Gestační diabetes mellitus

Současná generace žen v reprodukčním věku častěji trpí nadváhou, obezitou, počínajícím i plně rozvinutým metabolickým syndromem, což spolu s odkládáním těhotenství až do 3. dekády života hraje významnou roli v nárůstu incidence gestačního diabetu (GDM), který v současné době postihuje zhruba pětinu těhotných žen. Příčinná souvislost mezi diabetem v těhotenství a metabolickými chorobami v celé populaci je však vzájemná. Mateřský diabetes cestou epigenetických změn nepříznivě programuje metabolizmus potomků, kteří poruchu přenášejí do dalších generací. Gestační diabetes tak představuje důležitý článek v kumulační křivce výskytu nadváhy, obezity, metabolického syndromu a následně i diabetu 2. typu v celé populaci. Genetické i epigenetické faktory hrají v patogenezi GDM významnou roli, o čemž svědčí fakt, že tato komplikace postihuje i ženy s normálním BMI. V diagnostice GDM si musíme i nadále vystačit se stanovením glykemií nalačno a po zátěži glukózou (OGTT), které mohou být zatíženy velkou mírou nepřesnosti měření. Je proto nezbytně nutné respektovat preanalytické a analytické podmínky měření, abychom se na výsledek mohli spolehnout. Je pozitivní, že také české odborné společnosti přijaly nová mezinárodní kritéria pro diagnózu GDM, která oproti předchozím lépe odrážejí riziko těhotenských a peri­natální komplikací.

Péči o gestační diabetičky s nízkým rizikem (uspokojivou kompenzací na dietě či malých dávkách farmakoterapie, s eutrofickým plodem a bez přidružených komplikací) zajišťuje obvodní gynekolog a diabetolog, rodit mohou v běžné porodnici. Péči o gestační diabetičky se zvýšeným rizikem přebírají specializovaná centra. Včasná a adekvátní léčba gestačního diabetu prokazatelně snižuje riziko komplikací. Základem léčby jsou režimová opatření – dieta a zvýšená fyzická aktivita. V dietní léčbě dosahuje nejlepších výsledků strava s nízkým glykemickým indexem a nízkou glykemickou náloží, která může být také účinnou prevencí GDM a následného rozvoje diabetu 2. typu. V menšině případů je třeba přidat i farmakologickou léčbu – inzulin a nově také metformin. Metformin je lékem volby zejména u obézních, téměř v polovině případů je však nutné přidání inzulinu. Medikaci, zejména inzulinem, je třeba zahajovat uvážlivě, po reedukaci a vyloučení dietních chyb. Cílem léčby není pouze normoglykemie, ale také zlepšení či alespoň další nezhoršování inzulinové rezistence. Samotná inzulinová rezistence bez diabetu, např. při obezitě nebo velkém váhovém přírůstku, může vést k makrosomii a epigenetickým změnám. V tomto ohledu je třeba zlepšit prevenci v rámci celé populace těhotných žen a prolomit bludný kruh příčinných souvislostí metabolických poruch dalších generací.

Klíčová slova:
doporučený postup – epigenetické změny – gestační diabetes mellitus – makrosomie – screening

Úvod

Výskyt gestačního diabetu narůstá, což lze jen částečně vysvětlit důslednějším screeningem a změnou diagnostických kritérií, která byla po vzoru řady mezinárodních a národních institucí v roce 2015 přijata také v ČR. Práce obsahuje stručný přehled současných poznatků o gestačním diabetu, vysvětluje a doplňuje doporučený postup screeningu a diabetologické a gynekologické péče.

Definice

Gestační diabetes mellitus (GDM) je definován jako jakákoli intolerance glukózy, která je poprvé zjištěna v těhotenství a spontánně odezní během šestinedělí [1]. Definitivně je diagnóza potvrzena fyziologickými hodnotami kontrolního orálního glukózového tolerančního testu (OGTT) 3–6 měsíců po porodu. V případě přetrvání patologických hodnot kontrolního OGTT je diagnóza překlasifikována na prediabetes či diabetes mellitus (1., 2. typu, MODY atd) poprvé manifestovaný v těhotenství. Klasický GDM se zpravidla rozvíjí v 2. polovině těhotenství, koncem 2. trimestru. U žen se zjištěným GDM v 1. trimestru se může jednat již o pregestačně přítomnou poruchu.

Epidemiologie

Výskyt GDM kopíruje celosvětovou pandemii nadváhy, obezity a diabetes mellitus ve všeobecné populaci. Zatímco v předchozích generacích byl jeho výskyt poměrně vzácný, dnes postihuje až pětinu těhotných žen. Velkou měrou se na jeho vyšším záchytu podílí plošný screening, u nás zavedený od roku 2009. Dříve se GDM diagnostikoval až při zjištění glykosurie nebo rychlejšího růstu plodu, později na základě screeningu u vybraných rizikových skupin těhotných. Další zvýšení počtu diagnostikovaných žen je očekáváno od zavedení nových mezinárodních diagnostických kritérií (viz dále) přijatých v loňském roce. Výrazný nárůst incidence GDM však byl patrný již před zavedením nových kritérií a pohyboval se podle použitého typu diagnostického schématu od 9,6–24 % [2,3]. Kromě změny diagnostických hodnot OGTT a důslednějšího screeningu se na vysokém výskytu GDM podílí zejména zvyšující se incidence nadváhy, obezity u žen ve fertilním věku a posouvání těhotenství do vyšších věkových skupin.

Patofyziologie

GDM postihuje ženy s vrozenou dispozicí k diabetu. Tato dispozice může být vyjádřena jak na genetické úrovni, čemuž odpovídá rodinná anamnéza diabetu (zejména 2. typu), tak na úrovni epigenetických změn v důsledku neléčeného (nezachyceného) gestačního diabetu, obezity či velkých váhových přírůstků v předchozích generacích. Ačkoliv gestační diabetes během šestinedělí zpravidla odezní, tyto ženy jsou i do budoucna dále ohroženy rozvojem onemocnění diabetes mellitus, zejména 2. typu (DM2T) [4]. Rizikové geny pro GDM jsou intenzivně zkoumány v rámci genetických studií a řada z nich se shoduje s rizikovými geny pro DM2T [5]. Z dalších rizikových faktorů se uplatňují zejména: věk nad 25 let, nedostatek fyzické aktivity před a v průběhu těhotenství, strava chudá na vlákninu s vyšší glykemickou náloží, jednotlivé složky metabolického syndromu (abdominální nadváha/obezita, esenciální hypertenze, dyslipidemie), syndrom polycystických ovarií, předchozí anamnéza GDM, porodu velkého plodu či mrtvého plodu. Věk matky hraje významnou roli, proto absence GDM v předchozích těhotenství není zárukou, že se GDM neobjeví v dalším těhotenství. Nadváha a obezita spojená s inzulinovou rezistencí je významným rizikovým faktorem pro rozvoj GDM, podobně také velký váhový přírůstek v těhotenství. Nejsou však nezbytnou podmínkou pro rozvoj GDM. Zhruba polovina našich pacientek s GDM má BMI před těhotenstvím v mezích normy. V těchto případech pravděpodobně hraje velkou roli silnější vrozená dispozice – pro poruchu sekrece inzulinu i inzulinovou rezistenci.

Patofyziologicky je porucha tolerance glukózy v těhotenství podmíněna rozvojem inzulinové rezistence a poruchy sekrece inzulinu, podobně jako je tomu u DM2T [6]. Fyziologická gravidita je provázena změnami inzulinové senzitivity [7]. V 1. trimestru dochází ke zvýšení inzulinové senzitivity, jejímž fyziologickým účelem je ukládání živin do tukových zásob matky pro budoucí výživu rostoucího plodu. Od konce 1. trimestru pak dochází k postupnému rozvoji fyziologické těhotenské inzulinové rezistence pod vlivem mateřských a placentárních hormonů. Účelem snížené citlivosti na inzulin je přesun substrátů (ze stravy i z tukových zásob matky) směrem k placentě pro výživu plodu. U žen bez dispozice k diabetu je snížený účinek inzulinu kompenzován jeho adekvátně zvýšenou sekrecí (o 200–250 %), proto u nich nedochází k hyperglykemii. U gestačních diabetiček, zvláště v případě nadváhy či obezity, je inzulinová rezistence jater, svalové a tukové tkáně matky zvýšená nad rámec fyziologické těhotenské inzulinové rezistence. Na jejím rozvoji se podílí řada faktorů, jako je subklinický zánět, snížená sekrece adiponektinu a další [8]. U žen s dispozicí ke GDM navíc nedochází k dostatečnému kompenzačnímu zvýšení inzulinové sekrece, proto narůstající inzulinová rezistence vyústí v přechodnou poruchu glukózové tolerance. Krátce po porodu, po odloučení placenty, se díky klesající hladině těhotenských hormonů tolerance glukózy během šestinedělí opět upraví. Zvýšená inzulinová rezistence a porucha sekrece inzulinu se na rozvoji gestačního diabetu může podílet různou měrou. U některých žen převládá podíl inzulinové rezistence (vyšší glykemie nalačno), u jiných porucha sekrece inzulinu (vyšší postprandiální glykemie), u dalších mohou být plně vyjádřené obě poruchy.

Prevence GDM

V prevenci GDM jsou úspěšné strategie, které vedou ke snížení inzulinové rezistence a zlepšení inzulinové sekrece. Účinnost těchto opatření je o to větší, pokud se s nimi začne ještě před těhotenstvím. Riziko GDM je prokazatelně nižší u žen s dostatečnou fyzickou aktivitou alespoň rok před těhotenstvím [9]. Nižší riziko mají také ženy s BMI v mezích normy a obvodem pasu < 80 cm před těhotenstvím a přiměřenými váhovými přírůstky během těhotenství. Z velké prospektivní studie z roku 2006 vyplynulo, že nižší riziko GDM mají ženy se stravou bohatou na vlákninu a s nízkou glykemickou náloží [10]. Z dalších vlivů ve stravě je známé riziko nadměrné konzumace fruktózy pro rozvoj obezity a inzulinové rezistence [11], proto se slazení fruktózou (nejen) těhotným ženám nedoporučuje. Jako negativní faktor se uvádí také nadměrná konzumace červeného a průmyslově zpracovaného masa [12].

K preventivním účinkům výživových doplňků jsme zpravidla skeptičtí, zvláště pokud nejsou podloženy daty. V tomto ohledu je však zajímavá randomizovaná placebem kontrolovaná studie, která zjistila nižší riziko GDM u žen užívajících v těhotenství probiotika a dokonce i nižší BMI u dětí (ve 4 letech věku) žen, které užívaly probiotika po dobu výlučného kojení [13].

Historie a současnost screeningu GDM

Historicky vzniklo několik screeningových metodik a diag­nostických kritérií gestačního diabetu, která byla odvozena od kritérií platných pro všeobecnou populaci, případně od rizika následného rozvoje DM2T u ženy s anamnézou GDM. Tato různorodá kritéria však neodrážela riziko mateřské hyperglykemie pro rozvoj těhotenských a perinatálních komplikací. Teprve v roce 2008 byly publikovány výsledky rozsáhlé mezinárodní multicentrické studie HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes), která prospektivně sledovala vliv mateřské hyperglykemie na výskyt makrosomie, fetální hyperinzulinemie, preeklam­psie, předčasného porodu, novorozenecké hypoglykemie a hyperbilirubinemie, dys­tokie ramének, porodních traumat, nutnosti císařského řezu a intenzivní neonatální péče [14]. Výsledky potvrdily těsnou korelaci mezi těmito riziky a hodnotami mateřské glykemie nalačno, v 60. a 120. min OGTT (75 g glukózy) provedeného mezi 24.–32. týdnem těhotenství [15]. V roce 2010 byl na základě výsledků HAPO studie Mezinárodní asociací pro diabetes a těhotenství (International Association of Diabetes and Pregnancy – IADPSG) zveřejněn doporučený postup pro screening GDM [16]. Kritéria byla v následujících letech přijata v řadě zemí i mezinárodních institucí (WHO, EASD) a následně i českými odbornými společnosti. V roce 2015 byla přijata také Českou gynekologickou a porodnickou společností České lékařské společnosti J. E. Purkyně [17].

Screening GDM v ČR 2015 (upraveno podle IADPSG)

K jeho provedení odesílá těhotnou ženu ošetřující gynekolog, vlastní vyšetření zajišťuje certifikovaná laboratoř. Screening je navržen dvojstupňově:

I. stupeň: V 1. trimestru je u všech těhotných žen bez známého diabetu či prediabetu doporučeno stanovení žilní glykemie nalačno, u žen se zvýšenou hodnotou (≥ 5,1 mmol/l) má být glykemie nalačno zopakována, v případě opětovně vyšší hodnoty je stanovena diagnóza GDM. Hodnota ≥ 7,0 mmol/l svědčí pro zjevný diabetes. V případě, že je kontrolní glykemie nalačno v normě, má být těhotná odeslána k vyloučení GDM pomocí standardního OGTT.

II. stupeň: Mezi 24.–28. týdnem těhotenství je všem ženám, kterým nebyl zjištěn GDM pregestačně či v 1. trimestru, proveden standardní 75 g OGTT:

• nejprve je stanovena glykemie nalačno, je-li < 5,1 mmol/l, žena podstupuje 75 g OGTT
• je-li glykemie nalačno ≥ 5,1 mmol/l, glykemii nalačno je nutné opakovat co nejdříve, ale ne ve stejný den
• je-li opakovaná glykemie nalačno < 5,1 mmol/l, žena podstupuje 75 g OGTT
• je-li opakovaná glykemie nalačno ≥ 5,1 mmol/l, jedná se o GDM, žena nepodstupuje OGTT

GDM je přítomen, je-li splněno kterékoliv z následujících kritérií:

• glykemie nalačno opakovaně ≥ 5,1 mmol/l
• glykemie v 60. min OGTT ≥ 10,0 mmol/l
• glykemie ve 120. min OGTT ≥ 8,5 mmol/l

Diabetes se může rozvinout kdykoli během těhotenství a může pro něj svědčit nově zjištěná glykosurie, vyšší náhodná glykemie nebo akcelerace růstu plodu či rozvoj polyhydramnionu. V těchto případech je třeba na něj myslet a ženu vyšetřit i nad rámec standardního screeningu. Samotná glykosurie při současné normální hladině glukózy v krvi pro GDM nesvědčí a nevyžaduje další sledování.

Správný postup provedení OGTT

Glykemie nalačno a OGTT zůstávají zatím jedinou vhodnou metodou pro screening GDM. Stanovení glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) není pro screening vhodné, protože v době obvyklého záchytu GDM pomocí OGTT mezi 24.–28. týdnem těhotenství má téměř 90 % pacientek HbA_1c zcela v normě (< 38 mmol/mol) a jeho zvýšená hodnota znamená již pozdní záchyt. Uvádí se však, že i reprodukovatelnost klasifikace diabetes mellitus pomocí jednoho provedení OGTT se pohybuje v rozmezí pouze 50–70 %. Přesnost měření glykemie je velmi citlivá na preanalytické a analytické podmínky, proto je nutné dbát na přesný postup a glykemie stanovit standardní laboratorní metodou (tj. nikoliv na glukometru) [18]. Správný postup provedení a hodnocení OGTT uvádí také doporučený postup České gynekologické a porodnické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně [17]:

• test se provádí v ranních hodinách po minimálně 8hodinovém lačnění, těhotná žena smí pít pouze čistou vodu
• těhotná má být poučena, aby 3 dny před testem měla své obvyklé stravovací návyky, neomezovala příjem sacharidů a den před testem vyloučila zvýšenou fyzickou námahu
• pravidelné dávky léků s antiinzulinovým efektem, zejména hydrokortizon, tyroxin, β-sympatikomimetika, progesteron, lze užít v den testu až po jeho dokončení
• důvodem k odložení testu je akutní onemocnění, např. viróza, hyperemesis gravidarum atd
• po celou dobu testu zůstává vyšetřovaná žena ve fyzickém klidu v laboratoři, před testem a během testu nesmí kouřit
• všechny odběry musí být provedeny ze žíly, nelze použít kapilární krev z prstu

Správný odběr krve a minimalizace glykolýzy ve vzorcích v době mezi odběrem a měřením koncentrace glukózy jsou zcela zásadním požadavkem, který ovlivňuje kvalitu diagnostiky diabetu. K odběru krve mají být použity zkumavky s antiglykolytickým činidlem (NaF + EDTA + citrát sodný). V případě, že není použito odběru do antiglykolytika, mělo by být provedeno oddělení plazmy od krevních elementů optimálně do 30 minut s okamžitým transportem do laboratoře (doporučený postup České gynekologické a porodnické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně [17] uvádí vyhodnocení glykemie do 60 minut, Česká společnost klinické biochemie České lékařské společnosti J. E. Purkyně [18] doporučení však nedávno takto upřesnila).

Časté chyby při provádění OGTT

Kvalita provedení OGTT se sice v posledních letech zlepšila (zejména nešvar odběrů kapilární krve), v praxi se však stále ještě setkáváme s řadou chybných postupů, které vedou k falešně pozitivním i negativním výsledkům. Mezi závažná pochybení patří:

• měření glykemie na glukometru místo standardní laboratorní metodou
• stanovení glykemií z kapilární krve, které se po zátěži glukózou mohou od žilní glykemie lišit o 25 i více %
• časová prodleva mezi odběrem a vyhodnocením vzorku při použití běžné zkumavky bez antiglykolytického činidla
• nedodržení doby lačnění před provedením testu, nedodržení kontraindikací k provádění testu (akutní onemocnění, léky atd)
• nedodržení fyzického klidu během testu
• provedení testu i přes zvýšenou glykemii nalačno – pacientka je tak zbytečně zatížena koncentrovaným roztokem glukózy

K minimalizaci chyb při provádění OGTT je třeba těhotnou ženu informovat, jak se na test připravit, odběry ze žíly zajistit do zkumavek s antiglykolytickým činidlem zajišťujícím stabilitu vzorku (nebo odběr realizovat přímo v laboratoři) a měření glykemie provádět standardní laboratorní metodou.

Některé ženy snášejí provedení OGTT velmi špatně z důvodů těhotenských nevolností. Pokud dojde k vyzvracení roztoku, je hodnocení výsledků znemožněno. V těchto případech je OGTT vhodné nahradit alespoň vyšetřením glykemie nalačno a postprandiální glykemie po snídani o obsahu nejméně 50 g sacharidů, která by měla být nižší než 7,8 mmol/l.

Hodnocení OGTT a další postup

Jakékoli zvýšení hodnot glykemií splňující kritéria pro diagnózu GDM vyžaduje poučení pacientky a odeslání k diabetologovi. V těhotenství nelze rozlišovat „hraniční“ či „mírně zvýšené“ hodnoty a podle toho uzpůsobovat doporučení, např. na pouhé „omezení sladkého“, aniž je pacientce umožněno provádění selfmonitoringu glykemií a sledování diabetologem. GDM má svůj vývoj (vlivem narůstající hladiny těhotenských hormonů, které prohlubují inzulinovou rezistenci) a i mírná porucha si může v dalším průběhu vyžádat intervenci. Na základě výsledku OGTT nelze spolehlivě předvídat, zda bude léčba vyžadovat pouze režimová opatření či medikamentózní léčbu. V klinické praxi jsme často překvapeni, že i vyšší vstupní hodnoty se upraví dietou a pohybem, zatímco pouze hraničně vyšší hodnoty si mohou vyžádat léčbu inzulinem.

OGTT je pouze diagnostický test a neslouží ke sledování GDM v těhotenství. I nadále se však setkáváme s pacientkami, u kterých byl OGTT dělán během těhotenství vícekrát, ačkoliv diagnóza GDM byla jednoznačná již z prvního testu. Jednou vzniklá porucha do konce těhotenství nezmizí, naopak má v mnoha případech vlivem rostoucí hladiny těhotenských hormonů tendenci ke zhoršování. Opakování OGTT má odůvodnění pouze v případě chybně provedeného testu.

Rizika gestačního diabetu pro těhotenství a plod

Opakovaná hyperglykemie v těhotenství představuje zvýšené riziko komplikací pro matku i plod [19]. Těhotenství žen s GDM je častěji komplikováno gestační hypertenzí a preeklampsií, intrahepatální cholestázou, recidivujícími urogenitálními infekcemi, polyhydramnionem, předčasným porodem a porodním poraněním. V krajním případě hrozí intrauterinní úmrtí plodu. Glukóza z krve matky, na rozdíl od inzulinu, prochází placentou do krevního oběhu plodu. Pankreas plodu reaguje zvýšením vlastní produkce inzulinu a rozvíjí se fetální hyperinzulinismus. Nadměrný přísun glukózy a následná hyperinzulinemie plodu vede k rozvoji tzv. diabetické fetopatie. Jejím typickým projevem je makrosomie plodu (hmotnost více než 4 000 g), novorozenec je obézní. Makrosomie postihuje také vnitřní orgány a dítě je ohroženo poruchou jejich funkce (arytmie, zástava srdeční atd). V případě makrosomie je častěji nutný instrumentální porod a císařský řez. Při spontánním porodu makrosomického plodu hrozí větší riziko porodního traumatu matky (závažnější poranění hráze) i dítěte (zlomeniny klíční kosti, dystokie ramének). Makrosomie nekoresponduje s mírou vyzrálosti plodu, naopak vlivem déletrvající hyperglykemie a hyperinzulinemie často dochází ke zpomalenému vyzrávání vnitřních orgánů plodu, především dýchacího a nervového systému, z čehož plynou další poporodní komplikace, včetně RDS (respiratory distress syndrome). Další komplikací jsou neonatální hypoglyk­emie v prvních hodinách až dnech po porodu, dále hypokalcemie, hypomagnezemie, polycytemie a prolongovaná hyperbilirubinemie.

Opačným extrémem nedostatečně kompenzovaného diabetu může být naopak intrauterinní růstová restrikce (IUGR) plodu. Dochází k ní zejména při placentární insuficienci způsobené vaskulárním postižením – mnohočetnými infarkty placenty. S touto komplikací se však častěji setkáváme u těhotných s pregestačním diabetem. U diabetu vzniklého před těhotenstvím jsou rovněž častější vrozené vývojové vady, zejména defekty neurální trubice a srdeční vady. Samotná obezita představuje také zvýšené riziko vrozených vad [20]. GDM, který se rozvine až v 2. polovině těhotenství, tedy dlouho po ukončení embryogeneze, riziko malformací nezvyšuje.

Dlouhodobé následky GDM

Již před více než 35 lety byla formulována hypotéza o vlivu intrauterinního prostředí na dlouhodobé „programování“ metabolizmu plodu (fuel-mediated teratogenesis) [21]. Molekulární podstatou těchto procesů jsou epigenetické změny, např. metylace DNA, ke kterým dochází vlivem inzulinové rezistence a hyperglykemie [22]. Tyto změny se netýkají pouze mateřského diabetu, ale i samotné nadváhy a obezity matky (bez diabetu), která je spojena se zvýšenou inzulinovou rezistencí [23].

V důsledku epigenetických změn, fetálního programování, mají děti matek s GDM během života zvýšené riziko nadváhy/obezity, metabolického syndromu a DM2T. Začátek rozvoje těchto komplikací se u nich navíc posouvá do mladšího věku. Nejvyšší riziko mají potomci matek s kombinací nadváhy/obezity a GDM, následují děti matek se samotnou nadváhou/obezitou bez GDM a relativně nejnižší riziko představuje GDM bez nadváhy/obezity matky. Epigenetické změny však neovlivňují pouze bezprostřední generaci. Mohou se přenášet dále, do dalších generací. Nepříznivé podmínky intrauterinního vývoje dané mateřskou nadváhou/obezitou nebo diabetem se tak významnou měrou podílejí na kumulaci výskytu nadváhy/obezity, jednotlivých složek metabolického syndromu a DM2T ve všeobecné populaci. Nepříznivé metabolické programování tak představuje nejvýznamnější aspekt spojený s GDM, mateřskou nadváhou a obezitou.

Mateřský diabetes včetně GDM je rovněž dáván do souvislosti s poruchami psychomotorického vývoje dítěte, jako jsou řečové poruchy, syndrom hyperaktivity a poruchy pozornosti (ADHD), specifické poruchy učení, poruchy autistického spektra a další psychopatologie [24,25].

Riziko rozvoje komplikací GDM snižuje včasná diagnóza a optimální léčba gestačního diabetu [26,27]. S ohledem na nepříznivý vliv samotné mateřské nadváhy a obezity spojené s inzulinovou rezistencí bez diabetu by však režimová opatření prospěla i těmto ženám (a následně jejich potomkům).

Diabetologická péče při GDM

Doporučený postup diabetologické péče o pacientky s GDM je k dispozici na stránkách diabetologické společnosti – www.diab.cz [28]. Všechny ženy s GDM, nezávisle na výši vstupních hodnot OGTT, mají být sledovány diabetologem, který zajistí léčbu a pravidelné kontroly kompenzace GDM do porodu.

Pacientky s nekomplikovaným GDM dobře kompenzovaným dietou mohou být sledovány v běžných diabetologických poradnách. Je však třeba respektovat určité odlišnosti stran péče o těhotné s GDM, jako je potřeba mnohem častějších kontrol kompenzace GDM a spolupráce s ošetřujícím porodníkem. Pacientka se zvýšenými hodnotami glykemických profilů by měla mít možnost bezprostřední konzultace v diabetologické poradně, alespoň telefonicky.

Pacientky s neuspokojivou kompenzací vyžadující medikamentózní léčbu mohou být odeslány do poraden, které se specializují na těhotenský diabetes. Takové poradny fungují zejména v rámci diabetologických center, případně mohou být přímo součástí perinatologických center.

V rámci vstupního vyšetření je doporučeno stanovení glykovaného hemoglobinu. Jeho zvýšená hodnota (asi u 10 % pacientek s GDM) svědčí pro pozdní záchyt GDM. Součástí vstupního laboratorního vyšetření má být také kreatinin, jaterní testy a screening tyreopatií (TSH, anti-TPO).

V rámci průběžného sledování jsou kromě rozboru glykemických profilů doporučeny kontroly krevního tlaku a váhového přírůstku. Při záchytu hypertenze je nutná laboratorní kontrola proteinurie k vyloučení preeklampsie (stačí stanovení poměru bílkovina/kreatinin, albumin/kreatinin ve vzorku ranní moči).

Optimální celkový váhový přírůstek u těhotné s normálním BMI před těhotenstvím je do 16 kg, u ženy s nadváhou do 11,5 kg a u obézní ženy maximálně do 9 kg. Na základě novějších studií se nyní u žen s obezitou považuje za bezpečnou stagnace váhy (nulový přírůstek), případně i mírný váhový úbytek. Při hodnocení váhového přírůstku je však třeba zohlednit přítomnost otoků.

Orientační sledování glykosurie a ketonurie je zbytečné, pozitivní hodnoty jsou často příčinou zbytečného stresu. Příčinou glykosurie a ketonurie sice může být dekompenzace diabetu, ta je ale lépe zřejmá z glykemických profilů. Glykosurie ani ketonurie navíc nijak nekorelují s tíží dekompenzace diabetu. Pozitivní glukóza a ketolátky v moči při současné normoglykemii (u zdravé těhotné i těhotné s výborně kompenzovaným diabetem) je naproti tomu poměrně častým a v podstatě fyziologickým nálezem. Snížený renální práh pro reabsorpci glukózy je příčinou benigní těhotenské glykosurie a větší pohotovost k tvorbě ketolátek v těhotenství je příčinou pozitivních ketonů v moči, zejména ve stavu nalačno. Literární údaje uvádějí údajné riziko ketolátek pro vývoj plodu, jedná se však o studie, které se týkaly diabetické ketoacidózy [29]. Ze studií nevyplývá, zda má nepříznivé účinky samotná extrémně zvýšená hladina ketolátek při ketoacidóze (hladina β-hydroxybutyrátu řádově v desítkách mmol/l), či ostatní složky metabolického rozvratu (acidóza) spolu s hyperglykemií, případně obojí. O negativních dopadech běžné těhotenské ketózy, kterou od patologické ketoacidózy odlišuje nízká hladina ketolátek (desetiny, maximálně jednotky mmol/l), nepřítomnost acidózy a normoglykemie, není nic známo. Naopak se ukazuje, že ketolátky jsou pro plod pravděpodobně důležitým energetickým substrátem a plod si ketolátky také sám tvoří [30].

Ačkoliv doporučený postup neobsahuje kromě vstupního vyšetření další průběžné laboratorní kontroly, jsou ke zvážení kontroly glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), krevního obrazu, celkové bílkoviny, kreatininu a jaterních testů jednou za měsíc. HbA_1c < 40 mmol/mol je známkou celkově uspokojivé kompenzace GDM, nemusí však spolehlivě odrážet zhoršení glykemických profilů v posledních 2 týdnech. Zvýšená hodnota HbA_1c při jinak uspokojivých profilech však může odhalit nedodržování režimu v době, kdy se pacientka neměří. Sledování krevního obrazu je důležité pro včasné zahájení suplementace železem při anémii, v těhotenství velmi časté. Anémie velmi pravděpodobně potencuje rozvoj komplikací GDM (v důsledku tkáňové hypoxie). Monitorování kreatininu a jaterních testů je vhodné pro časný záchyt nefropatií a hepatopatií, které jsou u diabetiček častější. Nízká proteinemie (při negativní bílkovině v moči) může být známkou nedostatku bílkovin ve stravě.

Selfmonitoring glykemií

Všechny pacientky s GDM by měly být vybaveny glukometrem. Z veřejného pojištění mají pacientky léčené dietou nárok na 400 kusů testovacích proužků, ženy na intenzifikované léčbě inzulinem na 1 800 ks. Po celou dobu sledování je vhodný pravidelný selfmonitoring glykemických profilů v rozsahu alespoň 1 malého glykemického profilu za týden (měření nalačno a 1 nebo 2 hodiny po snídani, obědě a večeři). Doporučujeme také průběžné měření po určitých typech jídel k vychytání dietních chyb. Při neuspokojivé kompenzaci je nutný selfmonitoring denně a včasná intervence.

Cílové glykemie při léčbě GDM jsou:

• nalačno do 5,3 mmol/l*
• za 1 hod po jídle do 7,8 mmol/l (ev. za 2 hod do 6,7 mmol/l)

*Poznámka: v doporučeném postupu je uvedena cílová hodnota nalačno do 5,1 mmol/l. Po společné domluvě v rámci Sekce diabetes a těhotenství České diabetologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně bude tato hodnota v aktualizované verzi doporučeného postupu zvýšena na uváděných 5,3 mmnol/l.

Při hodnocení profilů je třeba myslet i na chybu měření zapříčiněnou glukometrem a v případě pochybností přesnost měření ověřit. V poslední době se objevila spousta typů glukometrů, je však vhodné používat ověřené spolehlivé značky. Množí se nám případy, kdy vysazujeme inzulin, protože se ukáže, že šlo o chyby měření.

Léčba gestačního diabetu

Základem režimové léčby GDM je diabetická dieta a přiměřená fyzická aktivita.

Doporučený postup uvádí dietu s omezením příjmu sacharidů na 250–300 g denně, u obézních 225 g, s individuální úpravou podle pregestačního BMI, fyzické aktivity a váhového přírůstku ženy. Správně nastavená dieta má vést k dobré kompenzaci diabetu, bez pocitů hladu a hubnutí. Malý váhový úbytek (1–2 kg), častý zejména v úvodu léčby, se považuje za bezpečný. Poměrně častým pozorováním však je, že ženy při dodržování této diety do konce těhotenství již dále nepřibývají na váze, což není na závadu a samo o sobě není důvodem k navyšování množství sacharidů.

Při pohledu do zahraničních doporučených postupů je patrné, že ohledně dietního doporučení nepanuje žádný všeobecný konsenzus. U nás doporučené omezení příjmu sacharidů je velmi mírné, prakticky se jedná o vysokosacharidovou stravu, tedy stravu, jejíž hlavní složku energetického příjmu tvoří sacharidy (asi 50 %). Ve světě je běžné omezení na 175 g sacharidů denně. Při této, případně ještě větší sacharidové restrikci, při současném zachování dostatečného kalorického příjmu, však panují rozporuplné názory na bezpečnost navyšování příjmu bílkovin a tuků.

Recentní metaanalýza 9 randomizovaných studií týkajících se vlivu dietních intervencí na výskyt těhotenských a novorozeneckých komplikací srovnávala výsledky diet s nízkým glykemickým indexem (GI), celkově sníženým kalorickým příjmem (o třetinu nebo na 1 600–1 800 kcal/den) a nízkosacharidové diety (příjem sacharidů < 45 %, bez snížení celkového kalorického příjmu) [31]. Autoři metaanalýzy vyhodnotili jako nejpřínosnější diety s nízkým GI, které vedly k nižší potřebě léčby inzulinem a nižší porodní váze ve srovnání s kontrolními dietami. Dvě ze čtyř dietních intervencí s nízkým GI však byly současně nízkosacharidové a měly dokonce nižší příjem sacharidů (37–39 % energetického příjmu) než studie v nízkosacharidové skupině (40–45 % energetického příjmu). Současně měly lepší výsledky než studie s nízkým GI bez sacharidové restrikce. Výsledky metaanalýzy lze tedy upřesnit tak, že nejlepší výsledky měly dietní intervence s nízkým GI a současně sníženým příjmem sacharidů, tedy s nižší glykemickou náloží.

Pro úspěch režimových opatření je nezbytná kvalitní a pečlivá edukace nově diagnostikovaných gestačních diabetiček. Vhodné jsou individuální i skupinové edukace, které využijí zejména větší pracoviště. V rámci edukace je třeba vysvětlit, o jaké onemocnění se jedná, popsat rizika nedostatečně kompenzované těhotenské cukrovky pro dítě i matku a zdůraznit zvýšené riziko rozvoje DM2T u matky po porodu a nutnost dalších kontrol. Požadovaná dietní opatření je rovněž nutné podrobně vysvětlit, pouhé předání „letáčku s dietou“ je zpravidla nedostatečné. Pacientkám vysvětlíme rozdíl mezi jednoduchými a složitými sacharidy, upozorníme na rizikové potraviny s vysokým glykemickým indexem (tj. s obsahem cukrů nebo čistých škrobů s minimem vlákniny) a obsahem nevhodných tuků (tučné slané i sladké pochutiny, pekárenské výrobky atd), nutnost dostatečného časového odstupu mezi jídly obsahující sacharidy, způsob počítání sacharidů a nezbytnost dostatečného příjmu kvalitních zdrojů bílkovin a tuků: kvalitní maso (ne uzeniny), ryby, neochucené mléčné výrobky (zejména zakysané), vejce, ořechy, semena, kvalitní oleje, máslo, avokádo. Zdůrazníme důležitost dostatečné konzumace zeleniny, možnost její chutné úpravy na sto způsobů, která může navíc částečně nahradit tradiční sacharidové přílohy. Varujeme před nadměrnou konzumací ovoce a zejména nevhodností džusů. Jako edukační materiál lze využít také webové stránky www.tehotenskacukrovka.cz, které jsou pod záštitou Sekce diabetes a těhotenství České diabetologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně.

Použití náhradních sladidel ženám s GDM nedoporučujeme s odůvodněním nedostatku dat jejich bezpečnosti pro vývoj plodu. V posledních letech je patrný odklon od jejich doporučení jak pro diabetiky, tak pro všeobecnou populaci z důvodu jejich neúčinnosti v boji proti obezitě. Diskutuje se o jejich vlivu na udržování závislosti na sladké chuti, dysregulaci vnímání sytosti a narušení střevní mikroflóry. V recentní kanadské studii byla navíc zjištěna souvislost mezi konzumací nápojů slazených sladidly a nadváhou dětí v 1. roce života [32].

K udržení dobré kompenzace GDM je doporučena také přiměřená fyzická aktivita, samozřejmě s ohledem na těhotenství a přidružené komplikace [33]. Omezení fyzické aktivity je na místě např. z důvodu hrozícího předčasného porodu. Není-li z porodnického hlediska pohyb kontraindikován, je vhodná chůze (alespoň 30 min denně), plavání a různé formy těhotenského cvičení. Úplný fyzický klid není žádoucí zejména bezprostředně po jídle, kdy zhoršuje postprandiální glykemie.

Farmakologická léčba GDM

V případě, že pomocí režimových opatření (dieta a fyzická aktivita) není dosaženo požadované kompenzace GDM, je indikována farmakologická léčba. Podle doporučeného postupu jsou indikací k zahájení farmakoterapie opakované nálezy glykemie vyšší než doporučené hodnoty. Vyšší glykemie musí být zjištěny alespoň 3krát ve vyšetřovaných glykemických profilech. Indikací k farmakologické terapii by však neměly být vyšší postprandiální glykemie, pokud jsou zjevně výsledkem dietních chyb. Zde je na místě reedukace a snaha o dodržování dietního doporučení. Při nedodržování dietního režimu nelze od farmakologické léčby očekávat zlepšení kompenzace. Neuvážené nasazení inzulinu navíc dále stupňuje hyperinzulinemii, zhoršuje inzulinovou rezistenci, a tím i další průběh GDM. Je třeba si uvědomit, že cílem léčby není pouze normoglykemie, ale také zlepšení či alespoň stabilizace inzulinové rezistence.

Nález většího plodu než odpovídá gestačnímu týdnu při ultrasonografické (USG) kontrole při současné výborné kompenzaci GDM dle profilů i glykovaného hemoglobinu je diskutabilní a sám o sobě není indikací k zahájení farmakoterapie. Je třeba brát v úvahu také možnou chybu biometrického měření plodu (v praxi běžně vídáme významné rozdíly v odhadech dosahující až 500 g) a jiné příčiny většího plodu – zejména genetické (vysocí rodiče).

Léčba metforminem

Od roku 2014 je povoleno využít v léčbě GDM metformin. Na základě randomizovaných studií byla prokázána jeho bezpečnost a účinnost pro léčbu GDM [34,35]. Výhodou metforminu oproti inzulinu je zmírnění inzulinové rezistence, menší váhový přírůstek a nepřítomnost rizika hypoglykemie. Nevýhodou je menší účinnost (u více než 40 % léčených žen je nutné přidat inzulin). Při zahájení léčby je nutná postupná titrace dávky pro riziko dyspeptických potíží. Metformin přechází přes placentu a samotný či v kombinaci s inzulinem nevede ke zvýšení perinatálních komplikací ve srovnání se samotným inzulinem.

Metformin je lékem volby při nedostatečné kompenzaci GDM zejména u žen s nadváhou a obezitou, u nichž předpokládáme větší podíl inzulinové rezistence. Není-li dosaženo normoglykemie ani při maximální dávce (3 000 mg/den, resp. 2 000 mg/den u metforminu XR), metformin ponecháme (za předpokladu jeho dobré tolerance) a přidáme do léčby inzulin. U štíhlých žen s vyššími glykemiemi nalačno je spíše lékem volby bazální inzulin. V některých případech se může jednat o nediagnostikovaný MODY 2, u kterého je podávání metforminu bez efektu.

Léčba inzulinem

Pro inzulinovou léčbu GDM lze využít humánní inzuliny i inzulinová analoga. V případě vyšších glykemií pouze nalačno volíme léčbu jednou dávkou bazálního inzulinu aplikovaného ve večerních hodinách (týká se zhruba poloviny pacientek léčených inzulinem). V případě vyšších hodnot postprandiálních glykemií přidáváme (po vyloučení dietních chyb) prandiální krátkodobě působící inzulin nebo analog. Zahájení léčby inzulinem je ve většině případů možné ambulantně. Nezbytný je pravidelný každodenní selfmonitoring a časté úpravy dávek inzulinu k dosažení požadované kompenzace s minimem hypoglykemií. Výskyt závažných hypoglykemií je vlivem narůstající inzulinové rezistence ve druhé polovině těhotenství poměrně malý. S narůstající inzulinovou rezistencí je však nezbytné adekvátní navyšování dávek inzulinu – po týdnu, často i po několika dnech, v některých případech jsou nutné i denní úpravy dávek. V posledních 2–3 gestačních týdnech vídáme již stabilizaci dávek. V případě opakovaných hypoglykemií s nutností výraznějšího snížení dávek inzulinu je nutná neprodlená a opakovaná monitorace viability plodu a funkce placenty, nejlépe za hospitalizace. Dysfunkční placenta vede k poklesu těhotenských hormonů a následně k ústupu inzulinové rezistence. To se projeví snížením glykemií, které bez úpravy léčby (dávek inzulinu) vede k hypoglykemiím. Dysfunkční placenta ohrožuje těhotenství předčasným porodem a v nejzávažnějších případech úmrtím plodu v děloze.

Gynekologická péče a porod u těhotných s GDM

Současně s novým doporučením pro screening GDM vydala Česká gynekologická a porodnická společnost České lékařské společnosti J. E. Purkyně poprvé v historii také doporučený postup prenatální a peripartální péče o pacientky s GDM [17]. Zvyklosti pracoviště se do té doby velmi různily. Poměrně rozšířenou praxí byly preventivní hospitalizace i u uspokojivě kompenzovaných diabetiček na dietě a vyvolávání porodu před termínem (často i více než týden) z obavy před komplikacemi, zejména úmrtím plodu. Tento postup však neměl dostatečnou oporu v datech a benefity intervence oproti rizikům byly přinejmenším sporné. Stávající doporučený postup je navržen velmi rozumně a rozlišuje péči o ženy s GDM s tzv. nízkým versus zvýšeným rizikem.

Ženy s GDM s nízkým rizikem, tj. s uspokojivou kompenzací při léčbě dietou nebo malou dávkou metforminu (do 1 000 mg/den) či inzulinu (do 10 IU/den), s eutrofickým plodem podle USG vyšetření a bez přidružených komplikací (např. obezita, hypertenze, nadměrný hmotnostní přírůstek matky v těhotenství), mají péči, která se v zásadě neliší od péče u žen s fyziologickou graviditou. Mohou být sledovány obvodním gynekologem a rodit v běžné porodnici. Nad rámec běžných vyšetření je doporučeno alespoň jedno kontrolní USG vyšetření mezi 36.–38. týdnem gravidity. V praxi jsou však vhodné, pokud to lze zajistit, USG kontroly častější (à 3 týdny) ke sledování růstu plodu. Ukončení těhotenství před termínem porodu není u těchto žen indikováno a po termínu porodu směřováno k ukončení po 41. týdnu těhotenství.

Péči o ženy s GDM se zvýšeným rizikem, tj. ty, které nesplňují kteroukoliv z výše uvedených podmínek, zajišťují perinatologická centra intenzivní péče nebo peri­natologická centra intermediární péče. U těchto žen se zahájí kroky k ukončení těhotenství nejpozději v termínu porodu.

Pacientky s GDM častěji rodí císařským řezem. Vede k tomu vyšší výskyt porodnických komplikací nebo obava z nich. Samotná těhotenská cukrovka, zvláště je-li dobře kompenzována, není indikací k císařskému řezu a měla by být snaha vést porod spontánně. Rozhodnutí o způsobu vedení porodu je v kompetenci porodníka.

Pacientky léčené dietou mohou lačnit, pouze v případě nutnosti infuzí s glukózou je nezbytné přidání inzulinu do infuze a monitorace glykemií. Po porodu se inzulin vysazuje. Glykemické profily u žen léčených dietou nejsou v šestinedělí nutné.

Pacientky léčené inzulinem mají až do porodu dávky inzulinu beze změny. Pokud zůstávají déle nalačno, mohou být podle zvyklostí pracoviště v rámci přípravy k porodu zajištěny infuzí glukózy s přidaným inzulinem podle aktuálních glykemií. Bezprostředně po porodu je inzulin zpravidla vysazen nebo výrazně redukován. Pacientkám jsou dále na oddělení šestinedělí kontrolovány glykemické profily.

Metformin vysazujeme 2 dny před plánovaným císařským řezem, v ostatních případech v den porodu. Při kojení je metformin kontraindikován, proto v případě přetrvávání hyperglykemií po porodu a nutnosti farmakologické léčby je jedinou možností inzulin.

Neonatologická péče a kojení

Problematika neonatologické péče o novorozence matek s GDM přesahuje rozsah článku a odkazuji na velmi pěkně zpracovaný doporučený postup České neonatologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně [36].

Ženy s GDM by měly být maximálně podporovány v kojení, neboť přináší benefity pro matku i dítě [37]. Kojící ženy lépe redukují váhové přírůstky a do budoucna mají nižší riziko rozvoje DM2T. U dětí může kojení do jisté míry kompenzovat nepříznivé epigenetické změny vzniklé v důsledku diabetu matky.

Sledování žen s GDM po porodu

Všechny ženy s GDM by měly být poučeny o vysokém riziku (30–60 %) pozdější manifestace zejména DM2T. Proto je vhodné, aby režimová opatření dodržovaly trvale.

Každá pacientka s anamnézou GDM má být dále dispenzarizována praktickým lékařem nebo diabetologem. Za 3–6 měsíců po porodu je indikováno provedení kon­trolního OGTT, další OGTT se vyšetřuje za 1 rok, následně 1krát ročně glykemie nalačno a OGTT 1krát za 3 roky.

Výsledek OGTT je ovlivněn kojením, proto by měla být první kontrola OGTT časována na dobu, kdy je již možné ráno před a během vyšetření nekojit.

Frekvenci kontrol ženy s anamnézou GDM je vhodné individuálně upravit podle rizikových faktorů pro manifestaci diabetu. Nejvyšší pravděpodobnost manifestace diabetu je prvních 5 let po porodu a jeho prediktory jsou: GDM s vyšší lačnou glykemií, s potřebou inzulinové terapie, vyšší BMI před graviditou, větší váhové přírůstky v graviditě, pozitivní rodinná anamnéza pro DM. Jedná se hlavně o manifestaci DM2T, méně často DM1T.

Závěr

Gestační diabetes je jednou z nejčastějších interních komplikací v těhotenství a jeho incidence dále stoupá. V současné době postihuje až pětinu těhotných žen. K prevenci komplikací plynoucích z nedostatečně léčeného GDM je nutný metodicky správně provedený screening a včasná léčba, pro kterou je nezbytným předpokladem kooperace gynekologa s diabetologem. Neléčený GDM může mít negativní dopad na matku i dítě včetně poruchy růstu plodu (ve smyslu makrosomie i růstové restrikce), které cestou epigenetických změn u dítěte vedou ke zvýšenému riziku obezity, metabolického syndromu, DM2T a přenosu těchto poruch také do dalších generací.

Čísla, která dokládají, že většina makrosomických dětí se rodí ženám s negativním screeningem GDM, nás staví do nepříznivé reality, že záchytem GDM sledujeme a léčíme pouze pomyslnou špičku ledovce. K makrosomii vede zejména zvýšená inzulinová rezistence, která nemusí vždy vyústit v diabetes, zato však vede k přesměrování živin směrem k dítěti a jeho nadměrné výživě. Práce Josepha Krafta ukázala, že patologické inzulinové křivky po zátěži glukózou se týkají až 80 % dospělé populace [38]. Lze se domnívat, že u současné generace žen v reprodukčním věku, která odkládá těhotenství do vyššího věku a mnohem častěji se potýká s nadváhou a obezitou, je přítomnost inzulinové rezistence již před těhotenstvím častá. Všechny těhotné ženy a nejlépe všechny ženy teprve plánující těhotenství by proto měly být edukovány o nutnosti správné životosprávy. Ta může být prevencí gestačního diabetu i prevencí rozvoje makrosomie plodu bez současně přítomného diabetu. S hrozivě rostoucí incidencí nadváhy, obezity a jejich komplikací je nutné bojovat na všech frontách, reprodukční medicínu nevyjímaje.

Děkuji Mgr. Janu Vyjídákovi, LLM, MSc., díky kterému vidím problematiku diabetu (nejen těhotenského) jinýma očima.

MUDr. Hana Krejčí, Ph.D.

hanabarova@seznam.cz

III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze

www.vfn.cz

Doručeno do redakce 5. 9. 2016

Přijato po recenzi 14. 10. 2016