Jak zvládat ošklivá dvojčata, LDL-cholesterol a lipoprotein (a)

Overview

LDL-cholesterol (LDL-C ) zůstává hlavním cílem hypolipemické terapie jako představitel vysoce aterogenních LDL částic. U všech vysoce rizikových pacientů by jeho hladiny měly být v rozmezí 0,9–1,6 mmol/l. U řady pacientů, u nichž aterosklerotické změny výrazně progredují i navzdory léčbě, může hrát důležitou roli i vysoká hladina lipoproteinu (a) – Lp(a); částice s vysokým aterotrombogenním potenciálem. Doposud bylo velice obtížné snížit LDL-C do požadovaného rozpětí současnou léčbou, tedy kombinací režimových opatření, vyšších dávek účinných statinů a ezetimibu. Lp(a) pak nebylo možné ovlivnit vůbec. V současnosti je možné snížit výrazněji jak LDL-C tak Lp(a) dvěma léčebnými metodami. První je lipoproteinová aferéza, která snižuje LDL-C i Lp(a) až o 60–80 %. Druhou možností jsou inhibitory proprotein konvertázy subtilizin kexin 9, které snižují LDL-C podobně jako lipoproteinová aferéza, Lp(a) pak přibližně o 25 %. Obě metody, případně jejich kombinace by tak mohly výrazně ovlivnit osud pacientů s rychle progredující aterosklerózou, jejichž léčba doposud dostupnými léčebnými metodami nebyla úspěšná či možná pro intoleranci zejména statinů.

Klíčová slova:
ateroskleróza – inhibitory PCSK9 – LDL-cholesterol – lipoprotein (a) – lipoproteinová aferéza

Úvod

Všichni lipidologové, preventivní kardiologové, vaskulární specialisté a další odborníci znají ten pocit potupy, když naši pacienti, léčení dle našich nejlepších schopností a možností, ulehají v těch lepších případech na katetrizační sály, v těch horších jsou zabíjeni přímo na ulici klinickými komplikacemi aterosklerotického procesu. Katastrofou je, že těch horších případů je 66 %. V absolutních číslech jsou to desítky tisíc úmrtí za rok [1], tedy jedno město v České republice střední velikosti! V současnosti máme prostředky a měli bychom mít i schopnosti tento stav výrazně ovlivnit. Nejúčinnější a nejlevnější přístup je posunout celou populaci do nízkého rizika poměrně malými změnami životního stylu. To by nejvíce omezilo oněch katastrofálních 66 % náhlých úmrtí bez lékaře. Optimisté tvrdí, především na základě poměrně kvalitních dat ze studie InterHeart, že pokud výrazně zkrotíme zejména naše krevní lipidy, cukry, krevní tlak, přestaneme kouřit, začneme jíst zdravě, cvičit a budeme se k sobě chovat slušně, mohlo by zmizet až 90 % infarktů myokardu [2]. Než však takto rajská situace nastane, je třeba se věnovat i jednotlivým pacientům v extrémním riziku úmrtí na aterosklerotickou příhodu, mezi které patří především těch 33 % přežívajících ataky aterosklerózy, kteří i po perfektně provedeném intervenčním zákroku zůstávají ve vysokém riziku ohrožení. Ateroskleróza je totiž difuzní onemocnění, které útočí na téměř všechny tepny v našem těle a ošetřením jednoho úseku tepny není otázka aterosklerotických změn téměř nikdy vyřešena.

Dle posledních doporučení z roku 2016 [3] je stále základním léčebným cílem LDL-cholesterol (LDL-C). Hlavní změnu proti předchozím doporučením představují výrazně nižší cílové hodnoty LDL-C u osob ve velmi vysokém riziku, tedy především u pacientů, kteří přežili aterosklerotickou klinickou příhodu. U takto rizikových pacientů s hodnotami LDL-C před léčbou v rozmezí 1,8–3,6 mmol/l se nově doporučuje snížení LDL-C o 50 %. Prakticky to znamená, že LDL-C by měl být udržen v rozmezí 0,9–1,8 mmol/l. Toto další snížení cílových hodnot LDL-C je založeno na výsledcích intervenčních lékových studií, které ukázaly přímý vztah mezi dosaženou hladinou LDL-C a poklesem cévního rizika, a to bez ohledu na vstupní koncentrace. Doporučení se poměrně podrobně věnují i rizikovým koncentracím významného aterotrombogenního faktoru, lipoproteinu (a) – Lp(a), za vysoce rizikové se považují jeho hladiny > 50 mg/dl a u pacientů ve vysokém riziku je doporučeno jeho stanovení; nově máme možnost tento faktor i úspěšně snížit.

Na základě současných znalostí je tedy naprosto zásadní snížit velice razantně LDL-cholesterol. U některých pacientů v extrémním riziku je pak důležité ovlivnit i další rizikové faktory, zejména vyšší hladinu triglyceridů a Lp(a). Poměrně častou vyšší hladinu triglyceridů lze příznivě ovlivnit téměř u všech spolupracujících pacientů ovlivněním životního stylu. Na druhou stranu, vzácněji se vyskytující vyšší hladiny Lp(a) je velice obtížné terapeu­ticky ovlivnit; na dietní opatření nereaguje téměř vůbec a podobně nereaguje na většinu běžně dostupných hypolipemik včetně vysokých dávek účinných statinů.

Z hlediska snižování aterogenních složek plazmy je kritický stav zejména u pacientů ve vysokém riziku úmrtí na kardiovaskulární příhodu, u kterých je dyslipidemie minimálně ovlivnitelná a dochází u nich k progresi klinicky manifestní aterosklerózy i přes dostatečnou standardní léčbu. Jedná se především o homozygotní a těžkou formu heterozygotní familiární hypercholesterolemie, o těžkou polygenní hypercholesterolemii a o vysoké koncentrace Lp(a) zejména v přítomnosti klinicky manifestního aterosklerotického onemocnění. V současnosti a v blízké budoucnosti však máme či budeme mít dvě léčebné metody, které mohou výrazně ovlivnit nejen hladinu LDL-cholesterolu, ale i Lp(a) a zřejmě i dalších aterogenních složek plazmy. Trvá samozřejmě doporučení, že u všech pacientů je zásadní životní styl a že lékem volby pro léčbu hypercholesterolemie jsou stále statiny, případně jejich kombinace s ezetimibem. Na druhé straně, u vysoce rizikových osob, u nichž režimová opatření, vysoce účinné statiny ve vyšších dávkách, či jejich kombinace s ezetimibem nestačí, či tato léčba není tolerována, je třeba zvážit další možná léčebná opatření. Dosažení cílových hodnot u těchto osob a pacientů by měla umožnit jednak větší dostupnost a využití již zavedené léčebné metody – lipoproteinové aferézy, případně nové léky inhibitory proprotein konvertázy subtilizin kexin 9 (PCSK9i).

Lipoproteinová aferéza

Lipoproteinová aferéza (LA) je léčebná metoda schopná podstatně snížit LDL-C, ale i další aterogenní lipoproteiny, zejména právě Lp(a). Tento léčebný přístup je u nás v zásadě znovuobjevován a doposud byl prováděn pouze na jediném pracovišti v České republice, v Hradci Králové. Právě skupinou z Hradce Králové byla publikována řada originálních i přehledných prací ohledně principu a použití této metodiky a na vybrané publikace si dovolujeme zájemce o detailnější popis těchto metod odkázat [4–6]. Určitý návrat k této metodě i na mezinárodní úrovni dokládá i řada přehledných současných publikací zahraničních autorů [7–10]. V zásadě se jedná o poměrně sofistikovaný léčebný systém založený na principu mimotělní eliminace jednotlivých součástí krve. Krev léčené osoby protéká separátorem, který odděluje vybrané složky krve/plazmy a zbývající části krve/plazmy vrací zpět do oběhu. Vzhledem k charakteru metody z etických důvodů sice není možné provádět klinické randomizované studie s placebovou skupinou, ale dlouhodobá sledování ukazují na dobrou snášenlivost této metody a minimální výskyt závažnějších klinických komplikací. U většiny pacientů (některá pracoviště uvádějí až 90 %) je možné tuto léčbu provádět přes prostý žilní přístup na horních končetinách; u minima pacientů je nutné tuto metodu provádět přes vytvořenou arteriovenózní fistuli. Vzhledem k relativně malému počtu pacientů a specifikům této léčby není pochopitelně možné získat data o klinických příhodách z větších randomizovaných placebem kontrolovaných studií. Výrazně pozitivní efekt LA na prognózu vysoce rizikových pacientů přesto pokládáme za prokázaný. Prakticky ve všech studiích byl totiž popsán robustní pokles klinických příhod i v menších skupinách léčených osob a pacientů proti skupinám se srovnatelnými charakteristikami, které těmito metodami léčeny nebyly. LA je velice účinná metoda kontroly aterogenních lipidů; snižuje hladiny LDL-C až o 70–80 %. Navíc je stále vůbec nejúčinnější metodou ke snižování Lp(a), tento faktor po léčbě klesá také o 60–80 %. Byl popsán i výrazně příznivý účinek LA i na další aterogenní složky lipidového spektra, včetně triglyceridů. Navíc odstraňuje i diskutované rizikové faktory tepenného a aterosklerotického postižení zahrnující například fibrinogen a zánětlivé faktory. Nezanedbatelný je i její příznivý účinek na krevní viskozitu.

Nežádoucí účinky jsou velice vzácné, pokud je metoda prováděna na pracovištích, která mají s těmito metodami zkušenost. Nejzávažnějším vedlejším účinkem je protrahovaná, ale běžnými léčebnými metodami zcela účinně léčitelná hypotenze, případně bradykininová reakce typu anafylaxe; k prevenci druhé zmíněné komplikace je u některých metodik nutné před výkonem vysadit inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. Spíše než specifická metoda je však zásadní zkušenost daného pracoviště s LA obecně a dobrá znalost indikovaných pacientů.

Účinnost této metody na snižování LDL-C a Lp(a) spolu se spolehlivými daty o prospěšnosti této léčby výrazně hovoří pro širší použití této metody i v České republice. V současnosti je dostupné prakticky pouze zmíněné centrum v Hradci Králové, na němž není možné zvládat všechny pacienty indikované k této léčbě jak z kapacitních, finančních i logistických důvodů. Zatím byla tato léčba kromě Hradce Králové zahájena v Institutu klinické a experimentální medicíny (IKEM) v Praze na dialyzační jednotce Kliniky nefrologie u 3 pacientek s již významným tepenným postižením koronárních a periferních tepen. Jedna pacientka, homozygot familiární hypercholesterolemie, byla převzata z Hradce Králové, vzhledem k nutnosti řešení postižení aortální chlopně a vzhledem k současnému trvalému pobytu v Praze. Dvě pacientky byly zařazeny zcela nově. Jedná se o ženy středního věku s difuzním aterosklerotickým postižením tepenného systému s opakovanými klinickými projevy ischemie v koronárních a dalších povodích a po opakovaných cévních rekonstrukcích. I když se nejednalo o pacientky s těžkými familiárními hypercholesterolemiemi, jedním z hlavních důvodů jejich obtíží byla zřejmě hůře zvladatelná vysoká hladina Lp(a). LA byla zahájena vzhledem k progresivnímu průběhu aterosklerotických změn i přes dostatečnou hypolipemickou terapii kombinací vysokých dávek účinných statinů a ezetimibu. Po jednom roce se stav jedné z pacientek stabilizoval, u druhé byla léčba zahájena poměrně nedávno; a i když je stav této pacientky v současnosti také stabilní, nelze tuto stabilizaci hodnotit jako efekt LA. Z hlediska obecného postupu v České republice zorganizovala Česká společnost pro aterosklerózu (ČSAT) v roce 2015 pracovní multidisciplinární skupinu, jejímž cílem je zajištění dostupnosti léčby takto postižených pacientů i v dalších lokalitách včetně oblasti Moravy. Z hlediska indikace se jedná o poměrně jasně vymezenou skupinu pacientů, jak ukazuje následující přehled.

Indikační kritéria pro LA navržená ČSAT

• závažná aterogenní dyslipidemie – potvrzená homozygotní a těžká heterozygotní forma familiární hypercholesterolemie (fenotypicky homozygotní)
• progredující aterosklerotické postižení v oblasti koronárních, karotických a končetinových tepen: opakované klinické příhody a/nebo opakované revaskularizační výkony v těchto povodích a/nebo nerekonstruovatelný nález na těchto tepnách a klinická manifestace ischemie v daných tepenných povodích
• hladina LDL cholesterolu opakovaně nad 3,0 mmol/l i přes maximální terapii statiny a kombinační terapii dalšími hypolipemiky, především ezetimibem, ale i fibráty

nebo

• absolutní intolerance statinů – vyzkoušeny nejméně 3 statiny

nebo

• vysoká hladina Lp(a) nad 50 mg/dl

Požadavky na personální a materiální vybavení centra:

• lipidolog: zastřešující a vedoucí centra
• hematolog/nefrolog se zkušeností v provádění této léčebné metody
• odpovídající přístrojové vybavení
• dostupnost komplexního kardiovaskulárního centra
• dopravní dostupnost
• dostupnost centra specializovaného na záchyt a léčbu těžkých forem dyslipidemií

Inhibitory PCSK9

Druhou a zcela novou léčebnou metodou je podávání PCSK9i, což jsou velmi účinné léky ke snížení LDL-C. Snižují poměrně účinně i Lp(a) a další aterogenní složky lipidového spektra.

Preparáty si pacienti aplikují sami formou autoinjektorů a z dosavadních zkušeností je to téměř zcela bezproblémové. Léčba způsobuje minimální lokální reakce a je velmi dobře tolerována. Nežádoucí účinky jsou vzácné, udávány jsou spíše nespecifické záněty cest dýchacích, vzácně pak reakce v místě vpichu. Podle předběžných výsledků probíhajících klinických studií snižují PCSK9i již po prvním roce podávání i počty kardiovaskulárních příhod. Dva PCSK9i, alirokumab a evolokumab, již byly schváleny pro klinické použití. Snižují hladinu LDL-C přibližně o 50–60 %, triglyceridy o 8–20 %, celkový cholesterol o 25–40 %, [11,12]. Snižují také zmíněný Lp(a), a to přibližně o 25 % [13].

Jistě by měly být zváženy u pacientů v kategorii velmi vysokého rizika fatální kardiovaskulární příhody aterosklerotického původu, u kterých nelze dosáhnout cílového LDL-C ani maximálními dávkami statinů v kombinaci s ezetimibem. Jsou to především pacienti s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním aterosklerotického původu a opakovanými klinickými příhodami, především mají-li současně diabetes mellitus. Dle doporučení ČSAT [14] jsou určeny především k léčbě pacientů s primární hypercholesterolemií nebo se smíšenou dyslipidemií jako doplnění k dietním opatřením v kombinaci se statinem nebo se statinem a jinou hypolipidemickou léčbou u pacientů, u kterých nelze dosáhnout cílových hodnot LDL-C maximální tolerovanou dávkou statinů, případně samostatně nebo v kombinaci s jinou hypolipemickou léčbou u pacientů, kteří netolerují statiny vůbec.

Lipoproteinová aferéza a inhibitory PCSK9, konkurenti nebo spoluhráči?

Na rozdíl například od Spolkové republiky Německo s poměrně hustou sítí pracovišť provozujících LA, v níž díky podávání PCSK9i počet výkonů klesá, lze v České republice spíše očekávat zvýšené používání LA i při příchodu inhibitorů PCSK9. Naopak, tyto dva léčebné přístupy by se mohly doplňovat. Lze si snadno představit, že řadě pacientů bude vyhovovat kombinace obou těchto přístupů – LA v delších intervalech a v mezidobí aplikace PCSK9i. Naše první zkušenosti u zmíněných pacientek z IKEM to potvrzují, zejména z hlediska trvalejší a výraznější redukce jak LDL-C, tak Lp(a). Navíc se pro tuto kombinovanou a ekonomicky náročnou léčbu jedná spíše o desítky pacientů v České republice. Současný stav 14 pacientů léčených LA v jednom centru ale je a bude zcela neuspokojivý i při dostupnosti PCSK9i. Tato léčba bude samozřejmě také omezena na velmi specifické a ne příliš početné skupiny pacientů. Mimoto, je LA stále nejúčinnější léčbou zvýšeného Lp(a). Srovnání obou léčebných metod s doposud dostupnou léčbou statiny z hlediska některých parametrů je uvedeno v tab. V našich podmínkách se tedy bude spíše jednat o spoluhráče.

Shrnutí a závěr

Nyní máme poměrně účinné prostředky jak pomoci pacientům, u kterých se aterosklerotický proces vymyká kontrole i přes maximální léčbu dosažitelnými léčebnými metodami, nebo jejich intoleranci, a to především v případě účinných statinů. Nejedná se o triviální terapeutické přístupy ani z hlediska logistiky, komfortu pacienta, ani ceny. Při zařazení jednotlivých pacientů je nutné zvážit přínosy a možná rizika této terapie, jak zjednodušeně ukazuje schéma 1. Použití LA, PCSK9i, či jejich kombinace by se týkalo pacientů skutečně v extrémním riziku, u kterých je drastické snížení LDL-C i Lp(a) doslova životy zachraňující možností. Přitom by řada pacientů ale i plátců zdravotní péče mohla více akceptovat právě kombinaci obou metod. Možnosti léčby těžkých až nezvladatelných dyslipidemií se tedy rozšiřují, naše schopnosti vybrat vhodné pacienty by je měly následovat.

V souhrnu lze říci, že v oblasti lipidologie se 30 let po zavedení léčby statiny objevily další účinné léčebné metody v pomyslném boji s aterosklerotickými kardiovaskulárními chorobami. Jedná se o častější zvažování a používání lipoproteinových aferéz a možnost použití PCSK9i. Hlavním léčebným prostředkem proti aterogenním lipidům zůstávají dále samozřejmě režimová opatření, statiny a ezetimib, ideálně kombinace těchto metod. Nicméně u pacientů, kteří jsou léčeni maximálně dostupnou terapií a jimž již není možné pomoci intervenčními výkony, by mohla progredující a difuzní aterosklerotické změny zastavit kombinace režimových opatření, podávání statinu, ezetimibu, doplněná o lipoproteinové aferézy a PCSK9i. Snižování mortality a morbidity způsobené aterosklerotickým procesem by při kombinaci všech dostupných metod mělo být velice úspěšné, jak ukazuje schéma 2, a to přinejmenším u extrémně rizikových pacientů, u kterých jsme dříve spíše měli tendenci rezignovat. O tom, že se jedná o celosvětově sledovanou problematiku, svědčí fakt, že poslední shrnutí hlavní nestatinové terapie vyššího LDL-cholesterolu zahrnující i lipoproteinové aferézy a inhibitory PCSK9 bylo publikováno v létě 2016 v jednom z nejprestižnějších kardiologických odborných periodik [15].

Podpořeno MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“) a projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 (FN MOTOL).

doc. MUDr. Jan Piťha, CSc.

japi@ikem.cz

Centrum experimentální medicíny IKEM,

Praha

www.ikem.cz

Doručeno do redakce 31. 10. 2016

Přijato po recenzi 14. 11. 2016