Normocytární a makrocytární anemie v seniorském věku

Anemie je častým patologickým stavem nemocných staršího věku. Je spojena se širokou škálou komplikací včetně zvýšeného rizika úmrtí, a proto je náležitá diagnostika a léčba nezbytná. Nejčastějšími příčinami anemií u starších nemocných jsou sideropenické anemie, anemie chronických chorob, anemie při renální insuficienci či tzv. „nejasná“ anemie. V předloženém článku je shrnuta problematika diagnostiky a diferenciální diagnostiky normocytárních a makrocytárních anemií u seniorů.

Klíčová slova:
anemie – normocytární anemie – makrocytární anemie – anemie chronických chorob – megaloblastová anemie

Anemie je definována kritérii Světové zdravotnické organizace jako snížení hladiny hemoglobinu pod 130 g/lu mužů a pod 120 g/l u žen⁽¹⁾. Při naplnění těchto kritérií je podle literárních dat anemie zjištěna u 11 % u mužů a 10,2 % žen nad 65 let věku⁽²⁾. Publikované údaje o prevalenci anemií u starších nemocných jsou velmi různorodé, pohybují se mezi 2,9 až 61 % u mužů a mezi 3,3 až 41 % u žen⁽³⁾. Prevalence anemie narůstá s věkem; anemie se vyskytuje u 26 % mužů a 20 % žen starších 85 let^{(2, 4)}. S ohledem na stárnutí populace jsou tato data zvláště důležitá. Anemie ovlivňuje kvalitu života, kognitivní a fyzické funkce, je spojena se širokou škálou komplikací včetně pádů, fraktur, kardiovaskulárních příhod a zvýšeným rizikem úmrtí.

Etiologie anemie u seniorů

Podle literárních dat jsou nejčastějšími typy anemií u seniorů anemie z krevních ztrát a nutriční anemie (34 %), anemie chronických chorob (32 %) a tzv. „nejasné“ anemie (34 %)⁽²⁾. Z nutričních anemií tvoří polovinu případů sideropenická anemie, zatímco zbývající část je způsobena deficitem vitaminu B₁₂ a kyseliny listové⁽²⁾. Velmi častým nálezem u seniorů je anemie normocytární, a to hlavně z důvodu multifakto-riální etiologie anemie u těchto nemocných.

Diferenciální diagnostika normocytární a makrocytární anemie u starších pacientů

Diagnostický algoritmus pro anemii u seniorů zahrnuje obdobná laboratorní vyšetření jako u anemií ostatních dospělých pacientů. V tradičně využívaných přístupech k hodnocení pacienta s anemií se používá jako výchozí parametr střední objem erytrocytů (MCV)⁽⁵⁾. Podle počtu retikulocytů lze rozlišit anemii hypo- nebo hyperproliferativní. V případě retikulocytózy je nutno vyloučit anemii hemolytickou či poztrátovou. Nezbytným vyšetřením u každé anemie by mělo být posouzení nátěru periferní krve. Zvláštní pozornost by měla být věnována závažnějším laboratorním nálezům včetně nálezu další cytopenie, makrocytózy bez zjevné příčiny nebo dysplazii v periferní krvi, naznačující možnost myelodysplastického syndromu (MDS) nebo leukemie. Abnormální elektroforéza bílkovin v séru nebo moči zvyšuje pravděpodobnost mnohočetného myelomu. Monoklonální gamapatie nejasného významu je velmi běžná v populaci seniorů, je však nutno pátrat po známkách progresivního onemocnění, jako je hyperkalcemie, osteolytické kostní léze, porucha renální funkce, zvýšené procento klonálních plazmocytů v kostní dřeni nebo narůstající koncentrace monoklonálního proteinu. Při poklesu glomerulární filtrace pod 30 ml/min by měla být zvažována jako příčina anemie porucha renálních funkcí. Makrocytóza spojená s jinou cytopenií je obvykle indikací k vyšetření kostní dřeně (k vyloučení aplastické anemie či MDS). Leukoerytroblastický obraz v periferní krvi (abnormální morfologie erytrocytů, cirkulující normoblasty a vyplavování nezralých elementů neutrofilní řady) může doprovázet postižení kostní dřeně nádorovým onemocněním či primární myelofibrózou (obr. 1). V diferenciální diagnostice normocytární a makrocytární anemie jsou nezbytným vyšetřením parametry metabolismu železa, hladiny vitaminu B₁₂ a kyseliny listové, parametry jaterních a renálních funkcí, hladiny hormonů štítné žlázy.

Normocytární anemie

Normocytární anemie je definovaná hodnotami středního objemu erytrocytů (MCV) v normálním rozmezí. Může být způsobena snížením produkce erytrocytů (např. anemie chronických chorob, aplastická anemie), zvýšenou destrukcí nebo ztrátou erytrocytů (např. hemolýza, posthemoragická anemie), nekompenzovaným zvýšením plazmatického objemu (např. nadbytek tekutin) nebo kombinací stavů vedoucích k mikrocytární a makrocytární anemii. Téměř všechny typy anemií mohou být v počátečním stadiu normocytární. Hlavní příčiny normocytárních anemií jsou uvedeny v tabulce 1.

Anemie chronických onemocnění

Anemie chronických onemocnění (anemia of chronic disease – ACD) je anemie provázející chronické infekční, zánětlivé, autoimunní, neoplastické a někdy i poúrazové stavy, trvající déle než 1–2 měsíce⁽⁶⁾. Jde o nejčastější typ anemie u hospitalizovaných nemocných a u nemocných v pokročilém věku⁽⁷⁾_. ACD lze definovat jako hypoproliferativní typ anemie způsobený zvýšenou produkcí cytokinů při jiném patologickém procesu. U nemocných staršího věku může být zánětlivá odpověď prolongovaná; přetrvává i v případě, kdy jsou zánětlivé podněty odstraněny. Přesné vysvětlení pro tuto dysregulaci není jasné; možnými zvažovanými příčinami jsou změněná regulace zánětlivé odpovědi pohlavními hormony a snížený metabolismus zánětlivých cytokinů⁽⁸⁾.

Etiologie a patogeneze. Anemie chronických onemocnění může doprovázet řadu onemocnění. Dominantním patofyziologickým momentem ACD je zvýšená produkce zánětlivých cytokinů a hepcidinu, centrálního regulačního proteinu pro metabolismus železa. Důsledkem je porucha metabolismu železa, negativní ovlivnění proliferace a maturace erytroidních progenitorů i prekurzorů, zkrácené přežívání erytrocytů a snížení syntézy endogenního erytropoetinu doprovázené relativní rezistencí prekurzorových buněk na erytropoetin.

Laboratorní nálezy. U 70 % nemocných jde o anemii normocytární normochromní (normální MCV i střední obsah hemoglobinu v erytrocytu – MCH), v případě vleklého průběhu je anemie hypochromní mikrocytární (snížené MCV i MCH). Retikulocyty jsou normální nebo lehce nižší, parametr distribuční šíře erytrocytů (RDW) vystihující stupeň anizocytózy erytrocytů je na rozdíl od sideropenie normální, případně jen lehce zvýšený. Plazmatická hladina železa je snížena, současně je snížena nebo nejvýše normální vazebná kapacita pro železo a saturace transferinu je normální nebo jen lehce snížená. Hladina sérového feritinu je v normě nebo zvýšená. Je-li hladina feritinu pod 50 μg/l, je u nemocných s ACD velmi pravděpodobně současně přítomná sideropenie, při hodnotách pod 30 μg/l je u pacientů s ACD sideropenie téměř jistá. V úvahu je nutno vzít i skutečnost, že s věkem dochází ke vzestupu hladiny sérového feritinu. Výše solubilních transferinových receptorů (sTfR) odráží intenzitu erytropoezy, v případě ACD zůstávají hodnoty sTfR v séru nezvýšeny. Za velmi citlivý ukazatel, umožňující odlišení ACD od sideropenické anemie, je považován výpočet tzv. feritinového indexu (FI), který je podílem hladiny sTfR a dekadického logaritmu sérového feritinu (FI = sTfR/log feritin). Jeho hodnota je v případě ACD nízká. Někteří autoři tento ukazatel považují za málo citlivý a specifický a upřednostňují i nadále v diagnosticky hraničních situacích vyšetření barvitelného železa v kostní dřeni⁽⁹⁾. Standardní vyšetření kostní dřeně je necharakteristické, zásadní význam má zhodnocení kostní dřeně s barvením za použití ferokyanidu draselného (Perlsova reakce). V případě rozvinuté ACD je počet sideroblastů snížen, bývá však přítomno zásobní železo v makrofázích. To může být i zmnoženo a mohou být přítomny četné makrofágy zcela vyplněné železem (obr. 2).

Diagnostika a diferenciální diagnostika. Východiskem diagnózy anemie chronických onemocnění je rozvoj anemie navozený určitým základním vyvolávajícím onemocněním s typickým nálezem ukazatelů metabolismu železa. Ve fázi normocytání anemie je často diferenciálnědiagnosticky zvažována možnost MDS. Nutné je vyloučení i tzv. sekundární anemie, napodobující, ale i často zahrnující podíl anemie chronických onemocnění (chronická hepatopatie, chronické renální selhání, endokrinologická onemocnění). Poměrně obtížné bývá rozpoznání koexistence nedostatku železa u nemocných s ACD. Měření sérového feritinu má v těchto případech často nízkou výpovědní hodnotu, neboť feritin je i proteinem akutní fáze, takže hladina feritinu může být ovlivněna přítomností zánětu.

Anemie u renální insuficience

Anemie u renální insuficience je typicky normocytární, normochromní a hypoproliferativní. Jedná se o multifaktoriální proces způsobený relativním deficitem erytropoetinu, uremií indukovanou inhibicí erytropoezy, zkráceným přežíváním erytrocytů a porušeným metabolismem železa. Renální postižení je u seniorů běžné, ale stupeň renálního postižení, který vede ke vzniku anemie u seniorů, je předmětem neustálé diskuse⁽¹⁰⁾. Jako příčina anemie by měla být porucha renálních funkcí zvažována při poklesu glomerulární filtrace pod 30 ml/min.

Anemie při chronickém srdečním selhání

Anemie při chronickém srdečním selhání je u seniorů relativně častým jevem. Etiologie této anemie je multifaktoriální a zahrnuje anemii chronických chorob, hemodiluci při retenci tekutin, neadekvátní produkci erytropoetinu v ledvinách, snížení absorpce železa ve střevě. Rovněž vliv podávaných léků nelze vyloučit, např. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a blokátory angiotenzinového receptoru inhibují erytropoezu⁽¹¹⁾.

Hemolytické anemie

U všech typů hemolytických anemií může být zřejmý laboratorní průkaz destrukce erytrocytů (zvýšená laktátdehydrogenáza), zvýšeného katabolismu hemoglobinu (představován zvýšenou hladinou nepřímého bilirubinu), snížené hladiny haptoglobinu a regeneračního úsilí kostní dřeně (retikulocytóza). V rutinní klinické praxi je preferenčně používáno nejprve rozlišení extravaskulární (vznikající v monocyto-makrofágovém systému sleziny a jater) a intravaskulární hemolýzy (vznikající rozpadem uvnitř cévního systému). Laboratorní známky hemolýzy ukazuje tabulka 2. Žádný z těchto testů však není specifický nebo schopný rozlišení mezi rozdílnými typy hemolytických anemií. Nutno je též pomýšlet na možnost léky indukovaných hemolytických anemií.

Nejasná anemie u seniorů

Nejasná anemie (v anglické literatuře nazývaná „unexplained anaemia in the elderly – UAE“ nebo „idiopathic anaemia of aging“) činí přibližně 20–30 % seniorů s anemií, až polovinu anemických pacientů v pečovatelských domech⁽²⁾. V patogenezi těchto anemií jsou zvažovány následující možné mechanismy: dysregulace zánětlivé odpovědi, oslabení mechanismu odpovědi erytropoetinu na hypoxii, vliv sarkopenie, kvantitativní či kvalitativní změny v biologii kmenových buněk, snížení produkce pohlavních hormonů, časté komorbidity, polypragmazie^{(12, 13)}. Počínající myelodysplastický syndrom může být jednou z příčin „nejasné“ anemie u seniorů. Subklinický MDS nebo velmi časný MDS se může projevit izolovanou normocytární anemií jako počáteční příznak onemocnění.

Makrocytární anemie

Makrocytární anemie je anemie s hodnotami středního objemu erytrocytů (MCV) nad horní hranicí normálního rozmezí. Makrocytární anemii rozdělujeme podle počtu retikulocytů; při nezvýšeném počtu retikulocytů je rozlišována nemegaloblastová (makrocytární anemie bez přítomnosti megaloblastů) a megaloblastová anemie. Mezi příčiny nemegaloblastových anemií patří časný myelodysplastický syndrom, onemocnění jater, abusus alkoholu, aplastická anemie, hypothyreóza, časný nedostatek vitaminu B₁₂ nebo kyseliny listové. Makrocytární anemie se zvýšeným počtem retikulocytů bývá nejčastěji příčinou hemolytických anemií, ale i substituční léčby vitaminem B₁₂ nebo folátem. Hlavní příčiny makrocytárních anemií jsou uvedeny v tabulce 3.

Anemie megaloblastová

Megaloblastová anemie je skupina anemických syndromů různé patogeneze, která je charakterizovaná určitými morfologickými znaky krvetvorných buněk v kostní dřeni, tzv. megaloblastovou přestavbou. Příčinou je buď porucha metabolismu vitaminu B₁₂ a kyseliny listové, nebo může vznikat porucha syntézy DNA v důsledku působení léků (antimetabolity, cytostatika) či je porucha přímo v genetickém vybavení buňky.

Etiologie a patogeneze. Nejčastější příčinou megaloblastových anemií je deficit vitaminu B₁₂ či kyseliny listové (tab. 4).

V nepřítomnosti některého z obou vitaminů dochází k poruše tvorby DNA, k prodloužení metabolismu buněk a jejich setrvání v S fázi mitózy. V důsledku těchto změn vzniká plazmojaderná asynchronie se zpožděním vyzrávání jádra za cytoplazmou. Megaloblastová přestavba se týká nejen erytropoézy, ale i vyzrávání v granulocytární řadě a megakaryopoézy.

Perniciózní anemie je anemie z nedostatku vitaminu B₁₂ na autoimunitním podkladě, kdy v důsledku přítomnosti několika různých typů autoprotilátek je narušena resorpce tohoto vitaminu z gastrointestinálního traktu. Základním patogenetickým faktorem je nedostatek vnitřního faktoru pro resorpci vitaminu B₁₂. Protilátky jsou namířeny buď proti parietálním buňkám žaludeční sliznice, v nichž se vnitřní faktor tvoří, nebo proti samotnému vnitřnímu faktoru; může se také jednat o tzv. blokující protilátky, které brání navázání komplexu vitaminu B₁₂ a vnitřního faktoru na receptor v tenkém střevě (popsáno je více typů, některé se uplatní svým účinkem jen při achlorhydrii).

Klinické a laboratorní nálezy. V případě perniciózní anemie je klasickým obrazem těžká anemie, provázená plíživým rozvojem obecných příznaků anemického syndromu. Časté je postižení nervového systému, které nekoreluje s tíží anemie. Neuropatie je symetrická a postihuje častěji dolní než horní končetiny. V popředí jsou senzorické změny – symetrické parestezie nejprve konečků prstů, následně i v „ponožkových a rukavicových“ lokalizacích. Je přítomna makrocytární anemie, často s vysokými hodnotami MCV. Počet retikulocytů bývá snížený. Současně s anemií bývá mírná leukopenie a trombocytopenie. Obvykle je mírně zvýšený nepřímý bilirubin a vyšší laktátdehydrogenáza (inefektivní erytropoéza je doprovázena intramedulární hemolýzou). Vyšetření sérové hladiny vitaminu B₁₂ a kyseliny listové může často přinést rozlišení obou stavů, ale ani tato informace není vždy dostačující. U deficitu folátu je často zjišťována nízká hladina vitaminu B₁₂, navíc krátkodobá restrikce folátů v potravě (např. u hospitalizovaných nemocných) je spojena se snížením jeho hladiny, i když v organismu dosud skutečný deficit nenastal. Sérové hladiny folátu mohou být zvýšeny u pacientů s deficitem vitaminu B₁₂ (více než polovina pacientů s těžším deficitem B₁₂), pravděpodobně z důvodu poškození cesty methioninsyntházy a akumulací metyltetrahydrofolátu, hlavní formou folátu v séru. Některé publikace uvádějí možnost těžkého deficitu vitaminu B₁₂ při současně normální hladině vitaminu B₁₂ stanovené běžně dostupnými metodami. Měření hladiny vitaminu B₁₂ z těchto důvodů nenaplňuje kritéria pro ideální test vysoké senzitivity a specificity⁽¹⁴⁾. Nízké hladiny vitaminu B₁₂ vznikají u 10 až 15 % seniorů, ale je odhadováno, že jen 1–2 % pacientů mají anemii z deficitu vitaminu B₁₂⁽¹⁵⁾. Izolované zjištění abnormální hladiny vitaminu B₁₂ by nemělo být jediným kritériem, na jehož základě je postavena diagnóza. Diagnosticky cenným nálezem je v případě perniciózní anemie průkaz protilátek proti vnitřnímu faktoru a parietálním buňkám žaludeční sliznice. Protilátky proti vnitřnímu faktoru jsou pro tuto diagnózu specifické, ale mohou být negativní u 40–50 % pacientů. Častější protilátky proti parietálním buňkám žaludeční sliznice jsou pro tuto diagnózu méně specifické⁽¹⁶⁾. Vyšetření kostní dřeně je součástí diferenciální diagnostiky k odlišení MDS v nejednoznačných případech. V případě podezření na malabsorpci patří mezi základní vyšetření i vyloučení patologie gastrointestinálního traktu. Při perniciózní anemii je indikováno gastroskopické vyšetření s biopsií žaludeční sliznice a histologickým vyšetřením – přítomnost atrofické gastritidy s histaminorezistentní achlorhydrií je diagnostickým nálezem. Vyšetření holotranskobalaminu představuje metodu hodnocení fyziologicky aktivního vitaminu B₁₂, jedná se o časný marker deficitu vitaminu B₁₂, jehož pokles lze prokázat již i při normální hladině vitaminu B₁₂. Vyšetření kyseliny metylmalonové (MMA) a homocysteinu může být využito k odlišení deficitu folátu od deficitu vitaminu B₁₂. Zvýšená hladina homocysteinu doprovází deficit folátu i vitaminu B₁₂. Zvýšená hladina kyseliny metylmalonové je nalézána v případech deficitu vitaminu B₁₂, vyšetření je užitečné k potvrzení deficitu vitaminu B₁₂, jestliže chybí protilátky proti vnitřnímu faktoru⁽¹⁴⁾. Limitací je měření MMA a homocysteinu u pacientů s renální insuficiencí (zvýšená hladina).

Diagnostika a diferenciální diagnostika. Megaloblastové anemie se projevují makrocytózou v periferní krvi a typickým nálezem v kostní dřeni. Vyšetření kostní dřeně může být nezbytné zvláště k vyloučení některých typů akutní leukemie nebo MDS. Stanovení hladiny vitaminu B₁₂ a kyseliny listové je pro diagnózu megaloblastových anemií klíčové. Po potvrzení deficitu těchto vitaminů je nutno vyloučit příčiny uvedené v tabulce 4.

Autorka práce prohlašuje, že v souvislosti s publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny farmaceutickou firmou.

MUDr. Jarmila Kissová

Oddělení klinické hematologie LF MU a FN Brno

MUDr. Jarmila Kissová

e-mail: jkissova@fnbrno.cz

Problematikou hematologických onemocnění se zabývá od roku 1989, kdy začala pracovat na Interní hematologické a onkologické klinice LF MU a FN Brno. Od roku 2002 pracuje na Oddělení klinické hematologie FN Brno, zde od roku 2006 působí ve funkci vedoucího lékaře Laboratoře speciální morfologie. Výuce klinické hematologie se věnuje na LF MU Brno od roku 2006, od roku 2009 je odbornou asistentkou Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU Brno. Je členkou České hematologické společnosti ČLS JEP a České skupiny pro Ph-negativní myeloproliferativní onemocnění.