Portosinusoidální vaskulární choroba s portální hypertenzí – popis případu

Overview

Portosinusoidální vaskulární choroba (PSVD) je málo rozpoznávané onemocnění jater podmíněné postižením malých cév. Diagnóza je definována souborem klinických a/nebo histopatologických kritérií, absolutní podmínkou je vyloučení cirhózy jater biopsií. Klinicky se PSVD obvykle manifestuje komplikací portální hypertenze, ta ale nemusí byt vyjádřena u všech nemocných. V článku popisujeme případ 71letého pacienta se známou, hematologicky nevysvětlenou a dále neprošetřenou splenomegalií, který byl vyšetřen pro těžkou symptomatickou mikrocytární anemii, pravděpodobně sekundární k portální hypertenzi, byť bez deklarovaných krvácivých projevů. Za hospitalizace byla provedena ligace velkých rizikových varixů jícnu, jiný zdroj anemizace prokázán nebyl. U pacienta byla vyloučena pre- nebo posthepatální etiologie portální hypertenze, elastografie jater byla ve fyziologických hodnotách, jaterní testy byly vyjma marginální izolované elevace gama-glutamyltransferázy v normě, funkce jater byla intaktní. V jaterní biopsii byl nález kompatibilní s diagnózou PSVD. U pacienta nebylo rozpoznáno žádné z asociovaných onemocnění, rovněž neužíval rizikovou medikaci, léčba tudíž spočívala pouze v řešení komplikací portální hypertenze, ambulantně byla dokončena eradikace jícnových varixů. Při terapii perorálním preparátem železa došlo k normalizaci hemoglobinu, fyziologické hodnoty přetrvávají i měsíce po ukončení substituční léčby, jaterní funkce je nadále v normě.

Klíčová slova:

portosinusoidální vaskulární choroba – portální hypertenze – idiopatická necirhotická portální hypertenze – sideropenická anemie

Úvod

Portosinusoidální vaskulární choroba (PSVD – portosinusoidal vascular dis- ease) je recentně (a relativně široce) definovaná klinická jednotka označující onemocnění jater podmíněné postižením drobných cév (portální venuly, sinusoidy), s presinusoidální portální hypertenzí (PH) jako možnou konsekvencí tohoto procesu, jejíž přítomnost ale není podmínkou [1]. Právě absence PH jako conditio sine qua non diagnózy je jedním z argumentů náhrady přechozího termínu – idiopatické necirhotické portální hypertenze (INCPH) – novou nomenklaturou. Dalšími limitujícími faktory dřívější klasifikace byly:

I.
podmínka vyloučení trombózy portální žíly – která ale může být komplikací PSVD;

II.
absence jiných onemocnění jater – ty ale nemusí kauzálně souviset s alterací jaterních sinusoidů (výjimkou jsou choroby, které vedou k alteraci mikrovaskulatury jater – např. sarkoidóza, kongenitální fibróza nebo sinusoidální obstrukční syndrom) [1].

Tato koncepční omezení vedla Zájmovou skupinu pro vaskulární onemocnění jater (VALDIG – Vascular Liver Disease Interest Group) k tomu, aby v roce 2019 navrhla novou entitu – PSVD – za účelem obsáhnutí celého spektra onemocnění, jehož podskupinou je pak i INCPH (schéma 1) [2].

Podmínkou stanovení diagnózy PSVD je vyloučení cirhózy jater histologickým vyšetřením a současně přítomnost:

I.
alespoň jednoho specifického projevu PH, nebo

II.
specifického histologického znaku, popř.

III.
kombinace jednoho nespecifického projevu PH a nespecifického znaku v histologickém nálezu [2].

Kritéria PSVD zahrnují specifické projevy PH: jícnové, žaludeční nebo ektopické varixy, portosystémové kolaterály na zobrazovacích vyšetřeních nebo krvácení do trávicího traktu v souvislosti s PH (typicky z jícnových varixů). Nespecifickými známkami PH jsou trombocytopenie (< 150 × 10⁹/l), ascites a splenomegalie (≥ 13 cm). Specifická histopatologická kritéria PSVD zahrnují obliterativní portální venopatii, nodulární regenerativní hyperplazii a inkompletní septální cirhózu, mezi nespecifické znaky se řadí portální vaskulární změny, nezonální sinusoidální dilatace, perisinusoidální fibróza a porucha architektoniky. Předpokladem je hodnocení reprezentativního vzorku tkáně (≥ 20 mm, ≥ 10 portálních polí) expertním patologem [2].

Povědomí o PSVD je poměrně nízké i mezi odborníky, což může vést k chybným nebo opožděným diagnózám. V korejské dotazníkové studii (95 lékařů z oborů gastroenterologie, radiologie a patologie) nemělo přibližně 60–80 % respondentů znalosti o klinické manifestaci, histologické morfologii, nálezech na zobrazovacích metodách ani terapii PSVD [3]. V jiné práci bylo 72 % pacientů s PSVD zprvu mylně diagnostikováno s jaterní cirhózou, medián stanovení správné diagnózy byl v této skupině 32 měsíců [4]. Naše sdělení si klade za cíl formou popisu případu na toto onemocnění upozornit.

Popis případu

Jednasedmdesátiletý pacient byl vyšetřen cestou akutní interní ambulance pro chronickou námahovou dušnost trvající tři měsíce. Jinak byl bez obtíží, krvácivé projevy negoval.

V předchorobí se pacient léčil s arteriální hypertenzí. Před více než desetiletím utrpěl tranzitorní ischemickou ataku, s odstupem několika let byl vyšetřen neurologicky pro axonálně-demyelinizační polyneuropatii dolních končetin, etiologie objasněna nebyla, pacient byl poté (nejspíše svévolně) dlouhodobě bez neurologické dispenzarizace. Trpěl chronickou žilní insuficienci, byl po operaci varixů levé dolní končetiny, v této lokalitě pak stonal s recidivujícími bércovými vředy. Před necelými 2 lety byl vyšetřen v hematologické ambulanci pro nález splenomegalie, hematologická příčina nebyla komplexním vyšetřením zjištěna, na počítačové tomografii břicha byly již ale tehdy popsány známky PH (mimo splenomegalie i hraniční šíře portální žíly a drobné portosystémové kolaterály). Z toho důvodu mu bylo doporučeno vyšetření gastroenterologem, které neabsolvoval. Vedlejším nálezem byla hypotyreóza, pro kterou byla zahájena substituční léčba. Chronicky užíval diosmin (1 g/den), telmisartan (40 mg/den), levothyroxin (112 μg/den) a pregabalin (150 mg/den).

Pacient byl starobní důchodce, v minulosti pracoval jako řezník. V mládí kouřil, v průměru 20 cigaret/den po dobu 15 let, pravidelnou konzumaci alkoholu negoval. Bratrovi pacienta byla v 61 letech transplantována játra pro multifokální hepatocelulární karcinom v MASH cirhóze.

Při vstupním vyšetření byl pacient normotenzní, mírně tachykardický (TF 98/min.), fyzikální nález byl vyjma obezity (BMI 35,8 kg/m²) a bércového vředu na levé dolní končetině bez pozoruhodností, slezina hmatná nebyla, vyšetření per rectum odmítl.

Laboratorně byla zjištěna sideropenická anemie (hemoglobin 65 g/l, s-Fe 2,8 μmol/l, ferritin 6 μg/l) a trombocytopenie (114 × 10⁹/l), leukocyty byly v normě (5,4 × 10⁹/l). Bilirubin byl lehce zvýšený (23 μmol/l), jaterní testy vyjma marginální elevace GGT (1,07 μkat/l) v normě. Hodnota INR byla 1,3; albumin měl pacient ve fyziologických hodnotách (40,6 g/l) (tab. 1).

Pacientovi byly podány dvě erymasy, následně byla zahájena substituce železa, zprvu parenterálně.

Časně byla provedena gastroskopie s nálezem velkých jícnových varixů s rizikovými znameními (ad hoc ligace), v žaludku byl obraz portální gastropatie, duodenum bylo v normě. Při následné sonografii břicha byly překvapivě játra celkem přiměřeného vzhledu, pouze se známkami steatózy, byla ale potvrzena známá splenomegalie (18 cm) a dilatace portální žíly (15 mm). Dále byla provedena koloskopie s endoskopickou polypektomií dvou diminutivních adenomů tračníku, potenciální zdroj anemizace v rozsahu colon prokázán nebyl. Do medikace jsme přidali carvedilol.

Při základním hepatologickém vyšetření byly vyloučeny infekční hepatitidy; autoprotilátky a sérová hladina ceruloplazminu i alfa-1 antitrypsinu byly v normě, sérologické markery celiakie byly negativní. V rámci pátrání po etiologii portální hypertenze byla doplněna elastografie jater s hodnotou 6,5 kPa (F1–2), dále byla provedena výpočetní tomografie břicha, která neprokázala trombózu jaterních žil nebo portomezenterického řečiště ani splanchnické arteriovenózní zkraty (obr. 1). K vyloučení posthepatální příčiny byl pacient vyšetřen echokardiograficky, s dobrou funkcí levé i pravé komory.

Následně bylo přistoupeno k necílené jaterní biopsii, histologické vyšetření prokázalo vaskulární lézi jater splňující morfologická kritéria portosinusoidální vaskulární choroby ve stadiu nerovnoměrně vyjádřené septální fibrózy, metabolické změny byly mírné (smíšená jaterní steatóza přibližně v 10 % vzorku) (obr. 2, schéma 2).

Po dimisi byl pacient sledován v hepatologické ambulanci, při perorální substituci železa došlo k normalizaci anemie, fyziologické hodnoty hemoglobinu přetrvávají i po jejím vysazení. Jícnové varixy byly eradikovány čtyřmi etapami ligace, nadále trvá normální jaterní funkce.

Diskuze

Prevalence PSVD má rozdílnou geografickou distribuci, ve vyspělých zemích se ale řadí mezi vzácné nemoci jater. Je příčinou přibližně 3–6 % všech případů portální hypertenze, častěji bývá diagnostikována u mužů [3]. Patogeneze onemocnění nebyla doposud spolehlivě objasněna, přibližně u poloviny nemocných (43–58 %) je ale PSVD asociována s expozicí některým lékům a/nebo s nemocí krvetvorby, trombofilní poruchou, popřípadě autoimunitním onemocněním (schéma 3) [5].

Obvykle je PSVD bez portální hypertenze (v některých studiích až 70 % všech případů) asymptomatická a bývá diagnostikována na základě histologického nálezu u pacientů vyšetřovaných pro zvýšení jaterních testů [6]. Ve vybraných kohortách není její zastoupení nevýznamné – PSVD byla diagnostikována až u 19 % pacientů podstoupivších biopsii jater pro nejasnou nemoc jater a dokonce až u 67 % pacientů, u nichž byla provedena biopsie jater pro neobjasněnou chronickou elevaci gama-glutamyltransferázy (kohorta 144 pacientů, vylučovacími kritérii byly: elevace ostatních jaterních testů > 1,5násobek normy, abúzus alkoholu, podezření na MASLD nebo na polékovou etiologii) [2,7]. Zvýšení jaterních testů bývá obvykle mírné a není doprovázeno zhoršením jaterních funkcí, u asymptomatických pacientů s PH je nejčastějším laboratorním nálezem trombocytopenie [1,3]. Část pacientů s PSVD vyvine komplikace PH, krvácení z jícnových varixů je prvotní manifestací onemocnění v 20–40 % případů, ascites je méně častý (10–34 %) a obvykle pouze tranzitorní jako následek inzultu (kupř. krvácení z varixů), encefalopatie je vzácná [8]. Zobrazovací nálezy u pacientů s PSVD s PH zahrnují klasické známky zvýšeného tlaku v portálním řečišti jako splenomegalie nebo přítomnost portosystémových kolaterál, tomografickými metodami je obvykle zobrazena hladká kontura jater, může být přítomna hypertrofie lobus caudatus a atrofie pravého laloku jater a/nebo abnormality portálního řečiště (zúžení nebo horší viditelnost inhepatických větví portální žíly), magnetickou rezonancí mohou být zaznamenány FNH-like léze. U jaterní cirhózy je naopak obvyklým nálezem nerovný povrch jater, hypertrofie segmentu I s atrofií segmentu IV [9]. Velmi užitečným vyšetřením v diagnostickém procesu PSVD je elastografie jater, obvykle s nízkými naměřenými hodnotami. V retrospektivní multicentrické studii srovnávající hodnocení tuhosti jater tranzientní elastografií v kohortě pacientů s PSVD a cirhózou jater měla hodnota < 10 kPa 97% specificitu pro diagnózu PSVD a hodnota 20 kPa 93% senzitivitu k vyloučení PSVD [10].

U všech pacientů s primozáchytem PSVD je vhodné vyloučit některé z přidružených hematologických nebo imunologických onemocnění, popř. expozici některému z rizikových léčiv. Prognóza pacientů s PSVD je lepší než u pacientů s jaterní cirhózou, přirozený průběh nemoci včetně rizika progrese do rozvoje PH ale není znám [11]. V této podskupině (PSVD-PH) může nemalá část pacientů (13–45 %) v průběhu sledování vyvinout trombózu portální žíly, u malé frakce nemocných může časem dojít k rozvoji chronického jaterního selhání s nutností transplantace orgánu [12]. Terapie onemocnění spočívá v léčbě komplikací portální hypertenze dle aktuálních platných doporučení [13].

Onemocnění se v případě námi referovaného pacienta manifestovalo těžkou mikrocytární anemií. Takto hluboká okultní anemizace jako důsledek portální hypertenze je neobvyklá, jiný zdroj krvácení u pacienta ale nebyl prokázán (negativní koloskopie i sérologie celiakie) a při terapii PH (ligace varixů a užívání carvedilolu) trvá normalizace krevního obrazu i dlouho po vysazení substituce železa. Příčina anemie by tedy v našem případě mohla mít dvojí vysvětlení (byť jsou obě v klinické praxi vídané málo):

I.
zakrvácení z jícnových varixů nepostřehnuté pacientem;

II.
ztráty při portální gastropatii.

Tady je nutno zmínit, že náš postup nebyl zcela v souladu s aktuálními doporučeními (Baveno VII) [13].

Chronická mikrocytární anemie není u pacientů s jícnovými varixy průkazem krvácení a v první linii léčby relevantních varixů jícnu (bez anamnézy krvácení) volíme terapii neselektivním betablokátorem. Na druhou stranu slouží doporučené postupy zejména jako rámec, který je ale dále upraven dle aktuální klinické situace, mimo jiné i dle předpokládané adherence pacienta k dlouhodobé farmakoterapii. Rozhodnutí endoskopisty provést ligaci velkých rizikových varixů u pacienta s těžkou anemií, u něhož nebylo možné objektivizovat absenci melény, lze považovat za legitimní. Farmakoterapie carvedilolem je pak u našeho pacienta indikována v obou výše zmíněných scénářích – tzn. jako sekundární prevence krvácení, pokud bychom to připustili, nebo jako terapie možné ztrátové anemie při portální hypertenzi. Na tomto místě chceme zmínit, že k rozvoji symptomů došlo až téměř 2 roky poté, co byl vyšetřen v hematologické ambulanci pro splenomegalii a trombocytopenii, doporučenou konzultaci v gastroenterologické ambulanci naneštěstí neabsolvoval. Provedenými zobrazovacími vyšetřeními (sonografie, výpočetní tomografie, echokardiografie) nebyla u pacienta objasněna příčina portální hypertenze (např. cirhóza jater, trombóza portomezenterického řečiště, arteriovenózní zkraty ani kardiální dysfunkce), laboratorní markery nejčasnějších jaterních nemocí byly negativní. Jaterní biopsie byla indikována na základě diferenciální rozvahy zahrnující mimo jiné i PSVD, která tím byla následně prokázána. Etiologie onemocnění je v případě našeho pacienta idiopatická, asociované hematologické, trombofilní nebo autoimunitní onemocnění byly vyloučeny, popřípadě byly na základě klinického obrazu nepravděpodobné, rovněž jeho léková anamnéza nebyla riziková stran rozvoje PSVD.

Závěr

Náš případ je ilustrativním příkladem PSVD, které je pravděpodobně spíše málo rozpoznávaným nežli zcela výjimečným onemocněním. V rámci diferenciální rozvahy jaterních lézí na něj můžeme pomýšlet zejména u pacientů s chronickou elevací gama-glutamyltransferázy, nebudí-li provedená vyšetření podezření na jiné, frekventnější příčiny. Druhou skupinou jsou pacienti s portální hypertenzí bez známek cirhózy jater na zobrazovacích vyšetřeních, s nízkou naměřenou tuhostí jater. Při stanovení diagnózy, jejíž podmínkou je provedení jaterní biopsie, je vhodné vyloučit přítomnost některého z asociovaných onemocnění, které by bylo možné terapeuticky ovlivnit, jinak spočívá léčba PSVD v řešení komplikací portální hypertenze, pokud je vyjádřena, a to dle aktuálních doporučení platných (i) pro nemocné s jaterní cirhózou [13].