Hyaluronát ve světle nových studií

Overview

Kyselina hyaluronová je v posledních době velice často zmiňována všude kolem nás. Nejčastěji se s HA setkáme v reklamě, kde je představována jako „ideální“ složka kosmetického přípravku. Známe však kromě kosmetiky i další možné využití HA? Kyselina hyaluronová je přírodní polymer náležící do skupiny hetero-polysacharidů známých jako glykosaminoglykany. Ty se přirozeně bohatě nacházejí zejména v lidském sklivci, kloubech, pupečníku, kůži a samozřejmě v pojivové tkáni. Všeobecně víme, že lidské tělo kyselinu hyaluronovou obsahuje. Je možné využít ji v hojení ran, protože lze říci, že kyselina hyaluronová de facto zasahuje do všech klíčových fází regeneračního procesu, a sice do hemostázy, zánětlivé reakce, proliferace a remodelace. Dále je jednou z nejvýznamnějších komponent mezibuněčné hmoty pojivové tkáně a významně je zastoupena též v synoviální tekutině. Vzhledem ke své viskoelasticitě absorbuje mechanické nárazy a zásadně omezuje tření mezi kloubními hlavicemi. Proto se nabízí jako další možnost využit kyselinu hyaluronovou u velice častého a bolestivého onemocnění – osteoartrózy.

Klíčová slova:

hojení – kyselina hyaluronová – hemostáza – sinoviální tekutina – osteoartrózoza – lékové formy

ÚVOD

Kyselina hyaluronová (HA) je přírodní polymer náležící do skupiny hetero-polysacharidů známých jako glykosaminoglykany (GAG). Ty se přirozeně bohatě nacházejí zejména v lidském sklivci, kloubech, pupečníku, kůži a samozřejmě v pojivové tkáni (5). HA lze nicméně rovněž získat mikrobiální fermentací (7). HA může vykazovat různé molekulové hmotnosti (MW), jmenovitě HA oligosacharidy (O-HA, < 1 x 10⁴ Da), HA s nízkou molekulovou hmotností (LMW-HA, 1–25 x 10⁴ Da), HA se střední molekulovou hmotností (MMW-HA, 25–10 x 10⁴ Da), HA s vysokou molekulovou hmotností (HMW-HA, > 1 x 10⁶ Da) a HA s velmi vysokou molekulovou hmotností (vHMW-HA, > 6 x 10⁶ Da) (15). Při fyziologickém pH každá karboxylová skupina ve struktuře HA vykazuje aniontový náboj. Proto je HA schopna navázat H-vazby s molekulami vody prostřednictvím karboxylových a acetamidových skupin. Vznik těchto H-vazeb závisí na molekulové hmotnosti HA a přesně definuje její stabilitu, viskozitu a viskoelasticitu. V množství 10 mg/ml zvyšuje viskozitu vody přibližně 5000násobně. Při aplikaci střižných sil však viskozita významně klesá a přetrvávají především elastické vlastnosti. Reologické vlastnosti HA jsou nicméně do značné míry závislé též na pH a teplotě.

Lidské tělo o hmotnosti 70 kg obsahuje přibližně 15 g této látky, přičemž je neustále obnovována. Vedle skutečnosti, že pro okolní buňky vytváří jakési lešení či své schopnosti na sebe vázat vodu, a přispívat tak k optimální hydrataci tkáně, je třeba tuto látku vnímat i jako signální molekulu ovlivňující mobilitu a adhezivitu buněk v rámci jejich proliferace a diferenciace. Mimo jiné tak významně ovlivňuje např. proces hojení.

HA V PROCESU HOJENÍ

Okamžitě po narušení kožního pokryvu je zahájen proces hojení tak, aby se co nejrychleji nastolila původní architektura a funkčnost poškozené tkáně. Aby toho bylo možné dosáhnout, trombocyty uvolňují velké množství HMW-HA, které vyvolávají depozici fibrinogenu a tvorbu fibrinové zátky. Dále HA, jako hlavní komponenta edémové tekutiny, podporuje také nábor buněk neutrofilů, které se podílejí na fagocytóze nečistot a odumřelých zbytků buněk, přičemž současně uvolňují tumory nekrotizující faktor (TNF-α) a interleukiny IL‐1β, IL‐8 (15). Sekrece těchto zánětlivých cytokinů mimo jiné přispívá k fragmentaci HMW-HA na LMW-HA participující na náboru leukocytů a monocytů, což je proces spouštěný vazbou HA na receptory CD44 přítomné na povrchu monocytů a granulocytů (18). Nakonec do místa poranění migrující lymfocyty a makrofágy se zde prostřednictvím toll-like receptorů TLR2 a TLR4 vážou na LMW-HA a zapojují se do tvorby řady dalších mediátorů zánětu. Kromě toho LMW-HA společně s fibronektinem vedou k invazi a proliferaci fibroblastů, což je zcela esenciální pro ukládání kolagenu v ráně, a podporuje diferenciaci fibroblastů na myofibroblasty zajišťující kontrakci rány (17). Ve fázi reepitelizace navíc receptory CD44 na povrchu keratinocytů interagují s LMW-HA přítomnou na okraji rány a regulují proces reepitelizace (1). Lze tak říci, že HA de facto zasahuje do všech klíčových fází regeneračního procesu, a sice do hemostázy, zánětlivé reakce, proliferace a remodelace (6).

S odkazem na uvedené pak nepřekvapí, že se HA používá v celé řadě topicky užívaných přípravků určených k léčbě podráždění či poranění kůže a podkožních tkání počínaje drobnými oděrkami přes operační rány a konče metabolickými a vaskulárními vředy či popáleninami. V různé fázi klinického používání jsou tak obvazy, filmy nebo hydrogely na bázi HA. Příznivé vlastnosti HA a jejích derivátů stran hojení ran jsou však zkoumány nejen v dermatologii, nýbrž také v dalších lékařských oborech, jako je oftalmologie, otolaryngologie, rhinologie a odontologie (5).

Velké oblibě se HA těší také v kosmetice. Důvodem je především již zmíněná jedinečná schopnost významně na sebe vázat vodu. Při aplikaci formou gelu, emulze či séra tak významně hydratuje a přispívá k obnovení fyziologického mikroprostředí typického pro mladistvou pleť. Některé práce dokonce referují navíc i o možné protekci vůči paprskům ultrafialového záření, respektive o schopnosti zachycovat volné radikály, pročež je HA nezřídka využívána také do opalovacích krémů (8). Tato schopnost HA byla prokázána i při jejím perorálním podávání (9). Acentována je její schopnost hydratace kůže a sliznic či zpomalení vzniku vrásek (11). Zřejmý je její benefit, výrazněji však vyjádřený při lokálním podání, stran prevence či léčby jizvícího akné (4).

HA A OSTEOARTRÓZA

HA je jednou z nejvýznamnějších komponent mezibuněčné hmoty pojivové tkáně a významně je zastoupena též v synoviální tekutině. Vzhledem ke své viskoelasticitě absorbuje mechanické nárazy a zásadně omezuje tření mezi kloubními hlavicemi (14). Bohužel však její podíl klesá zejména při degenerativních patologických procesech, jakým je v populaci vysoce prevalentní osteoartróza. Klinický účinek intraartikulární injekce se dostavuje převážně v důsledku indukce syntézy nové HA synovialocyty, stimulace proliferace chondrocytů a omezení katabolických procesů v postiženém místě (2). Vedle intraartikulární aplikace HA, která je limitována rychlou degradací podané HA (3). je často využíváno i perorálního podání, které se ukazuje být přínosné zejména u artrotického postižení kolenních kloubů (12, 13).

ZÁVĚR

V lidském těle hyaluronát představuje základní stavební jednotku mezibuněčné matrix. Je tvořen řadou buněk, přičemž nejvýznamněji se na jeho syntéze podílejí především fibroblasty, keratinocyty a chondrocyty. Vedle jeho obecně zmiňovaných hygroskopických vlastností působí rovněž jako signální molekula zasahující do procesů buněčné proliferace, diferenciace a ovlivňuje rovněž aktivitu buněk bílého spektra. Vzhledem k tomu je stále častěji využíván u celé plejády patologických procesů. Jeho účinnost se zde opírá o výsledky mnoha klinických studií a jistě vítaným faktem je i jeho velmi příznivý bezpečnostní profil. Prakticky nepřeberné je v celosvětovém měřítku využívané pestré portfolio různých lékových forem, nabízející možnost podání parenterální (intraartikulární, subkutánní, intravitreální aj.) i perorální s možností využití tekutých přípravků. Právě perorální tekutá léková forma je často volena z důvodu příznivějších farmakokinetických vlastností konkrétního přípravku, zejména pak facilitované absorpce, tzn., že obsažená účinná látka bývá rychleji a snadněji vstřebána, což je ostatně předpokladem pro dosažení požadovaného klinického účinku.

Střet zájmů: žádný.

adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

Ústav farmakologie 3. LF UK

Ruská 2411/87,

100 00 Praha 10

e-mail: jiri.sliva@lf3.cuni.cz