Dlouhodobě působící inzuliny v léčbě diabetu 2. typu a jejich postavení v rámci současného léčebného algoritmu

Léčba inzulinem je již mnoho let nedílnou součástí léčby diabetiků 2. typu, a to zejména těch s delším trváním onemocnění. Podle platných mezinárodních i českých doporučení je možné inzulin podávat již jako lék druhé volby při nedostatečné kompenzaci pacienta na monoterapii metforminem. V praxi je u mnoha pacientů s diabetem 2. typu podávání inzulinu často zahájeno později, než by bylo ideální. Důvodem jsou mimo jiné obavy pacientů a často i lékařů nediabetologů z nežádoucích účinků inzulinu. Přestože se v současné době výrazně rozšířily možnosti léčby diabetu 2. typu o nové lékové skupiny účinně snižující glykemii bez výraznějšího rizika hypoglykemie, zůstává dlouhodobě působící inzulin stále nejúčinnějším způsobem snížení hyperglykemie nalačno, což vede k celkovému poklesu glykemií i později během dne. V tomto článku podáváme přehled dlouhodobě působících inzulinů dostupných v současné době na našem trhu případně s blízkou perspektivou uvedení na trh. Diskutujeme rozdíly mezi jednotlivými preparáty a jejich klinické důsledky ve vztahu k výběru konkrétního dlouhodobě působícího inzulinu pro konkrétního pacienta.

Klíčová slova:
biosimilární inzuliny – diabetes mellitus – dlouhodobě působící inzulin – hmotnost – hypoglykemie

Úvod

Odhaduje se, že do 6 let po diagnóze diabetu by k dosažení optimální kompenzace inzulinovou léčbu vyžadovalo až 50 % diabetiků 2. typu [1]. Nicméně v praxi zůstává optimální doba iniciace inzulinové terapie předmětem intenzivních diskusí. Podle současných mezinárodních i českých doporučení je nasazení inzulinu možné již v relativně časné fázi onemocnění při ne­uspokojivé kompenzaci při monoterapii metforminem, případně kdykoliv později, nevede-li léčba diabetu k uspokojivé kompenzaci [2]. Preferovaným způsobem iniciace inzulinové léčby je podle nejnovějších doporučení nasazení dlouhodobě působícího inzulinu v dávkování 1krát denně (obvykle večer) [3]. Tento způsob je relativně jednoduchý pro pacienta, má nejmenší výskyt nežádoucích účinků, a je proto také pacienty nejlépe akceptován. Optimální načasování nasazení inzulinové terapie není jednoznačně stanoveno a může se u jednotlivých pacientů významně lišit [4].

Řada provedených studií naznačuje, že adekvátně nasazená inzulinová léčba je kardiovaskulárně bezpečná, jak ukázala zejména studie ORIGIN s časným podáváním inzulinu glargin u prediabetiků a diabetiků 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem [5]. Výsledky dnes již historické studie UKPDS pak dokonce prokázaly, že časná léčba inzulinem se snahou o těsnou kompenzaci (dle tehdejších standardů) vedla v dlouhodobém horizontu (během extenze primární studie) ke snížení makrovaskulárních komplikací a již po ukončení primární studie i ke snížení komplikací mikrovaskulárních [6]. V praxi je nicméně stále problémem pozdní zahájení inzulinové léčby [7,8], jehož příčinou je jak neochota pacientů k léčbě inzulinem, tak i určitá váhavost některých lékařů při jeho nasazení. Neuspokojivá kompenzace v důsledku pozdní intenzifikace léčby pak zvyšuje riziko dlouhodobých komplikací [9].

Díky dostupnosti inzulinových analog, kvalitních inzu­linových per (včetně per předplněných) a s lepšími možnostmi selfmonitoringu je jak pro lékaře, tak pro pacienty dnes léčba inzulinem mnohem jednodušší a bezpečnější. Dostupná dlouhodobě působící inzulinová analoga mají oproti humánnímu inzulinu s prodlouženým uvolňováním (neutral protamine Hagedorn – NPH inzulinu) výhodu menší intraindividuální a interindividuální variability, delšího poločasu a lepší predikovatelnosti účinku [10–13], což se projevuje nižším výskytem hypoglykemií a v některých studiích s inzulinem detemir i menším vzestupem hmotnosti [14,15]. Krátkodobě působící inzulinová analoga je možné aplikovat relativně kratší dobu před jídlem, což umožňuje pacientům větší flexibilitu denního režimu [16,17].

V posledních letech se spektrum dostupných dlouhodobě působících inzulinů na našem trhu rozšířilo jednak o inzulin glargin s koncentrací 300 j/ml [18,19], jednak o biosimilární inzulin glargin [20]. V jednání je stále i uvedení ultradlouhodobě působícího inzulinu degludek. V tomto článku podáváme stručný přehled dlouhodobě působících inzulinů dostupných na českém trhu, případně blížících se uvedení na český trh. Diskutujeme rozdíly mezi jednotlivými preparáty a jejich relevanci z hlediska optimálního výběru konkrétního inzulinu pro konkrétního pacienta.

Jaké vlastnosti by měly mít optimální dlouhodobě působící inzuliny?

Optimální inzulin by měl mít co nejvíce předvídatelné účinky minimálně ovlivněné vnějšími podmínkami a co nejnižší výskyt nežádoucích účinků – zejména hypoglykemie a vzestupu hmotnosti. Ideální dlouhodobě působící inzulin by měl co nejlépe napodobovat přirozenou bazální endogenní sekreci inzulinu představující u zdravého člověka 50 % celkové endogenní inzulinové sekrece. Takovýto inzulin by měl mít dostatečně dlouhý poločas umožňující aplikaci 1krát denně, vyrovnané vstřebávání z podkožního depa, nízkou interindividuální i intraindividuální variabilitu účinku a jeho vstřebávání by nemělo být ovlivněno teplotou prostředí, fyzickou aktivitou ani dalšími vnějšími vlivy. Neméně zásadní je ověření bezpečnosti z hlediska potenciální mitogenicity či jiných nežádoucích účinků.

Postavení bazálních inzulinů v současném algoritmu léčby diabetu 2. typu

S dostupností dlouhodobě působících GLP1 agonistů je možné u některých pacientů dosáhnout přinejmenším dočasně optimální kompenzace i při vyšší glykemii nalačno bez nasazení inzulinu [21]. Stále však platí, že iniciace léčby bazálním inzulinem je nejúčinnějším způsobem, jak zejména vysokou glykemii nalačno ovlivnit [22]. Dlouhodobě působící inzulin rovněž velmi účinně snižuje hladiny volných mastných kyselin, které jsou u diabetiků 2. typu typicky zvýšeny a spolupodílejí se na porušené sekreci endogenního inzulinu. Mezi potenciální nevýhody nasazení dlouhodobě působícího inzulinu jistě patří vyšší riziko hypoglykemie a možnost vzestupu hmotnosti [23]. Uvedeným nevýhodám však lze do značné míry předejít optimálním načasováním iniciace inzulinové léčby a adekvátní edukací pacienta v oblasti hypoglykemie a dobře zvolenými cílovými hodnotami glykemie. Na druhou stranu nepochybnou výhodou nasazení bazálního inzulinu je možnost přesné titrace dávky (teoreticky bez horní hranice dávky) a výborná účinnost. Výše uvedené nevýhody (zejména pak vzestup hmotnosti) je pak možné velmi dobře eliminovat vhodnou léčebnou kombinací např. s glifloziny či GLP1 agonisty.

Dlouhodobě působící inzuliny

Klasicky používaný humánní NPH inzulin je krystalovou suspenzí inzulinu s ionty zinku a polypeptidu protaminu [24]. Toto složení vede po aplikaci do podkoží k tvorbě dimerů a hexametrů, které se z podkoží postupně uvolňují, čímž je účinek tohoto inzulinu prodloužen. Délka jeho působení však zdaleka nedosahuje 24 hod. Dalším významným problémem je i poměrně vysoká variabilita účinku (nutnost dobrého promíchání před aplikací), a tím zvýšené riziko hypoglykemie i hyperglykemie [24]. Obě v současné době dostupná dlouhodobě působící inzulinová analoga vytvořená mírnou modifikací molekuly lidského inzulinu (inzulin glargin, inzulin detemir) jsou před aplikací ve formě čirého roztoku, nikoliv suspenze. Mechanizmem prodlouženého působení inzulinového analoga detemiru je tvorba dihexamerů díky vzájemné vazbě hydrofobních částí jeho molekuly (molekula obsahuje mastnou kyselinu – kyselinu myristovou) po aplikaci do podkoží [25]. Tyto dihexamery pozvolna disociují na monomery uvolňované do krevního oběhu. Dalším faktorem prodlužujícím poločas a snižujícím variabilitu účinku detemiru je jeho vazba na albumin. Inzulin glargin má nízkou rozpustnost při neutrálním pH, avšak je plně rozpustný při kyselejším pH roztoku, v němž je rozpuštěn před aplikací [22]. Po jeho aplikaci do podkoží dochází postupně k neutralizaci aplikovaného roztoku s glarginem, což vede ke tvorbě mikroprecipitátů, ze kterých je pak glargin zvolna kontinuálně uvolňován do cirkulace [22].

Inzulinem s nejdelším poločasem je dlouhodobě působící inzulinový analog degludek vyznačující se velmi stabilním a predikovatelným účinkem a biologickým poločasem 25 hod (pro srovnání biologický poločas glarginu je 12 hod a detemiru 7 hod). Degludek je v současné době jediným dostupným představitelem dlouhodobě působících inzulinových analog s poločasem eliminace výrazně přesahujícím 24 hod [26]. Degludek vytváří v roztoku hexamery, které jsou spojeny prostřednictvím acylovaných ligandů [27] tvořených zbytkem kyseliny glutamové plnící funkci spojovacího raménka („spacer linker“), na nějž je navázán zbytek kyseliny hexadekandiové (16uhlíkatá nasycená dikarboxylová kyselina) [28]. Po injekční aplikaci inzulinu degludek dochází k difuzi fenolu a vytvoření multihexamerových řetězců degludeku. Difuzí zinkových kationtů z místa aplikace pak dochází k postupnému rovnoměrnému uvolňování monomerů degludeku do cirkulace. Podobně jako u inzulinu detemir se i degludek váže na albumin, což stabilizuje jeho hladiny a snižuje variabilitu účinku. K dosažení rovnovážného stavu je nutné 2–3denní podávání degludeku. Inzulin degludek byl extenzivně klinicky testován v rámci programu BEGIN. Podávání inzulinu degludek vedlo jak u diabetiků 1., tak i 2. typu k dosažení kompenzace srovnatelné s léčbou inzulinem glargin při nižším výskytu zejména nočních hypoglykemií [29]. U diabetiků 1. i 2. typu bylo navíc možné dosáhnout srovnatelné kompenzace při podávání inzulinu degludek v tzv. flexibilním režimu (střídavé podávání v různých časových intervalech) při zachování účinnosti i bezpečnosti [30].

Zajímavým dlouhodobě působícím inzulinem je inzulin glargin s koncentrací 300 j/ml. Tento inzulin má díky menšímu objemu aplikované dávky a menšímu povrchu depa poněkud delší biologický poločas než klasický glargin (18 vs 12 hod) a také menší variabilitu účinku [18]. Působení tohoto inzulinu u diabetiků 1. i 2. typu bylo srovnáváno s působením glarginu o koncentraci 100 j/ml v rámci klinického programu EDITION. Použití koncentrovanějšího glarginu bylo spojeno s mírně nižším výskytem nočních a v některých případech i celkových i hypoglykemií u diabetiků 2. typu [31], zatímco u diabetiků 1. typu byly rozdíly patrné pouze v titrační fázi. Většina studií v rámci programu EDITION s diabetiky 2. typu nicméně zahrnovala pacienty s vyššími dávkami bazálního inzulinu. Otevřenou otázkou tak zůstává, zda lze podobné rozdíly očekávat i u populace pacientů s „běžnými“ dávkami (do 40 j/denně).

Biosimilární inzulin glargin (vyráběný společností Eli Lilly) byl v loňském roce uveden na český trh. Jeho farmakokinetické i farmakodynamické vlastnosti jsou podobné jako v případě originálního inzulinu glargin. Jde tedy o produkt bioekvivalentní s originálním glarginem 100 j/mil na rozdíl od výše diskutovaného glarginu U300, kde byly farmakokinetické i farmakodynamické rozdíly patrné. Klinické účinky i bezpečnostní parametry biosimilárního inzulinu glargin jsou tedy srovnatelné s originální inzulinem glargin 100 j/ml, což bylo prokázáno srovnávacími studiemi jak u diabetiků 1. [32], tak i 2. typu [33,34].

Jak se liší dostupné dlouhodobě působící inzuliny?

Pokud máme k dispozici více léků ze stejné skupiny, obvykle nás zajímají rozdíly, které by umožnily optimální výběr konkrétního preparátu pro konkrétního pacienta. Odlišnosti působení glarginu U300 a degludeku byly diskutovány výše, zde se zaměříme na rozdíly mezi humánním NPH inzulinem, inzulinem glargin U100 a inzulinem detemir.

Výraznou odlišnost je možné vysledovat při srovnání NPH inzulinu s dlouhodobě působícími inzulinovými analogy. NPH inzulin má kromě kratšího biologického poločasu i výrazně vyšší variabilitu účinku, která závisí mimo jiné i na důkladném promíchání před aplikací. Vyšší variabilita účinku je pak spojena s výrazně zvýšeným rizikem hypoglykemií, a to zejména v nočních hodinách. Poměrně srovnatelné jsou naopak vlastnosti 2 dostupných inzulinových analog s koncentrací 100 j/ml – inzulinu glargin a inzulinu detemir. Inzulin glargin je v současné době celosvětově nejpoužívanějším dlouhodobě působícím inzulinem, a také jediným inzulinem s ukončenou kardiovaskulární studií u diabetiků s vysokým kardiovaskulárním rizikem [35]. U většiny pacientů postačí k 24hodinovému působení jeho podání 1krát denně. Inzulin detemir má podle většiny studií mírně kratší poločas, u většiny diabetiků 2. typu však i v jeho případě stačí k 24hodinovému pokrytí jeho podávání 1krát denně. Při přímém srovnání byla ve studii Heiseho variabilita glykemie při podávání jak detemiru, tak glarginu signifikantně nižší než v případě NPH inzulinu [36]. Variabilita detemiru pak byla mírně nižší než glarginu. V klinické studii Renarda, která srovnávala u diabetiků 1. typu variabilitu glykemie nalačno při podávání detemiru a glarginu, se tato hodnota mezi oběma inzuliny nelišila [37]. V jiné studii s použitím kontinuální monitorace glykemie byla u diabetiků 1. typu variabilita účinku detemiru i glarginu signifikantně nižší než NPH inzulinu, a variabilita glykemie byla nižší při podávání glarginu než detemiru. Obecně lze tedy říci, že klinická relevance rozdílů ve vlivu glarginu a detemiru na glyk­emickou variabilitu bude velmi malá.

Další často diskutovanou otázkou jsou možné rozdíly mezi glarginem a detemirem, pokud jde o celkovou dávku inzulinu. Některé studie prokázaly nutnost podávání vyšších dávek detemiru ve srovnání s glarginem, lze však nalézt i studie, v nichž takovýto rozdíl detekován nebyl [38]. V obecné rovině je stále diskutována otázka, nakolik je podávání vyšších dávek inzulinu škodlivé např. z hlediska zhoršování inzulinové rezistence a dalšího zvyšování hmotnosti. Zároveň však víme, že v titračních studiích s dosažením cílové glykemie kolem 5,6 mmol/l se průměrné denní dávky inzulinu pohybovaly v rozmezí 60–90 j, zatímco v běžné klinické praxi se průměrná dávka pohybuje obvykle mezi 25–30 j [11]. Z tohoto pohledu jsou dávky bazálních inzulinů reálně podávané v klinické praxi o poznání nižší a dosahované hodnoty glykemie nalačno i celkové kompenzace pak podstatně méně uspokojivé. Zda mohou případné rozdíly v dávce mezi inzulinem glargin a detemir v řádu 10–15 % celkové dávky přinést klinicky významné důsledky, tak není jasné. Jeví se to však spíše jako málo pravděpodobné.

Poslední často diskutovanou otázkou jsou rozdíly ve vlivu léčby detemirem a glarginem na tělesnou hmotnost. Obecně platí, že nejsilnějším prediktorem vzestupu hmotnosti po iniciaci inzulinové terapie je míra dekompenzace před jejím zahájením [39]. Čím vyšší je glykemie a glykosurie před zahájením léčby, tím více hmotnost po potlačení glykosurie inzulinoterapíí stoupá. I proto je nutné se zahájením inzulinové terapie zbytečně neotálet. Inzulin detemir má na rozdíl od glarginu jako součást své molekuly mastnou kyselinu – kyselinu myristovou – a některé studie naznačují, že díky tomu lépe proniká do centrálního nervového systému [40]. Centrální působení inzulinu je na rozdíl od jeho anabolických periferních účinků obecně anorektické. Rozdílná struktura detemiru s lepším průnikem do centrálního nervového systému by mohla vysvětlit menší hmotnostní přírůstky, které byly v některých studiích při léčbě tímto inzulinem pozorovány ve srovnání s jinými dlouhodobě působícími inzuliny. Jednalo se o rozdíly v řádu 1–3 kg a ani v tomto případě není reálný klinický význam podobných rozdílů zřejmě zásadní.

Praktické aspekty léčby dlouhodobě působícím inzulinem

Ať již zvolíme kterýkoliv z výše uvedených dlouhodobě působících inzulinových analog, vždy je potřeba dodržet několik zásad. Při nasazení inzulinové terapie bychom pacienta měli vždy důkladně reedukovat. Jednak znovu vysvětlit obecné režimové zásady léčby diabetu, jednak s pacientem podrobně rozebrat očekávané účinky inzulinu a rozpoznávání a prevenci hypoglykemie. Pacientovi bychom dále měli přesně vysvětlit zásady selfmonitoringu a úprav dávek inzulinu. Nutné je přesně definovat cílové rozmezí glykemie, vysvětlit nutnost měření glykemie ráno nalačno a úpravy dávek inzulinu. V praxi se nám osvědčuje dát pacientovi písemný návod, jak postupovat, případně se dohodnout na pravidelných telefonických kontrolách, při nichž úpravy dávek na základě glykemií nalačno doporučuje buď lékař, nebo diabetologická sestra. Zkušenost ukazuje, že velká část pacientů bez pravidelné konzultace s lékařem či sestrou obvykle titruje dávky inzulinu jen nedostatečně nebo vůbec. Léčba neadekvátně nízkou dávkou dlouhodobě působícího inzulinu pak pochopitelně nemůže vést k optimální kompenzaci.

Optimální rozmezí glykemie nalačno by podle doporučení České diabetologické společnosti (ČDS) mělo být ≤ 6,0 mmol/l u mladších pacientů s kratším trváním diabetu bez komplikací, resp. nižší než 7,0 mmol/l u starších pacientů s delším trváním diabetu a s již přítomnými chronickými zejména kardiovaskulárními komplikacemi (http://www.diab.cz/standardy).

Iniciaci léčby dlouhodobě působícím inzulinem obvykle provádíme zahajovací dávkou 10 j, případně 0,1–0,2 j/kg. Dále zvyšujeme 1–2krát týdně podle glykemie nalačno (průměr posledních 3 dnů) o 2 j až k dosažení cílových hodnot. V případě hypoglykemie se pokusíme odhalit příčinu (vyšší fyzická aktivita, menší příjem potravy, alkohol atp) a ev. ji odstranit, zároveň dávku snížíme o 2–4 j. Již při zahájení bychom měli zvážit snížení nebo vysazení medikace potenciálně vyvolávající hypoglykemii, tedy derivátů sulfonylurey či glinidů.

Otázkou, na kterou neznáme definitivní odpověď, je horní hranice maximální dávky dlouhodobě působícího inzulinu. Podle doporučení ČDS by dávka neměla překročit < 0,6 j/kg, což u 100 kg pacienta představuje 60 j/den. Jak bylo uvedeno výše, v klinických titračních studiích s dlouhodobě působícím inzulinem byly dávky často i kolem 70–90 j. Přesná doporučení nejsou k dispozici, ale dle názoru autora by při dosažení dávky 50–60 j měla být zvážena úprava léčby – tedy buď intenzifikace inzulinového režimu, nebo přidání léků, které by dávku inzulinu mohly snížit a kompenzaci zlepšit (glifloziny, DPP4 inhibitory, GLP1 agonisté). Zcela zásadní je také při nedostatečné kompenzaci při léčbě vyššími dávkami inzulinu zvážit možnost nedostatečné kompliance pacienta.

Závěr a další perspektivy

Dlouhodobě působící inzulinová analoga mají nepochybně lepší farmakokinetické vlastnosti než NPH inzulin a jejich přínos při snížení výskytu hypoglykemií lze považovat za jednoznačně prokázaný. Stabilnější působení těchto inzulinů může též umožnit lepší kompenzaci diabetu, a v dlouhodobém horizontu tak vést i ke snížení jeho chronických komplikací. Iniciaci inzulinové terapie klasickými dlouhodobě působícími analogy (glargin 100 j/ml případně detemir) tak lze v současné době považovat za zlatý standard.

Nejnovější dlouhodobě (glargin U300) a ultradlouhodobě působící inzuliny (degludek) pak mají potenciál uvedené výhody u řady pacientů ještě zvýraznit. Na druhou stranu, ne u všech pacientů musí být nutně inzulin s trváním účinku > 24 hod výhodou. Např. u některých pacientů s výraznou glykemickou variantou může být někdy rozumné dát přednost glarginu s koncentrací 100 j/ml či detemiru, případně zkusit jejich podání 2krát denně. U jiných pacientů nemusí být klinicky detekovatelný rozdíl mezi efektem klasických dlouhodobě působících analog a inzulinem glargin 300 j/ml či inzulinem degludek.

Léčbu diabetu 2. typu inzulinovým analogy lze již dnes nepochybně považovat za standardní postup. Je velmi dobře, že v rámci současné snahy o individualizaci léčby diabetu 2. typu máme v současné době i možnost výběru z různých dlouhodobě působících inzulinů. Je zjevné, že vzhledem k fenotypické variabilitě diabetiků 2. typu neexistuje žádná „univerzálně nejlepší“ léčba. Jde spíše o volbu optimálního preparátu, který bude nejlépe vyhovovat režimu a potřebám pacienta, a umožní tak dosažení optimální kompenzace u konkrétního nemocného.

Podporováno RVO–VFN64165.

prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc.

martin.haluzik@ikem.cz

Centrum diabetologie a Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha

www.ikem.cz

Doručeno do redakce 28. 11. 2016

Přijato po recenzi 9. 2. 2017