Telomery a vliv životního stylu na jejich délku

Overview

Během posledních 50 let věda významně pokročila v poznání procesů na buněčné a molekulární úrovni. I přesto zůstává celá řada dějů probíhajících v buňce stále neobjasněna. Do popředí zájmu mnoha vědců se díky jedinečným vlastnostem dostaly koncové úseky chromozomů, neboli telomery. Zdaleka ne všechny pochody probíhající v těchto strukturách jsou vysvětleny, i tak ale představují možný potenciál v ochraně buněk před stárnutím nebo také v poznání a léčbě nádorových bujení.

Telomery jsou specializované struktury chromozomů, které chrání integritu DNA a stabilitu chromozomů. Zkracováním délky telomer se buňky poškozují. Délka telomer člověka je ovlivněna genetickými i environmentálními faktory a má těsný vztah ke stárnutí a rozvoji některých chorob.

Studie shrnuje výsledky prací zabývajících se zejména vlivem pohybové aktivity a výživy na změnu délky telomer. Zahraniční studie naznačují, že lidé věnující se pravidelně pohybové aktivitě mají oproti svým vrstevníkům se sedavým způsobem života výrazně delší telomery. Také výzkumy s některými složkami stravy vyznačující se vysokou antioxidační aktivitou poukazují na možnost existence vztahu zdravé výživy a delších telomer. Díky delším a stabilnějším telomerám je možné předcházet hromadnému stárnutí buněk a zamezit vzniku celé řady nemocí.

Klíčová slova:
telomery; pohybová aktivita; výživa.

Úvod

Samotný pojem telomery se ve vědeckých kruzích objevuje od roku 1938, kdy ho zavedl americký biolog Herman Joseph Miller. Jejich pojmenování pochází z řeckých slov – telos (konec) a meros (část). Prakticky ihned po objevu se rozpoutala diskuse o funkci telomer. Od prvotních pokusů zaměřených právě na tyto struktury bylo jasné, že je jejich biologie výjimečná. V roce 2009 potom nejprestižnější vědecké ocenění v kategorii fyziologie a medicíny získali tři vědci, Elizabeth H. Blackburnová, Carol W. Greiderová a Jack W. Szostak, za popis jednoho ze základních principů buněčné biologie – jak jsou chromozomy chráněny telomerami a telomerázou.

Telomery a telomeráza

Telomery jsou specializované nukleoproteinové struktury, které chrání konce lineárních chromozomů. Telomery odlišují přirozené konce chromozomů od neopravených chromozomálních zlomů a chrání je tak před vzájemným spojováním.

Buněčnému dělení předchází kopírování DNA. Protože kopírování konců DNA není úplné, telomera se vždy mírně zkracuje. Pokud se telomery zkrátí natolik, že již nemohou vykonávat svou funkci, buňka se přestává dělit a posléze odumře. Toto postupné zkracování telomer je považováno za jeden z molekulárních mechanismů stárnutí organismu.

Zkracování telomer není ireverzibilní proces. V některých buňkách působí enzym telomeráza, která umí dokončit replikaci DNA a udržovat tak potřebnou délku telomer. Aktivita telomerázy souvisí s funkcí a proliferační aktivitou buněk. Telomerázová exprese byla zatím popsaná u jen u buněk s vysokou proliferační aktivitou (zárodečných, rakovinných, buněk imunitního systému nebo kůže). Například nádorové buňky díky uchování aktivity telomerázy jsou schopny obnovovat úbytek telomer po každém buněčném dělení, a tak se stávají „nesmrtelnými“. Možnost inhibice exprese genu pro telomerázu pak představuje velký potenciál v léčbě nádorových onemocnění (21).

Výsledky provedených studií většinou potvrzují, že délka telomer v buňkách tkání, které se již nedělí, zůstává stejná, zatímco telomery ve tkáních, které se obnovují, se zkracují. U diferenciovaných lidských somatických buněk je tedy aktivita telomerázy velmi nízká nebo nulová, což je příčinou přirozené smrtelnosti buněk (17).

Limit počtu dělení buněk znamenající nenávratné změny je někdy označován podle svého objevitele jako Hayflickův limit. Bylo zjištěno, že na jeho hodnotě se podílí kromě věku také genetické dispozice jedince a environmentální faktory. V dlouhodobých studiích zaměřených pouze na věkem způsobené změny telomer se objevuje část vybraného vzorku, která neodpovídá zkoumané hypotéze. Tato skutečnost podporuje tvrzení, že stav telomer je ovlivnitelný tím, v jakém prostředí a jakým způsobem jedinec žije (19, 6).

Faktory ovlivňující délku telomer

Zajímavý je intersexuální vliv na délku telomer. U novorozenců nejsou zjištěné rozdíly v jejich délce v závislosti na pohlaví, avšak později u mužů dochází k rychlejšímu zkracování telomer ve srovnání se ženami (13). I když princip dosud není známý, zjištění odráží realitu, že ženy žijí asi o 7 let déle než muži.

Je zřejmé, že ke zkracování telomer dochází především při procesu stárnutí. Podle délky telomer tak můžeme určit přibližný věk člověka. Shay a Wright (20) uvádějí, že u novorozence je délka telomer 15–20 párů kilobazí (kbp – jednotka genetické informace), zatímco u dospělého člověka je délka těchto úseků v rozsahu 2–10 kbp (14).

Podobné výsledky obsahuje studie Takubo et al. (22), která sledovala délku telomer ve tkáni jater u 94 osob ve věku 0–101 let a popisuje jejich průměrnou délku u novorozenců 12,9 kbp a u stoletých osob 8,3 kbp. Autoři dále uvádějí, že ke zkracování telomer dochází rychlostí asi o 55 bp (párů bazí) za rok. Délku telomer a úroveň aktivity telomerázy můžeme tedy považovat za významný ukazatel biologického věku.

Nejen stárnutí, ale i zánět a oxidační stres, dva klíčové faktory rozvoje aterosklerózy, jsou spojované se zkracováním délky telomer. Například práce Brouillet et al (1) prokázala akcelerované zkracování telomer v leukocytech u osob s anamnézou infarktu myokardu ve srovnání se stejně starými zdravými osobami.

Další studie Gardnera et al. (9) popisuje urychlené zkracování délky telomer spojené s nárůstem hmotnosti a zhoršováním inzulinové rezistence nezávisle na věku.

Abnormální zkrácení telomer je dáváno do souvislosti s rizikem rozvoje různých typů rakoviny (v oblasti močového měchýře, hlavy, krku plic a ledvin), horší prognózou tohoto onemocnění (zvýšené riziko metastáz u pacientů s karcinomem prsu a rychlejší progrese u kolorektálního karcinomu) a také vyšší mortalitou u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a infekčními chorobami (3).

Vliv pohybové aktivity na délku telomer

Studie provedená na osobách se stabilní ischemickou chorobou srdeční (Heart and Soul Study) prokázala, že nezávislými faktory, které negativně ovlivňují zkracování telomer, je

• věk,
• mužské pohlaví, a 
• abdominální obezita (8).

Věk a pohlaví jsou faktory, které neovlivníme, obezitu však většinou ovlivnit dokážeme. Přiměřená fyzická aktivita je běžně uznávaným preventivním i léčebným prostředkem u obezity, inzulínové rezistence a s nimi souvisejícími chorobami.

Z těchto důvodu by dostatečná pohybová aktivita měla také zpomalit negativní proces zkracování telomer. Tuto úvahu potvrzuje Cherkas et al.(4) ve studii, do které bylo zapojeno 2401 probandů. Jedinci byli rozděleni do 4 skupin dle doby trvání prováděných volnočasových pohybových aktivit na:

• neaktivní (16 minut/týden),
• s nízkou pohybovou aktivitou (36 minut/týden),
• středně aktivní (102 minut/týden), a 
• vysoce aktivní (199 minut/týden).

Bylo zjištěno, že délka telomer leukocytů pozitivně korelovala s mírou fyzické aktivity provozované ve volném čase. Jedinci ve skupině s vysokou pohybovou aktivitou měli délku telomer odpovídající neaktivním lidem o deset let mladším. Pravidelné cvičení přibližně 30 minut denně tedy snížilo biologický věk o 10 let. Tento výsledek byl v uvedené studii potvrzený i na 67 párech dvojčat, kde sourozenci měli rozdílnou úroveň pohybové aktivity.

Velice zajímavá je práce LaRocca, Seals a Pierce (11), kteří studovali délku telomer v leukocytech u skupiny mladých (18–32 let) a starších (55–72 let) mužů se sedavým způsobem života a pravidelně vytrvalostně cvičícími. Zjistili, že zatímco starší muži se sedavým způsobem života mají délku telomer kratší ve srovnání s mladšími nesportujícími muži, starší muži fyzicky aktivní měli délku telomer srovnatelnou s mladšími pravidelně sportujícími.

Ludlow et al. (12) prokázali ochranný vliv pohybové aktivity středního objemu na délku telomer ve srovnání s jedinci s nízkou nebo naopak extrémně vysokou fyzickou zátěží. Střední objem zátěže zde byl určený jako energetický výdej 991 až 2 340 kcal týdně (energetický výdej 1 000 kcal za týden odpovídá pro 70 kilového muže asi 30 minutám chůze denně rychlostí 5 km/hod.). Můžeme tedy odvodit, že graficky znázorněný vztah mezi úrovní pohybové aktivity a délkou telomer bude mít podobu písmene U; stejně jako vztah mezi pohybovou aktivitou a jejím dopadem na imunitní systém (15).

Negativní vliv nadměrného fyzického zatížení na délku telomer pak přímo popisuje studie Collins et al. (5), kteří srovnávali 13 sportovců se syndromem přetrénování a 13 zdravých sportovců. Přetrénovaní sportovci měli délku telomer svalových buněk kratší ve srovnání se stejně starými trénovanými sportovci.

Výše uvedené výzkumy a studie pravděpodobně potvrzují správnost předpokladu o existenci vztahu mezi pohybovou aktivitou a délkou telomer. Pravidelný pohyb tedy může oddalovat stárnutí buněk prostřednictvím pomalejšího zkracování telomer.

Konkrétně v případě leukocytů to znamená, že mnohem později podléhají hromadné erozi a mohou tak déle plnit nezastupitelné funkce v organismu. Nejmarkantnější rozdíly mezi délkou telomer pravidelně cvičících a necvičících byly objeveny v dlouhodobých studiích (11).

Vliv pohybové aktivity na stabilitu proteinů a aktivitu telomerázy

Výčet pozitivních důsledků pohybové aktivity by však neměl končit u delších telomer. Komplexy telomerových proteinů tvoří na konci vlákna DNA smyčku a jsou úzce spjaté se samotným vznikem a fungováním telomer. Způsob, jímž by mohla pohybová aktivita oddalovat stárnutí buňky, spočívá ve zvýšení stability Telomere Repeat bindig factors proteins. Prostřednictvím cvičení by se mohly stát telomerové komplexy stabilnější a také díky nim předcházet buněčnému stárnutí a postupné erozi buněk některých typů tkání.

Fyzický trénink by však také mohl stimulovat reaktivaci telomerázy. Ta představuje mechanismus schopný dokončit ztrátu vlákna DNA po replikaci. V některých typech tkání je možné detekovat relativně vysokou aktivitu této transkriptázy, v jiných prakticky nulovou.

Jestliže pohybová aktivita opravdu dokáže oddalovat buněčné stárnutí, mohla by také díky ní vzrůstat aktivita telomeráz a více tak prodlužovat telomery ztrácející své části po každém dělení buňky.

Vztah fyzické zátěže a aktivity telomerázy dokumentuje longitudinální studie Ornish et al. (18). U 24 probandů, kteří podstoupili tříměsíční intervenci zaměřenou na změnu životního stylu (která obsahovala úpravu dietních zvyklostí, chůzi 30 minut denně a 60 minut denně jógová cvičení), došlo ke zvýšení telomerázové aktivity.

Rovněž nedávná studie (23), která však byla provedená na zvířecích modelech, prokázala vyšší aktivitu telomerázy a proteinů stabilizujících telomery u myší, které absolvovaly 3 týdny vytrvalostní tréninky ve srovnání s netrénovanými. Pro kontrolu výzkumníci testovali myši ještě dalších 6 měsíců po intervenci a došli ke kvalitativně i kvantitativně obdobným výsledkům.

Je tedy zřejmé, že pohybová aktivita nepůsobí pozitivně jen na délku telomer, ale také na jejich stabilitu a aktivitu telomerázy.

Telomery a výživa

Vztah oxidačního stresu se zkracováním telomer již byl mnoha studiemi prokázaný, stejně jako možnost vyvažování oxidační kapacity organismu dietními opatřeními. Z tohoto předpokladu vycházel tým vědců Farzaneh-Far et al. (7), kteří zkoumali, zda je zkracování délky telomer ovlivněné příjmem omega-3 mastných kyselin. Použili data získaná při longitudinálním sledování vlivu psychosociálních faktorů na výskyt kardiovaskulárních příhod u pacientů se stabilní ischemickou chorobou srdeční (Heart and Soul Study). U 608 probandů (64 ± 11 let), kteří studii dokončili, hodnotili změnu délky telomer v leukocytech v závislosti na hladině omega-3 mastných kyselin v krvi během pětiletého sledování. Ačkoliv mezi vstupními hodnotami a délkou telomer nebyl zjištěný vztah, rychlost zkracování telomer negativně korelovala s hladinou omega-3 mastných kyselin (a to i po vyloučení vlivu dalších faktorů, které mohly sledované parametry ovlivnit).

Tento výsledek tedy naznačuje, že hladina omega-3 mastných kyselin v krvi je pouze jedním z faktorů, které ovlivňují délku telomer. Přesto však můžeme říci, že dostatečný přísun potravin bohatých na omega-3 mastné kyseliny (mořské ryby nebo ořechy) může, kromě snižování kardiovaskulárního rizika, zpomalit buněčné stárnutí.

Další studie, které se zabývaly vztahem dietních zvyklostí a délkou telomer je práce Cassidy et al. (2), která prokázala pozitivní korelaci vlákniny s délkou telomer, nebo Hou et al. (10), kteří zjistili ochranný vliv konzumace ovoce.

To, že délka telomer je dynamickým parametrem ovlivnitelným i stravou, dokazuje studie O’Callaghan, Clifton, Noakes a Fenech (16), kteří hodnotili vliv redukční diety u 54 obézních mužů. Vstupní hodnoty hmotnosti těchto probandů negativně korelovaly s délkou telomer v lymfocytech. Dietní restrikce trvající 13 měsíců vedla k průměrnému hmotnostnímu úbytku o 10,6 kg a k prodloužení délky telomer. Čím byl větší úbytek hmotnosti a tukové tkáně, tím bylo zjištěné větší prodloužení telomer.

Tyto výsledky signalizují, že úbytek hmotnosti dosažený nízkoenergetickou dietou může přispět k prevenci poškozování DNA a zkracování telomer, což jsou důležité iniciační faktory nejen stárnutí, ale i karcinogeneze. Stejně jako v případě pohybové aktivity se tedy i zdravá výživa může podílet na ochraně telomerových komplexů.

Závěry

Telomery jsou nepostradatelnými strukturami na koncích chromozomů. Jejich poškození vede v lepším případě k buněčné smrti, v tom horším ke vzniku mutací. Při každém buněčném dělení přirozeně dochází ke zkrácení telomer v důsledku nedokončené replikace vlákna DNA. Buňky tak stárnou, kapacita telomer zajišťující bezproblémový přechod do dalších buněčných cyklů totiž není nekonečná. Z toho důvody se telomery označují jako buněčné hodiny. Na rozdíl od běžných hodin je možné jejich chod zpomalit, ale také zrychlit.

Délka a celkový stav telomer jsou ovlivnitelné způsobem života. Uvedená literární rešerše naznačuje, že lidé, kteří dodržují známá pravidla zdravého životního stylu, tedy

• přiměřenou pohybovou aktivitu,
• energeticky přiměřenou dietu s dostatečným množstvím ryb, ořechů, ovoce a zeleniny,

jsou biologicky mladší ve srovnání s jedinci, kteří mají sedavým způsob života a nevyváženou stravou. Studie rovněž prokazuje, že proces stárnutí je částečně reverzibilní a že pravidelné cvičení, vyvážená strava a udržování přiměřené hmotnosti jsou cestou jak se stát biologicky mladším.

Povzbudivé je, že pozitivní efekt cvičení se projeví již při 30 minutách chůze denně (4, 12), což je v souladu s uznávanými doporučeními pro prevenci obezity a civilizačních chorob.

Varujícími jsou naopak výsledky studií (12), které prokazují ztrátu pozitivního vlivu pravidelného cvičení při chronickém překračování tréninkových dávek. Negativní vztah mezi stavem telomer a pohybovou aktivitou byl objeven pouze v případech extrémní zátěže. U profesionálních sportovců je tedy důležité, aby se dostatečný prostor věnoval regeneraci a předcházelo se tak stavům chronické únavy.

Mgr. Iva Klimešová, PhD.

FTK UP

Katedra přírodovědních věd v kinantropologii

Třída Míru 115

771 00 Olomouc

E-mail: iva.klimesova@upol.cz