Interakce glukokortikoidů s warfarinem u chronických zánětlivých (autoimunitních) chorob

Overview

Glukokortikoidy představují významnou součást terapie chronických zánětlivých nemocí. Jejich používání je však často provázeno nepříjemnými doprovodnými jevy, jako jsou nežádoucí účinky, problémy spojené s vysazením při jejich dlouhodobém podávání a rovněž interakce se současně podávanými léky. Jednou z významných interakcí, se kterou se můžeme často setkat v klinické praxi, je interakce s warfarinem. I přesto, že jsou glukokortikoidy i warfarin v praxi používány již řadu let a zdá se, že se jedná o látky již zcela známé, je jejich společné podávání stále provázeno nejasnostmi. Při společném podávání může docházet k farmakodynamické i farmakokinetické interakci, přičemž projevem obou typů je zvýšené riziko krvácení. Při farmakodynamické interakci lze očekávat zvýšené krvácení do gastrointestinálního traktu, k čemuž přispívá gastrotoxicita glukokortikoidů. Při farmakokinetické interakci se uvažuje o ovlivnění jaterního metabolizmu warfarinu či zvýšení jeho dostupnosti. Přesný mechanizmus však stále není objasněn. Projevy obou typů interakcí nastupují se zpožděním. Společné podání vyžaduje zvýšenou obezřetnost a pečlivé monitorování mezinárodního normalizovaného poměru. U vyšších dávek glukokortikoidů je rovněž vhodná prevence gastrotoxicity pomocí inhibitorů protonové pumpy.

Klíčová slova:
glukokortikoidy – warfarin – interakce – revmatologie – autoimunitní onemocnění

Úvod

Již více než 60 let si glukokortikoidy udržují své významné postavení v terapii chronických zánětlivých auto­imunitních nemocí. I přesto, že stále patří mezi nejpoužívanější protizánětlivé a imunosupresivní léky v této oblasti a jsou stále nenahraditelné a život zachraňující, je často diskutováno o poměru jejich prospěchu a rizik, protože jejich použití bývá ztíženo nepříjemnými doprovodnými jevy, jako jsou např. vážné nežádoucí účinky, problémy spojené s vysazením při jejich dlouhodobém užívání a rovněž možné interakce. Jednou z takových interakcí, se kterou se můžeme denně setkat v klinické praxi, je interakce glukokortikoidů s warfarinem.

Warfarin, v současné době nejčastěji používané perorální antikoagulans, se často vyskytuje jako součást léčby revmatických pacientů, ať už pro nemoci související s revmatickým onemocněním (antifosfolipidový syndrom), nebo pro fibrilaci síní či hlubokou žilní trombózu. Je ale dobré pamatovat na to, že při současné terapii glukokortikoidů s warfarinem lze očekávat lékovou interakci, jejíž charakter může být jak farmakokinetický, tak farmakodynamický. Oba typy interakcí pak mohou mít za následek zvýšené krvácení.

Kromě revmatických nemocí se s danou interakcí můžeme setkat nejen při terapii dalších autoimunitních onemocnění (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, sclerosis multiplex, autoimunitní hemolytická anémie), ale např. i při terapii neoplastických či dermatologických nemocí či při řešení alergických stavů.

Farmakodynamická interakce

Při farmakodynamické interakci lze očekávat zvýšené krvácení do gastro­intestinálního traktu (GIT). Předpoklad vychází z nežádoucího účinku glukokortikoidů, gastrotoxicity, která se může projevit jako zvýšená žaludeční hemoragie, exacerbace vředové choroby či střevní perforace [1]. Je pravděpodobné, že warfarin, který svým antikoagulačním účinkem zvyšuje krvácivost, bude tento nežádoucí účinek glukokortikoidů podporovat a zvyšovat pravděpodobnost krvácení do GIT. Po prohledání dostupných literárních zdrojů však nebyla nalezena žádná studie, která by se touto farmakodynamickou interakcí zabývala. Zvýšená přítomnost krvácení do GIT byla ale pozorována v práci Carsona et al [2], která se zabývala zjištěním incidence krvácení z horní části GIT u pacientů užívajících glukokortikoidy. Tato studie hodnotila kohortu 19 880 pacientů užívajících glukokortikoidy z důvodu dermatitidy či astmatu. Studie zjistila, že incidence krvácení byla výrazně vyšší u pacientů užívajících antikoagulancia (23,0 případů na 10 000 pacientů//měsíc) a u pacientů s historií krvácení do GIT (15,9 případů na 10 000 pacientů/měsíc) ve srovnání s pacienty užívajícími glukokortikoidy bez těchto rizikových faktorů (2,8 případů na 10 000 pacientů/měsíc).

Farmakokinetická interakce

Jak již bylo zmíněno výše, interakce mezi glukokortikoidy a warfarinem může mít i farmakokinetický charakter a rovněž se projevuje zvýšenou pravděpodobností krvácení, k čemuž na rozdíl od farmakodynamické interakce dochází zvýšením antikoagulační účinnosti warfarinu. Otázkou však doposud zůstává přesný mechanizmus této interakce.

Hazlewood et al [3] předpokládají ovlivnění jaterního metabolizmu kompeticí na cytochromu P3A4, protože prednison, metylprednisolon i warfarin jsou substráty tohoto cytochromu. Mohlo by tak docházet ke zvýšeným plazmatickým hladinám warfarinu, a tím pádem i ke zvýšenému antikoagulačnímu účinku. Warfarin se však z větší části metabolizuje také prostřednictvím izoenzymů CYP1A2 a CYP2C9, proto různá odpověď pacientů může být způsobena genetickou deficiencí a/nebo inhibicí jednoho izoenzymu. Kaufman [4] uvádí ještě další teorii. Ta předpokládá zvýšení dostupnosti warfarinu díky dočasnému zvýšení pH séra v důsledku terapie glukokortikoidy, protože alkalóza, která terapii glukokortikoidy provází, může snížit vazbu warfarinu na plazmatické proteiny.

Studie autorů Hazlewood et al [3] byla provedena retrospektivně z lékařských záznamů v období 8,5 let a byli do ní zahrnuti pacienti, kterým byly perorální glukokortikoidy, metylprednisolon či prednison, podávány krátkodobě v blíže nespecifikované dávce s postupným vysazením. Průměrná doba podávání glukokortikoidů byla 9 dnů (6–30 dnů). Ze studie byli vyřazeni všichni pacienti, kteří ve stejném čase užívali medikaci, která měla zdokumentovanou interakci s warfarinem. Společné podání bylo hodnoceno u 32 pacientů a interakce se projevila signifikantním zvýšením mezinárodního normalizovaného poměru (INR – International Normalized Ratio) téměř u všech pacientů.

V dalších zdrojích byla interakce pozorována při vysokodávkovém podávání glukokortikoidů (500–1 000 mg metylprednisolonu) ve 2 kazuistikách u pacientů s roztroušenou sklerózou [4], rovněž k významnému zvýšení INR, průměrně k hodnotě 8,04, došlo v kohortové studii u 10 pacientů se zánětlivými autoimunitními onemocněními [5]. Někteří pacienti užívali dlouhodobě další potenciálně interagující léčiva (estrogeny, antidepresiva, amiodaron), avšak v období podávání glukokortikoidů, stejně tak před jejich nasazením a po něm, nedošlo ke změně v jejich dávkovacím schématu.

V literatuře se občas můžeme setkat i s informací o možném snížení antikoagulační účinnosti warfarinu, avšak dle našeho zhodnocení tato informace patrně pochází ze starších studií, které používaly starší typy anti­koagulačních látek (acenokumarol, dikumarol, etylbiskumacetát). Dnes se z těchto látek již žádná v praxi nepoužívá. Hazlewood et al [3] uvádějí ve své studii z roku 2006, že za posledních 50 let nepopsala snížení antikoagulačního účinku žádná studie. Též my jsme žádnou takovou studii po prohledání dostupné literatury nenašli. Informace týkající se snížení antikoagulačního účinku však může pramenit i z nejasného mechanizmu interakce těchto látek a také proto, že glukokortikoidy jsou některými zdroji řazeny mezi induktory CYP3A4 [6,7].

Doporučení pro praxi

Projevy interakce mezi glukokortikoidy a warfarinem nastávají opožděně, což je dáno charakterem mechanizmu účinku warfarinu, a tato interakce je hodnocena jako klinicky závažná (Infopharm, Micromedex). Při společném podávání je doporučeno pečlivě monitorovat INR a pátrat po krvácivých projevech, zvláště při začátku a ukončení současné terapie. V případě nutnosti, při zvýšeném nebo sníženém INR, je pak doporučeno upravit dávkování warfarinu [3,8]. Nelze však doporučit předběžnou úpravu jeho dávek, protože nelze zcela vyloučit opačný efekt interakce (snížení INR, viz výše) [3].

Je vhodné také zvýšit opatrnost v situaci, kdy k nasazení nebo zvyšování dávek glukokortikoidů dochází u chronicky warfarinizovaných pacientů v nemocnici. Hodnota INR je samozřejmě ovlivňována i jinými léčivy podávanými v nemocnici a její změny nelze dát do souvislosti pouze s interakcí s glukokortikoidy. INR je však v nemocnici ve většině případů rutinně měřeno a možný výkyv INR je včas odhalen. Problém ovšem může nastat při přechodu z nemocniční péče do ambulantní praxe, kde postupně dochází ke snižování dávek glukokortikoidů a měření INR může být opominuto. V takovém případě je vhodné poučit pacienta, aby požadoval častější kontrolu u svého lékaře.

Při současném podávání warfarinu a glukokortikoidů, zvláště vysokých pulzních dávek, je rovněž vhodná prevence gastrotoxicity pomocí inhibitorů protonové pumpy, stejně jako v případě podávání těchto vysokých dávek glukokortikoidů bez warfarinu.

Závěr

I přesto, že glukokortikoidy i warfarin jsou léky, které se používají již řadu let, a zdá se, že jsou již zcela známé, je jejich společná interakce stále provázena nejasnostmi a byl by vhodný výzkum ke zjištění přesného mechanizmu této interakce. Je proto namístě věnovat společnému podání zvýšenou pozornost a nepodceňovat známé a praxí ověřené látky.

Podpořeno výzkumným projektem SVV 265 005.

Mgr. Lucie Hromádková

www.faf.cuni.cz

e-mail: lucie.hromadkova@faf.cuni.cz

Doručeno do redakce: 11. 10. 2011

Přijato po recenzi: 6. 12. 2011