Proč nebrzdit volný pád LDL-cholesterolu a nepomlouvat statiny

V současnosti je díky novým lékům a léčebným postupům možné, a tudíž i vhodné docílit velice nízkých koncentrací LDL-cholesterolu. Jedná se především o inhibitory proproteinkonvertázy subtilizin kexin 9 a o LDL aferézy. I přes tyto nové postupy zůstávají hlavním protivníkem aterosklerózy a aterogenních dyslipidemií statiny. Statiny jsou tedy základem léčby vždy. Pokud nestačí nebo pokud skutečně působí nezvladatelné obtíže, je možné je doplnit nebo nahradit dalšími léky či léčebnými postupy, které snižují hodnoty LDL-cholesterolu. Často však není zcela využit jejich plný potenciál a stále se objevují zcela neoprávněné obavy o jejich častých a nebezpečných nežádoucích účincích. Zmíněnou problematiku jsme se pokusili v tomto článku podrobněji diskutovat.

Klíčová slova:

agresivní snižování – LDL-cholesterol – statiny

Úvod

Každá choroba má svůj přirozený vývoj, který vždy nekončí smrtí nebo trvalým utrpením. Příroda občas ukáže milosrdnou tvář a uzdraví bez přičinění lékařů. Z hlediska medicíny nám však paradoxně tímto milosrdenstvím někdy komplikuje úspěšnou léčbu. Pokud se totiž spontánní pomoc přírody dostaví náhodně během naší objektivně zcela neúčinné, či dokonce škodlivé léčby, můžeme mylně předpokládat, že tento neúčinný postup je možné použít u všech postižených. Naopak, příroda dokáže být i velice krutá; přes objektivně účinnou léčbu a příznivý vývoj všech dostupných ukazatelů pacienta ztratíme. Nikdy asi nebudeme vědět vše – může se jednat o pro nás neznámé vysazení léků, choroba je již ve stadiu, ve kterém ji nedokážeme ovlivnit, např. aterosklerotické pláty jsou již v tak pokročilém stadiu, že jsou prakticky autonomní a sebepříznivější složení cirkulující krve je neovlivní. Zde nastává hlavní rozpor mezi léčitelstvím a vědeckou medicínou. Léčitelství, které někdy zahrnuje i méně informované lékaře, se spokojí s několika úspěšnými případy a usoudí, že někdy až zázračné zlepšení při dané léčbě nebo dietě platí pro všechny podobné obtíže. Naopak jednotlivý neúspěch léčebného postupu u konkrétního pacienta bere jako definitivní potvrzení neúčinnosti této léčby. Přístup medicíny založené na důkazech je pracnější, těžkopádnější, chybí mu určitá elegance; je až nudný a nepřitahuje příliš pozornosti. Často také přináší zklamání, nadějná a oblíbená léčebná metoda ve skutečnosti nefunguje. Nicméně je tím nejlepším krokem, jak posunout znalosti o našem zdraví vpřed a příznivě ovlivnit osudy našich pacientů.

Vědecké metody mají jednu zásadní nevýhodu, totiž nejsou to dogmata, a tudíž mohou být ve své podstatě vyvratitelné, zpochybnitelné. Pokud se tedy najde jediný spolehlivý důkaz, který hypotéze odporuje, musí být zamítnuta a přepracována. Z tohoto pohledu nebyla hypotéza o negativní úloze LDL-cholesterolu, potažmo LDL částic vyvrácena již po řadu desetiletí a všechny dosavadní důkazy ji podporují. Lze tedy říci, že se již nejedná o hypotézu, ale o potvrzený fakt. Pozitivní úloha léků a léčebných metod, které LDL-cholesterol (LDL-C) snižují, především inhibitorů 3-metyl-3-glutaryl CoA reduktázy (statinů), také byla a je opakovaně potvrzována v řadě kontrolovaných, randomizovaných studií, postmarketingových studií i metaanalýz.

Nicméně jak negativní role LDL částic/cholesterolu, tak pozitivní role statinů jsou opakovaně zpochybňovány, a to na základě zcela nevědeckých úvah. Proto je vhodné řadu fakt připomenout i proto a přesto, že na poli prevence a léčby kardiovaskulárních onemocnění došlo k dalšímu významnému posunu v podobě nových hypolipidemických léčiv. Základem léčby zůstává redukce LDL-C a prvními zásadními kroky zůstávají stále režimová opatření a statiny.

Volný pád LDL-cholesterolu

LDL částice byly považovány za nezbytnou součást látkové výměny lipidů dodávající cholesterol do periferních tkání. Jejich škodlivost byla spojována s jejich nadměrným množstvím v cirkulaci a následným přebytkem v cévní stěně, v níž jsou modifikovány a mohou spustit proces aterosklerózy přes aktivaci imunitního systému. Nicméně byly stále považovány za nezbytnou součást dobře fungující látkové výměny. To podporovaly i klinické nálezy u onemocnění zvaného hypobetalipoprotein­emie nebo abetalipoproteinemie, při kterém velmi nízká koncentrace až absence apoB/potažmo LDL částic je provázena sníženým vstřebáváním vitaminů rozpustných v tucích, úpornými průjmy a neurologickými poruchami [1]. Nicméně v tomto případě se jedná o poměrně rozsáhlou poruchu látkové výměny lipidů včetně defektů jejich tvorby. Příroda nám současně poskytla i druhou a mnohem lepší/příznivější nápovědu: nositelé defektu v látce proproteinkonvertáze subtilizin kexin 9 (reguluje počet LDL receptorů) mají díky této mutaci od narození velmi nízkou hladinu LDL-C, pohybující se i v desetinách mili­molů na litr a nemají žádné zdravotní problémy; naopak jsou výrazně chráněni před aterosklerotickými kardiovaskulárními příhodami, a to i v přítomnosti dalších rizikových faktorů [2]. V zásadě tedy platí, že pokud je důvodem snížené hladiny LDL-C zvýšený kata­bolizmus LDL částic, jedná se o příznivý stav. Pokud je však nízká hladina LDL-C způsobena sníženou tvorbou a obecně sníženou produkcí všech lipoproteinových částic, nastává problém. Tomuto přírodnímu/biologickému pravidlu v zásadě odpovídají i zkušenosti při léčbě dyslipidemií. Pokud jsme schopni převážně ovlivnit katabolizmus cholesterolu, jedná se o účinnou a bezpečnou léčbu. Opatrnější bychom měli být, pokud ovlivňujeme tvorbu lipo­proteinů; u velice nadějných a účinných léků docházelo ke steatóze jater a jejich možnému postižení [3].

První potvrzení o prospěšnosti snižování/zbavení se LDL-C jakýmkoli způsobem přišlo ještě v éře před statiny, a to ze skalpelů břišních chirurgů. Ve studií POSCH (Program On Surgical Control of Hyperlipid­emias) došlo k významnému poklesu LDL-C a následně i závažných klinických příhod po ileálním bypassu [4]. Příznivý efekt tohoto výkonu trvá doposud, i když jsou již obě skupiny, především však kontrolní dávno silně „promořeny“ statiny [5]. V tomto případě se jedná jistě i o účinek načasování, tedy dosažení dlouhodobě snížené koncentrace LDL-C u intervenované skupiny ještě před érou statinů. Následné „fibrátové“ studie dosáhly podstatně horších výsledků, i když jejich zaměření na skupiny pacientů s vyšším LDL-C nebylo příliš šťastné a stále zřejmě existují skupiny pacientů, kterým tyto léky mohou výrazně pomoci příznivým ovlivněním jiných lipoproteinů [6]. Nicméně na základě těchto studií převládala do poloviny 90. let minulého století k léčbě vysokých hodnot lipidů spíše skepse. Zásadní zlom nastal po uveřejnění studie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival. Study), podle jejíž závěrů simvastatin snížil úmrtnost na aterosklerotická onemocnění o 40 % [7]. Následovaly další „statinové“ studie, které v drtivé většině přinesly pozitivní výsledky – vedly k výraznému a dlouhodobému poklesu klinických příhod [8]. Také se ukázalo, že je nutné podávat co nejúčinnější statiny v co nejvyšších dávkách, především u vysoce rizikových pacientů s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním aterosklerotického původu [9]. Další studie zaměřené převážně na úpravu hladin triglyceridů případně HDL-cholesterolu výrazné úspěchy nepřinesly.

Dalším zlomovým okamžikem je v současnosti zavedení další skupiny léků do klinické praxe: inhibitorů zmíněné proproteinkonvertázy subtilizin kexin 9 (PCSK9i) alirokumabu a evolokumabu, které vedly k významnému poklesu klinických příhod u vysoce rizikových osob a pacientů [10]. Dalším střípkem do pozitivní mozaiky snižování LDL-C k velice nízkým hodnotám byly a jsou aferetické metody [11], velice účinné při snižování lipidů i dalších aterogenních částic včetně jejich kombinace s PCSK9i [12]. Jakékoli snížení LDL-C, potažmo LDL částic zvýšením jejich katabo­lizmu/odbourávání má tedy výrazně pozitivní klinický efekt, zvláště je-li zahájeno včas. Navíc se ukazuje, např. ve studii FOURIER s PCSK9i, evolokumabem, že je vhodné a v současnosti i možné docílit minimálních koncentrací LDL-C, řádově desetin milimolu [13]. S mírnou nadsázkou se na různých konferencích mluví o „nulové toleranci“ LDL-C a následné „kardiovaskulární nesmrtelnosti“. Nejčastější léčebné postupy při snižování LDL-C jsou ukázány ve schématu. Nicméně, přes všechnu nadsázku i současné revoluční postupy v léčbě dyslipidemií a především LDL-C, zůstávají stále hlavním protivníkem aterosklerózy a dyslipid­emií statiny.

Statiny stále hlavní pilíř léčby

Přes všechny poslední výdobytky vědy a farmaceutického průmyslu zůstávají statiny i více než 30 let po svém zavedení do praxe hlavním pilířem léčby aterogenních dyslipidemií [14]. Statiny v průměru snižují hladinu aterogenního LDL-cholesterolu o 30–40 %, u jednotlivých pacientů až o 60–70 %. Při zdvojnásobení základní dávky statinu lze očekávat přibližně 6% pokles LDL-C. Aby tedy bylo dosaženo skutečně maximálního efektu, je nutné je podávat v co nejvyšších doporučených dávkách a používat především „silné“ statiny – atorvastatin (80 mg), rosuvastatin (40 mg), případně o něco slabší, ale stále poměrně účinný simvastatin (40 mg). U pacientů s horší tolerancí je jistě možné použít i slabší statiny – fluvastatin (80 mg) a pravastatin (40 mg); posledně jmenovaný je nyní dokonce testován u těhotných žen k prevenci preeklampsie [15]. U většiny pacientů, kteří i přes vyšší dávky silných statinů nedosahují doporučených hodnot, nebo nemohou užívat nejvyšší dávky silných statinů, je vhodné a výhodné doplnit léčbu ezetimibem [16].

K nedostatečné léčbě statiny často přispívají zprávy o jejich nežádoucích vedlejších účincích, které často odradí od léčby jak pacienty, tak některé lékaře. Většinou jsou tyto zprávy zcela neověřené a šíří se spíše stylem tiché mediální pošty. Tento styl je občas nazýván „kyberchondrií“. I když nežádoucí účinky statinů samozřejmě existují, jsou velice vzácné. Hlavním rizikem je, když pacienti přestanou zcela bezdůvodně statiny užívat. Dánští autoři ve velice dobře dokumentované studii poukázali na doslova tragické následky negativních mediálních zpráv (i když byly v naprosté menšině ve srovnání s neutrálními, či dokonce pozitivními zprávami), které vedly k neopodstatněnému vysazování statinů a následnému vzestupu fatálních srdečních infarktů [17]. Častou čistou psychologickou podstatu nežádoucích účinků statinů prokázala nápaditá část studie ASCOT-LLA (Anglo-Scan­dinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm) [18]. V této studii sledovali autoři pacienty i po odslepení léčby a zjistili, že se začaly objevovat svalové obtíže u pacientů, kteří se dozvěděli, že statiny užívají, ačkoli předtím byli při jejich užívání zcela bez obtíží. Zajímavý byl i fakt, že v zaslepené fázi této studie pacienti po statinech lépe spali, což také skončilo po odslepení. Naopak se po odslepení u řady pacientů užívajících statiny začaly zlepšovat subjektivně vnímané kognitivní schopnosti. Psychologie tedy hraje při nežádoucích účincích jistě významnou roli i, či zejména u statinů.

I když jsou vedlejší účinky statinů poměrně vzácné a často pouze subjektivně vnímané, je třeba na ty skutečné myslet. Nejčastějšími jsou svalové obtíže typu myalgií, myopatií a velmi vzácných rabdomyolýz [19]. Podávání statinů zřejmě souvisí i s vyšším výskytem onemocnění diabetes mellitus [20], jedná se však o mírný vzestup hodnot glykemie u osob, které jsou již ve stadiu prediabetu a statiny pouze urychlí jejich vstup do biochemického pásma diabetu. Vzestup jaterních testů většinou s léčbou statiny není spojován, a ve studii GREACE (GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation) dokonce pacienti s mírně vyšším hodnotami jaterních testů při léčbě statiny prospívali více [21]. Statiny není vhodné vysazovat před operačním zákrokem [22] a statiny s del­ším poločasem (atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin) mohou pacienti užívat kteroukoli denní dobu, a není tedy třeba striktně lpět na večerním podávání [23] (tab.).

Na druhou stranu je třeba občas i mírně brzdit statinové nadšence, kteří mohou paradoxně pověsti statinů uškodit ještě více než jejich kritici. Z tohoto pohledu velkou pozornost svého času (rok 2010) vzbudil článek autorů z Velké Británie [24]. Autoři se v něm zabývali otázkou, zda by v řetězcích s rychlým občerstvením (fast foodech) neměl být ke každému nezdravému jídlu přidán kromě hořčice, majonézy, kečupu a podobných pochutin i statin. Článek se opíral o seriózní mate­matický výpočet, který dokázal, že statiny mohou eliminovat účinek nezdravé diety ve zmíněných podnicích (konkrétně vysoký obsah nasycených mastných a transmastných kyselin). Na základě uvedené analýzy autoři nabídli řešení spočívající v doplnění nezdravého pokrmu sáčkem označeným „MacStatin“, který by obsahoval práškovou formu statinu. Ten by si mohl hřešící zákazník nasypat na nezdravou stravu či do nezdravého nápoje. I když autoři v článku podporují zdravou výživu a v žádném případě nepodporují nezdravé stravování, lze jejich úvahy považovat spíše za provokativní než inspirující. Navíc se zřejmě již i v těchto stravovacích zařízeních složení stravy zlepšilo.

Závěr

Statiny jsou stále základem a pilířem léčby aterogenních dyslipidemií. Pokud nestačí nebo pokud skutečně působí nezvladatelné obtíže, je možné je doplnit nebo nahradit dalšími léky nebo léčebnými postupy, které snižují LDL-cholesterol. Dle většiny dostupných dat není stále využit jejich plný potenciál; jsou poddávkovány a panují zcela neoprávněné obavy o jejich nežádoucích účincích. Jednoznačná pravidla podávání nových léků PCSK9i, která vyžadují maximální tolerované dávky statinů, nyní odhalují, že i u pacientů ve velmi vysokém riziku kardiovaskulárních příhod jsme stále příliš spokojeni s menšími dávkami statinů, než by bylo vhodné. Někdy se jedná i o podvědomou neochotu něco zavedeného měnit (lékařskou inercii). Je tedy třeba neustále zdůrazňovat, že ohromné množství dat potvrzuje pozitivní a protektivní kardiovaskulární účinky statinů a vyvrací nepodložené zprávy o hojnějším výskytu jejich nežádoucích účinků. Jsou tedy jednoznačné důvody pro to, abychom se snažili pacienty léčit statiny co nejvíce, případně i v méně typických režimech (ob den) nebo se snažili o snížení hodnot LDL-C jinými prostředky. Nejlepším doplňkem k léčbě statiny je pak spolupracující a informovaný pacient, při nedostatku času třeba i formou krátkého informačního materiálu v tištěné nebo elektronické podobě [25].

Podpořeno MZ ČR – RVO Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001 a projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 FN Motol Praha.

doc. MUDr. Jan Piťha, CSc.

japi@ikem.cz

Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

www.ikem.cz

Doručeno do redakce 3. 11. 2018

Přijato po recenzi 15. 11. 2018