Perspektivní molekuly pro léčbu hyperglykemie u pacientů s diabetem 2. typu

Overview

V současnosti jsou vyvíjena nová antidiabetika, která rozšiřují spektrum farmakologické intervence, a to zejména u pacientů s diabetem 2. typu (imeglimin, semaglutid, dulaglutid, analog FGF21). Současně dochází k inovacím, které „vylepšují“ osvědčené molekuly, nabízejí nové aplikační formy, se kterými nemáme v diabetologii žádné zkušenosti (osmotická pumpa pro exenatid, rychleji se vstřebávající inzulin aspart). Nové vlastnosti přináší i pouhá změna koncentrace (inzulin glargin v koncentraci 300 j), nečekané kladné výsledky pak přinášejí nové fixní kombinace antidiabetik (fixní kombinace inzulinu degludek a liraglutidu, fixní kombinace inzulinu glargin a lixisenatidu). Taktéž se objevují výsledky klinických studií, které se týkají molekul již užívaných a které napomáhají formulaci nových doporučení pro léčbu diabetu 2. typu.

Klíčová slova:
diabetes mellitus 2. typu – dulaglutid – FGF21 – imeglimin – inzulin aspart – inzulin degludek – inzulin glargin – ITCA 650 – liraglutid – národní informační diabetologický systém – semaglutid

Úvod

Diabetologie je dynamicky se rozvíjejícím oborem. Ruku v ruce s rozpoznáním patofyziologických mechanizmů jsou vyvíjena nová léčiva [1,2], která rozšiřují spektrum farmakologické intervence, a to zejména u pacientů s diabetem 2. typu (DM2T). Dochází k inovacím, které „vylepšují“ osvědčené molekuly, nabízejí nové aplikační formy, se kterými nemáme v diabetologii žádné zkušenosti. Taktéž se objevují výsledky, které se týkají molekul již užívaných a které napomáhají formulaci nových doporučení pro léčbu DM2T.

Nové molekuly

Imeglimin

Klinicky významná inzulinová rezistence je vyjádřena u velké části pacientů s DM2T [3]. Reálné možnost ovlivnění inzulinové rezistence jsou v praxi omezené – životospráva (pohyb, redukce hmotnosti, složení diety) a pioglitazon [4]. Účinná intervence inzulinové rezistence je důležitým momentem pro úspěch terapie diabetu u řady pacientů s neuspokojivou kompenzací.

Imeglimin je novou molekulou, jejímž primárním účinkem je schopnost ovlivnění inzulinové rezistence [5]. Podrobné mechanizmy, kterými imeglimin ovlivňuje inzulinovou rezistenci, nejsou ještě objasněny. Předpokládá se ovlivnění metabolizmu mitochondrií s následným zlepšením k citlivosti na inzulinu závislé na glukóze v periferních tkáních, včetně hepatocytů, jehož důsledkem je snížení produkce glukózy, současně se zlepšením sekrece inzulinu [6–8].

V posledních letech byly publikovány studie fáze II, které prokázaly jeho dobrou účinnost a definovaly optimální dávku imegliminu. Nejlepší účinnost byla získána při dávce 1 500 mg 2krát denně [8]. Imeglimin účinkoval dobře v monoterapii i v kombinaci s metforminem nebo sitgliptinem. Pokles glykovaného hemoglobinu byl o 0,47–0,72 % (DCCT) proti placebu [8–10], jedna studie prokázala zlepšení sekrece inzulinu [6]. Současně bylo zaznamenáno velmi malé riziko nežádoucích účinků. Slibné výsledky vedly výrobce k zahájení studií fáze III.

Klinická zkušenost ukazuje, že u řady pacientů není možné bez farmakologické intervence inzulinové rezistence dosáhnout uspokojivého výsledku terapie diabetes mellitus, proto je nová skupina antidiabetik reprezentovaná molekulou imegliminu, který cílí svůj účinek přímo na inzulinovou rezistenci, příslibem pro klinickou medicínu [11].

Dulaglutid

Sofistikovaným způsobem je připravena molekula dulaglutidu, nově registrovaného agonisty receptoru pro GLP1. Dulagultid je tvořen dvěma molekulami GLP1, které jsou navázány 2 malými peptidy s těžkými řetězci lidského IgG4-Fc (schéma 1). GLP1 je upraven tak, že je zpomaleno odbourávání enzymem DPP4, současně IgG4-Fc je modifikován tak, že je snížena afinita k Fc receptoru, cytotoxicita a imunogenicita [12]. Poločas je okolo 4 dnů, vrcholová koncentrace je dosažena za 12–72 hod [12,13].

V přímém porovnání s metforminem byl u pacientů bez dosavadní farmakologické léčby dulagultid mírně účinnější v obou dávkách (1,5 mg a 0,75 mg), nicméně rozdíl byl minimální (-2,4 mmol/mol a -1,6 mmol/mol). Okolo 85 % pacientů dosáhlo denní dávky 2 g metforminu [14]. Ve studii AWARD-5 byl dulaglutid účinnější v obou dávkách v porovnání se sitaglitpinem po 1 roce i 2 letech sledování [15,16]. Rozdíl činil asi 4 mmol/mol, nežádoucích účinků bylo (dyspeptické potíže), podle očekávání, zaznamenáno více při léčbě dulaglutidem. Se „zlatým standardem“ agonistů receptoru pro GLP1, liraglutidem, byl dulaglutid porovnán v noninferioritní studii AWARD-6 [17]. Studie byla otevřená, randomizovaná. Pacienti byli léčeni metforminem s nedostatečným efektem. Po 1,8 mg liraglutidu se snížil glykohemoglobin o 1,36 % (DCCT) a po 1,5 mg dulaglutidu byl pokles o 1,42. Výsledek naplnil kritéria noninferiority.

Podle dostupných vědeckých prací bude dulaglutid dobře snášen, jeho účinnost bude shodná s liraglutidem v dávce 1,8 mg, jeho výhodou bude aplikace 1krát týdně. Dostupnost pro české pacienty se očekává v brzké době.

Semaglutid

Semaglutid je novým dlouhodobě působícím agonistou receptoru pro GLP1, jehož výzkum vstoupil do fáze III klinických zkoušek. Jeho molekula je shodná s lidským GLP1 z 94 %, což zpomaluje degradaci (poločas je 155–184 hod). K vlastní molekule je ještě připojena molekula mastné kyseliny. Aplikuje se 1krát týdne subkutánně [18].

Ve studii SUSTAIN 2 [19] prokázal semaglutid superioritu nad sitagliptinem v obou aplikovaných dávkách (0,5 mg a 1,0 mg). Ve studii SUSTAIN 3 byl po 56 týdnech sledování semaglutid v dávce 1,0 mg účinnější v přímém porovnání s 2,0 mg exenatidu QW [20]. Účinnost semaglutidu je porovnatelná vůči 1,2 a 1,8 mg liraglutidu [21].

Recentně bylo výrobcem publikováno oznámení o pozitivním ovlivnění kardiovaskulárních komplikací v klinické studii SUSTAIN 6 [22]. Pozitivní výsledky však budou zveřejněny až na kongresu EASD 2017.

Semaglutid je také vyvíjen pro orální použití [23]. Registrovány jsou studie klinické fáze II a III.

Růstový faktor fibroblastů 21 (FGF21)

FGF21 je jedním celé skupiny postupně objevených růstových faktorů. Podle dosavadních znalostí je syntetizovaný v játrech, v menší míře pak v tukové tkáni. Jeho účinek je komplexní, ovlivňuje zejména metabolizmus glukózy a tuků. Je jemným regulátorem metabolizmu, který umožňuje adaptaci zejména na snížení příjmu energie [24].

Vlastnosti FGF21 jsou označovány za pleiotropní – v animálních studiích bylo nalezeno snížení triacylglycerolů, LDL-cholesterolu, glykemie, zvýšení HDL-cholesterolu, snížení hmotnosti, zlepšení inzulinové senzitivity, zlepšení sekrece inzulinu a snížení sekrece glukagonu [25]. Proto byl vyvinut jeho analog, který je zařazen do klinických zkoušek pod názvem LY2405319 [26]. V první studii bylo zaznamenáno významné zlepšení lipidového spektra, hmotnosti, inzulinemie, avšak glykemie nalačno nebyla významně ovlivněna. FGF21 má pozitivní a komplexní vliv na důsledky inzulinové rezistence, proto předpokládám, že cesta, která se snaží o jeho využití v klinické praxi, bude nadále podrobně zkoumána.

Nové možnosti osvědčených molekul

Osmotická pumpa s exenatidem

ITCA 650 je miniaturní osmotická pumpa (schéma 2), která je připravena k implantaci do podkoží [27]. Obsahuje exanatid, který je uvolňován po dobu až 12 měsíců konstantní a nadefinovatelnou rychlostí [28]. Implantace je jednoduchá, váleček je zaváděn drobným řezem (5 mm) do podkoží v oblasti břišní stěny. Stejně tak se jednoduše vyjme po ukončení funkce [27]. Předpokládané výhody jsou zčásti potvrzeny klinickými studiemi – zlepšení kompliance pacienta, minimalizace nežádoucích účinků, setrvalý účinek. Po vyjmutí osmotické pumpy odeznívá účinek exenatidu do 24 hod [28].

Klinická účinnost systému byla porovnávána s klasickou terapií exenatidem aplikovaným 2krát denně subkutánně [29]. Systém ITCA 650 s rychlostí uvolňování exenatidu 60 a 80 μg/24 hod zlepšil glykovaný hemoglobin na konci 24. týdne o průměrných 1,4 % (DCCT), došlo také k významnému snížení hmotnosti o 2,8–3,7 kg [29]. Studie měla dvoufázový design, po prvních 12 týdnech bylo snížení glykovaného hemoglobinu statisticky významně větší při léčbě systémem ITCA 650 20 a 40 μg/24 hod (pokles o 0,98 resp. 0,95 % proti 0,72 % po exenatidu 2krát denně).

Úprava farmakokinetiky krátkodobě účinných analog inzulinu

Zavedení krátkodobě účinných analog do léčby, které přineslo velký pokrok, vedlo ke změně paradigmatu terapie inzulinem u pacientů s DM1T a následně i s DM2T. Přestože se jednalo o zásadní posun na cestě k přiblížení se průběhu fyziologické sekrece, jsou hledány cesty, jak ještě zrychlit nástup účinku krátkodobě účinných analog. Fyzikální cestu volí autoři, kteří zahřívají místo po aplikaci, zkoušeny jsou kombinace s hyalouronidázou [30].

Největší naději na reálné využití v léčbě však přináší „rychleji působící“ inzulin aspart [31]. Maximální koncentrace v plazmě dosahuje „rychlejší“ inzulin aspart o téměř 10 min dříve proti „běžnému“ inzulinu aspart. Zrychlení absorpce je důsledkem přidání vitaminu B₃ a L-argininu, což patrně způsobuje lokální vazodilataci. Dosavadní publikované výsledky v podobě abstrakt na kongresech ADA a EASD prokazují větší vliv na postprandiální glykemii.

Zlepšení farmakodynamiky změnou koncentrace inzulinu glargin ze 100 na 300 jednotek

Klasický bazální analog, inzulin glargin, byl registrován a před rokem uveden na trh ve vyšší koncentraci 300 j/ml. Důsledkem změny koncentrace bylo prodloužení doby účinku, ještě výrazněji plošší průběh v porovnání s inzulinem glargin v základní koncentraci 100 j a zejména snížení variability účinku [32]. Tyto vlastnosti vedou ke snížení rizika hypoglykemie, což je pro kliniku kriticky důležitý moment [33]. Metabolizmus molekuly je přitom nezměněn [34].

Fixní kombinace bazálního analoga s agonistou receptoru pro GLP1

Bazální analoga dobře snižují glykemii nalačno u pacientů s DM2T. Nicméně nedovedou snížit rozdíl mezi glykemií nalačno a glykemií postprandiálně [35]. U pacientů, u nichž začíná selhávat sekrece inzulinu, je třeba ke snížení exkurzí postprandiálních glykemií přidat další terapii. Vedle repaglinidu, gliptinů a krátkodobě působících analog inzulinu je jednou z možností kombinace bazálního analoga s agonistou receptoru pro GLP1. Nejlepších výsledků bylo dosaženo fixní kombinací inzulinu degludek a liraglutidu, která je registrována a v současnosti již dostupná na našem trhu.

Přímým porovnáním fixní kombinace s aplikací každého léčiva samostatně bylo prokázáno, že kombinace je účinnější (rozdíl v glykovaném hemoglobinu 0,5 % DCCT). Rozdíl v účinnosti odpovídá známým datům o přínosu intervence právě postprandiální glykemie. Velmi důležitým nálezem v této studii byla nižší incidence hypoglykemií při léčbě fixní kombinací v porovnání s léčbou samotným inzulinem degludek [36], která byla potvrzena i v extenzi [37]. Tento nález je pro kliniku zásadní – byl potvrzen přímým porovnáním s bazálním analogem inzulinem glargin [38]. Doposud prakticky vždy, pokud došlo ve studii, pokud byla použita terapie inzulinem, při zlepšení kompenzace také ke zvýšení rizika hypoglykemie. Výsledky z široce koncipovaného projektu klinických studií DUAL jsou tedy nanejvýš slibné. Není vyloučeno, že tato fixní kombinace změní algoritmy léčby DM2T podobně jako svého času bazální inzulinový analog glargin.

Závěr

Mimo výše uvedené nové molekuly, nebo nové aplikace osvědčených molekul, se připravují i další novinky pro léčbu pacientů s diabetem. Fixní kombinace vhodně se doplňujících gliptinů a gliflozinů, fixní kombinace atorvastatinu s ezetimibem, fixní kombinace inzulinu glargin a lixisenatidu, nové gliptiny, a glifloziny, glitazary, inhibitory PCSK9. Do algoritmizovaných postupů pro rozhodování o léčbě se jistě promítnou i zásadní výsledky klinických studií kardiovaskulární bezpečnosti publikované recentně s empagliflozinem, sitagliptinem a liraglutidem. Jsem přesvědčen, že také výsledky, které bude poskytovat již nyní budovaný Národní diabetologický informační systém, významně ovlivní výběr správné terapie [39,40].

Jak bude léčen pacient s DM2T za 10 let si neodvážím předpovědět, ale jistě vím, že to bude naprosto odlišná diabetologie od té, která existuje dnes [41].

prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

milan.kvapil@fnmotol.cz

Interní klinika 2. LF UK a FN v Motole, Praha

www.fnmotol.cz

Doručeno do redakce 31. 8. 2016

Přijato po recenzi 17. 10. 2016