharm Des 2011; 17(33): 3644–3655.
  28. Wagner KH, Wallner M, Mölzer C et al. Looking to the horizon: the role of bilirubin in the development and prevention of age-related chronic diseases. Clin Sci (Lond) 2015; 129(1): 1–25. <http://dx.doi.org/10.1042/CS20140566>.
  29. Gazzin S, Vitek L, Watchko J et al. A novel perspective on the biology of bilirubin in health and disease. Trends Mol Med 2016; 22: 758–768.
  30. Oda E. Does serum builirubin prevent cardiovascular disease? J Xiangya Med 2017; 2: 58. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.21037/jxym.2017.07.05>.
  31. Ong KL, Allison MA, Cheung BM et al. The relationship between total bilirubin levels and total mortality in older adults: the United States National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999–2004. PLoS One 2014; 9(4): e94479. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0094479>.
  32. Mahabadi AA, Lehmann N, Möhlenkamp S et al. Association of bilirubin with coronary artery calcification and cardiovascular events in the general population without known liver disease: the Heinz Nixdorf Recall study. Clin Res Cardiol 2014; 103(8): 647–653. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00392–014–0697-z>.
  33. Kimm H, Yun JE, Jo J et al. Low serum bilirubin level as an independent predictor of stroke incidence: a prospective study in Korean men and women. Stroke 2009; 40(11): 3422–3427. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1161/STROKEAHA.109.560649>.
  34. Gul M, Kalkan AK, Uyarel H. Serum bilirubin: a friendly or an enemy against cardiovascular diseases? J Crit Care 2014; 29(2): 305–306. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jcrc.2013.11.019>.
  35. Stender S, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG et al. Genetically elevated bilirubin and risk of ischaemic heart disease: three Mendelian randomization studies and a meta-analysis. J Intern Med 2013; 273(1): 59–68. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1365–2796.2012.02576.x>.
  36. Bian LQ, Li RZ, Zhang ZY et al. Effects of total bilirubin on the prevalence of osteoporosis in postmenopausal women without potential liver disease. J Bone Miner Metab 2013; 31(6): 637–643. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s00774–013–0452-y>.
  37. Apperley S, Park HY, Holmes DT et al. Serum bilirubin and disease progression in mild COPD. Chest 2015; 148(1): 169–175. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1378/chest.14–2150>.
  38. Peng F, Deng X, Yu Y et al. Serum bilirubin concentrations and multiple sclerosis. J Clin Neurosci 2011; 18(10): 1355–1359. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jocn.2011.02.023>.
  39. Balta S, Balta I, Mikhailidis DP et al. Bilirubin levels and their association with carotid intima media thickness and high-sensitivity C-reactive protein in patients with psoriasis vulgaris. Am J Clin Dermatol 2014; 15(2): 137–142. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s40257–014–0069–5>.
  40. Zhao J, Tan S, Liu F et al. Heme oxygenase and ocular disease: a review of the literature. Curr Eye Res 2012; 37(11): 955–960. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3109/02713683.2012.700753>.
  41. Vitek L, Novotná M, Lenícek M et al. Serum bilirubin levels and UGT1A1 promoter variants in patients with schizophrenia. Psychiatry Res 2010; 178(2): 449–450. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.psychres.2009.12.008>.
  42. Gama-Marques J, Tinoco I, Pedro I et al. Unconjugated bilirubin and acute schizophrenia: a probable correlation? Actas Esp Psiquiatr 2017; 45(2): 79–88.
  43. Cao L, Xue L, Luo DM. Lower serum bilirubin concentration in patients with migraine. Int J Clin Exp Med 2015; 8(8): 13398–13402.
  44. Kim TS, Pae CU, Yoon SJ et al. Decreased plasma antioxidants in patients with Alzheimer‘s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2006; 21(4): 344–348. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1002/gps.1469>.
Labels
Diabetology Endocrinology Internal medicine
Topics Journals
Login
Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#