Helicobacter pylori a karcinom žaludku

Overview

Helicobacter pylori patří stále mezi celosvětově nejčastější bakteriální infekce, a to i přes pokles v posledních čtyřech dekádách (v současné době činí cca 40–50 %). Infekce je častější v rozvojových zemích ve srovnání se zeměmi vyspělými. Intenzivní výzkum této chronické infekce objasnil patogenezi řady chorob žaludku i onemocnění extragastrických, včetně karcinomu. Tento článek přináší přehled poznatků o roli Helicobacter pylori u různých maligních chorob žaludku. Chronická infekce Helicobacter pylori je etiologickým faktorem karcinomu žaludku distálně od kardie (non-cardia gastric cancer) a většiny případů žaludečního MALT-lymfomu nízkého stupně. Byla ale popsána inverzní asociace helikobakterové infekce s ostatními žaludečními malignitami, jako jsou karcinom kardie nebo vzácný hereditární syndrom GAPPS (gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach). Dosud nebyla definitivně zodpovězena klíčová otázka, zda časná eradikace infekce Helicobacter pylori je účinnou prevencí vzniku karcinomu žaludku v budoucnosti. S jistou mírou spolehlivosti je možno konstatovat, že cílené vyšetřování a eradikace Helicobacter pylori snižuje incidenci a mortalitu karcinomu žaludku asijské populace. Tato zjištění dosud nelze beze zbytku aplikovat na populaci evropskou nebo americkou. Indikace eradikace Helicobacter pylori musí být zvažována uvážlivě, v souladu s principy personalizované medicíny.

Klíčová slova:

gastrointestinální onkologie – Helicobacter pylori – Helicobacter spp. – karcinom žaludku – MALT-lymfom – mikrobiom

Úvod

Helicobacter spp. jsou spirální, mikro- aerofilní gramnegativní bakterie. Rod Helicobacter zahrnuje více než 35 druhů [1]. Helicobacter pylori je ze všech Helicobacter spp. nejlépe a nejdéle prozkoumaná bakterie u lidí (od roku 1982). Je relativně snadno kultivovatelná, což umožnilo její využití v různých experimentálních výzkumech.

Kmeny Helicobacter pylori mají několik virulentních faktorů, které umožnují dlouhodobou kolonizaci žaludku člověka, a také mají vyvinuté mechanizmy, jak uniknout lidské imunitní odpovědi [2,3]. Nejlépe popsanými virulentními faktory jsou cytotoxin-asociovaný gen A (CagA) a vakuolující cytotoxin A (VacA), které způsobují poškození hostitelské tkáně. Helicobacter pylori pozitivní CagA a VacA tvoří podskupinu I (spojenou s vyšší patogenitou), zatímco podskupina II se skládá z kmenů negativních CagA a VacA. Téměř všechny VacA-s1 kmeny také nesou CagA, zatímco téměř všechny CagA-negativní kmeny mají méně virulentní genotyp VacA-s2/m2 [2]. Jeden člověk může být současně infikován jak CagA-pozitivními, tak CagA-negativními kmeny Helicobacter pylori. CagA-pozitivní kmeny se vyskytují blíže k povrchu žaludeční sliznice, tolerují lépe nízké pH žaludku a mají více interakcí s hostitelem, vč. produkce antigenních mimikrů Lewisx a Lewisy [4]. Bylo popsáno několik dalších bakteriálních virulentních genů s variabilním klinickým významem, jako jsou např. geny kódující vnější membránové proteiny (babA2, oipA, homB, sabA) [2]. Existují různé asociace mezi jednotlivými virulentními faktory, např. CagA je častěji detekován u babA2-pozitivních kmenů [2].

Objev Helicobacter pylori jako nového druhu byl po tříletém úsilí skupiny prof. Warrena z australského Perthu úspěšně dokončen v dubnu 1982 [5,6]. Následný intenzivní výzkum přinesl nové poznatky o patogenezi různých onemocnění žaludku a mimogastrických onemocnění, včetně malignit [7]. První studie o asociaci chronické infekce Helicobacter pylori a karcinomu žaludku byly publikovány na počátku 90. let [8–11]. Světová zdravotnická organizace následně prohlásila Helicobacter pylori karcinogenem I. třídy v roce 1994 [12].

Epidemiologie

Helicobacter pylori je celosvětově jednou z nejčastějších chronických bakteriálních infekcí u lidí [3], přestože je doložen klesající trend prevalence celosvětově z 58 % (1980–1990) na 43 % (v období 2011–2022) [13]. Stále existuje významný rozdíl v prevalenci Helicobacter pylori mezi rozvinutými a rozvojovými zeměmi. Data o epidemiologii non-Helicobacter pylori infekcí Helicobacter spp. u člověka jsou poměrně heterogenní [14,15]. Na základě dvou velkých kohortových studií neselektovaných populací prevalence Helicobacter pylori v České republice poklesla ze 42 % (2001) na 23,5 % (2011) [16,17]. Ve stejném období se incidence karcinomu žaludku v České republice snížila o 9 % ze 17,9 (2001) na 15,6 na 100 000 obyvatel (2011), ve stejném období se hrubý domácí produkt zdvojnásobil [18]. Je důležité zdůraznit další zajímavý jev: pokles prevalence Helicobacter pylori je doprovázen výrazným poklesem CagA-pozitivních kmenů [19]. Vysvětlení tohoto nálezu zůstává zatím nejasné.

Evropský registr Helicobacter pylori

Registr Hp-EuReg (European Registry on H. pylori Management) představuje mezinárodní multicentrickou platformu, která shromažďuje demografická data, informace o diagnostických postupech, předepsaných eradikačních režimech a výsledcích léčby v evropských zemích [20]. Podle údajů z let 2019–2024 byl v České republice nejčastěji používaným eradikačním režimem „konvenční“ trojkombinační terapie (inhibitor protonové pumpy, amoxicilin, klarithromycin), která však nevykazovala nejvyšší účinnost (87 %). Optimální účinnost (> 90 %) byla dosažena u 10denní sekvenční terapie a 14denní nebismutové čtyřkombinační terapie. Eradikační režimy s bismutem jsou prozatím používány méně často [20].

Karcinom žaludku a Helicobacter pylori

Sporadický karcinom žaludku distálně od kardie

Podle statistiky GLOBOCAN byl v roce 2022 karcinom žaludku pátou nejčastější malignitou, celosvětově bylo diagnostikováno 970 tisíc nových případů a výskyt u mužů byl dvakrát vyšší než u žen. Celkem 650 tisíc pacientů zemřelo v přímé souvislosti s tímto onemocněním [21]. Mezinárodní agentura pro výzkum rakoviny (IARC) odhaduje, že jedna třetina všech sporadických malignit žaludku je spojena výhradně s chronickou infekcí Helicobacter pylori, přičemž karcinom žaludku distálně od kardie (non-cardia gastric cancer) je spojen s Helicobacter pylori v 70–90 % [3,21].

Navzdory intenzivnímu výzkumu patogeneze karcinomu žaludku distálně od kardie zůstávají po desetiletí tři hlavní otázky nezodpovězeny:

1.
detailní kroky patogeneze žaludečních neoplazií;

2.
význam časné eradikace Helicobacter pylori na prevenci následného vývoje karcinomu žaludku („point of no return“ v nádorové biologii);

3.
přesné vysvětlení negativní asociace infekce Helicobacter pylori s vředovou chorobou duodena, adenokarcinomem kardie žaludku a gastrickým karcinomem a proximální polypózou žaludku (GAPPS) [7].

Etiopatogeneze sporadického karcinomu žaludku distálně od kardie je komplexní vícestupňový proces zahrnující přechod od normálního žaludečního epitelu k intestinální metaplazii (obr. 1a, b) a nakonec k dysplazii a invazivnímu karcinomu (obr. 2). Chronická infekce Helicobacter pylori hraje klíčovou roli v patogenezi, a to jak u intestinálního, tak i u difuzního typu, jak bylo popsáno v naší předchozí práci [7]. Na tomto procesu se podílejí různé faktory, zejména bakteriální virulentní faktory (CagA, VacA), reakce hostitele (cytokinová polymorfie, aktivace neutrofilů, epiteliální reakce, apoptotické kaskády, buněčná signalizace), přítomností chronické atrofické gastritidy a faktory prostředí (vč. kouření a stravy bohaté na solené, nakládané, uzené nebo konzervované potraviny) [7,22,23].

Jak již bylo zmíněno, v posledních desetiletích došlo k postupnému poklesu incidence karcinomu žaludku distálně od kardie. Tento pokles lze částečně vysvětlit poklesem prevalence infekce Helicobacter pylori, socioekonomickými a dietními faktory, snížením prevalence kouření cigaret a environmentálním prostředím [7]. Je stále diskutabilní, zda včasná eradikace Helicobacter pylori může zabránit vzniku sporadického karcinomu žaludku v budoucnosti [7,24,25]. Eradikace Helicobacter pylori může být následována kompletní regresí chronické neatrofické gastritidy [23]. Prevence progrese superficiální gastritidy do atrofie může být spojena se sníženým rizikem vzniku premaligních lézí nebo dokonce karcinomu žaludku [7]. Nicméně stále probíhá diskuze o „bodě zlomu“ představujícím stav biologické nestability, ve kterém již nelze zabránit progresi premaligních lézí do neoplazie [7,23].

Systematický přehled Cochrane [26] o eradikaci Helicobacter pylori u zdravých asymptomatických osob pro prevenci žaludeční neoplazie vyhodnotil sedm klinických studií (8 323 účastníků). Autoři našli potvrzení se střední úrovní jistoty, že cílené vyhledávání a eradikace Helicobacter pylori snižují incidenci a mortalitu u karcinomu žaludku u zdravých asymptomatických infikovaných Asiatů. Nelze však prozatím posoudit, zda závěry studie lze extrapolovat na jiné populace [26].

Nicméně byl popsán výskyt karcinomu žaludku distálně od kardie i po eradikaci. Časný karcinom žaludku po eradikaci Helicobacter pylori byl charakterizován dlouhodobým užíváním inhibitorů protonové pumpy, atrofií sliznice, vyšším podílem high-grade intraepiteliální neoplazie a nižšími hodnotami Ki-67 [27].

Eradikace Helicobacter pylori a prevence adenokarcinomu žaludku

Recentně byla publikována komunitně založená, randomizovaná, prospektivní, placebem kontrolovaná studie o významu eradikace Helicobacter pylori v prevenci vzniku karcinomu žaludku. Studie probíhala v okrese Linqu v provincii Shandong, která patří mezi oblasti s nejvyšší incidencí karcinomu žaludku v Číně [28]. Tento čínsko-německo-český projekt byl zahájen v roce 2011 a byl do něj zařazen unikátně vysoký počet (180 284) pacientů ve věku 25–54 let z 980 vesnic. Infekce Helicobacter pylori byla zjišťována pomocí dechového testu s 13C-ureou. Pacienti s pozitivním výsledkem testu (102 330 osob, 57 %) byli náhodně rozděleni do dvou skupin. Jedna skupina dostávala 10denní čtyřkombinační terapii (20 mg omeprazolu, 750 mg tetracyklinu, 400 mg metronidazolu a 300 mg citrátu bismutu denně), druhá skupina dostávala symptomatickou terapii (omeprazol a citrát bismutu). Helicobacter pylori-negativní osoby nedostávaly žádnou léčbu. Úspěch eradikační terapie byl zaznamenán u 72,9 % pacientů.

Během téměř 12 let sledování bylo zaznamenáno 1 035 případů vzniku karcinomu žaludku. Účastníci, kteří dostali eradikační terapii Helicobacter pylori, měli v analýze intention-to-treat mírné snížení incidence karcinomu žaludku (poměr rizik 0,86; 95% interval spolehlivosti 0,74–0,99), s významnějším efektem u osob, u nichž byla eradikace úspěšná (poměr rizik 0,81; interval spolehlivosti 95 % 0,69–0,96), ve srovnání s těmi, u kterých léčba selhala. Výsledky studie naznačují, že plošný screening infekce Helicobacter pylori a následná eradikační terapie mnohou být efektivní strategií prevence vzniku karcinomu žaludku. Nebyly zaznamenány žádné závažné nežádoucí události spojené se studií (léčba, follow-up). U 1 345 pacientů byly dokumentovány mírné obtíže [28].

Aktuální prevalence Helicobacter pylori

Aktuální prevalencí infekce Helicobacter pylori v Německu a v České republice se zabývá multicentrická prospektivní průřezová studie HelicoPTER, která je realizována ve spolupráci mezi Technickou univerzitou v Mnichově a Ústřední vojenskou nemocnicí v Praze. Cílem studie je stanovit prevalenci Helicobacter pylori u neselektované populace a zanalyzovat střevní mikrobiom u infikovaných jedinců. Studie se skládá ze dvou etap, stanovení prevalence Helicobacter pylori a testování antibiotické rezistence u infikovaných osob. Pacienti vyplňují dotazník, podstupují odběr krve a stolice a v případě pozitivního sérologického vyšetření i dechový test a gastroskopii. Výsledky studie budou použity k výběru účinných léčebných režimů a k analýze úspěšnosti terapie po 3, 5 a 10 letech.

Dosud nedořešené otázky

Pacienti s prodělanou infekcí Helicobacter pylori a vředovou chorobou duodena mají výrazně nižší následné riziko vzniku sporadického karcinomu žaludku distálně od kardie (o 40 %) [7]. Tento jev lze alespoň částečně vysvětlit genetickým polymorfizmem interleukinu 1-beta, změnami signalizace TLR-4 (Toll-like receptor 4) a/nebo rozdílným věkem pacientů v době akvizice helikobakterové infekce [29]. Byly nalezeny zcela opačné cytokinové vzory u vředové choroby duodena (výrazně vyšší koncentrace interleukinu-12p70 a interferonu- g v žaludku) ve srovnání s adenokarcinomem žaludku (s výrazně vyššími koncentracemi interleukinů IL-1b, IL-6, IL-17A, IL-23 a transformujícím růstovým faktorem b) [30]. Nový virulentní faktor dupA Helicobacter pylori byl navržen jako důležitý rizikový faktor pro vývoj duodenálního vředu a snížení rizika adenokarcinomu žaludku [31].

Na počátku 90. let upozornil Holcombe na vysokou prevalenci infekce Helicobacter pylori v zemích s nízkou incidencí adenokarcinomu žaludku, kterou pojmenoval jako „The African Enigma“ (africká záhada) [32]. Takzvaný „africký nebo asijský (indický) paradox“ byl vysvětlen pouze vysokou prevalencí parazitárních infekcí [32]. Následné prospektivní studie zjistily, že žádná taková disociace neexistuje. Tento koncept „paradoxů“ je již překonaný novějšími poznatky [33], nicméně hygienické teorie by měly být zohledněny při vysvětlení postupného poklesu prevalence infekce Helicobacter pylori alespoň v západních zemích Evropy, v USA a v Austrálii.

V současné době je intenzivně zkoumána pravděpodobná role non-Helicobacter pylori helikobakterů v patogenezi malignit žaludku [15,34].

Karcinom žaludeční kardie

Incidence sporadického karcinomu žaludeční kardie (obr. 3) ukázala znepokojující nárůst v posledních desetiletích. Tento podtyp adenokarcinomu se liší biologicky a epidemiologicky od karcinomu žaludku distálně od kardie i adenokarcinomu postihujícího distální část jícnu [35]. Kouření, životní styl, obezita a vlivy prostředí jsou hlavními rizikovými faktory [35]. Současné důkazy ukazují heterogenní distribuci etiologicky odlišných typů karcinomu žaludeční kardie. Studie provedené na asijských populacích prokázaly silnější pozitivní asociaci mezi infekcí Helicobacter pylori a karcinomem žaludeční kardie, zatímco některé studie provedené v „západní populaci“ prokázaly buď žádnou, nebo dokonce inverzní asociaci [35]. Dvě metaanalýzy zahrnující 12 a 34 studií také přinesly protichůdné výsledky [36,37].

MALT lymfom žaludku.

Lymfomy žaludku jsou vzácnou (~ 3 %), ale důležitou podskupinou malignit žaludku. Mucosa associated lymphoid tissue (MALT) lymfomy jsou nejčastější (přibližně dvě třetiny primárních lymfomů žaludku) [38]. U low-grade B-buněčných lymfomů MALT se předpokládá, že vznikají v žaludeční sliznici v lymfoidní tkáni jako odpověď na akutní nebo proběhlou infekci Helicobacter pylori (8–95 %) [39]. Tato těsná asociace je dána tím, že nádorová proliferace může být řízena přítomností Helicobacter pylori prostřednictvím komplexní cesty buněčných interakcí, která zahrnuje specifické T-lymfocyty [40].

MALT lymfomy postihující mukózu a submukózu mají vyšší prevalenci této bakterie, nicméně genetické faktory stále zůstávají důležitým rizikovým faktorem, zejména pokud eradikační léčba selže. Na základě přehledu deseti studií se dá posoudit, že infekce kmeny CagA-pozitivní Helicobacter pylori nemá významný efekt na vznik MALT lymfomu žaludku, zatímco translokovaný CagA antigen do B-lymfocytů hraje klíčovou roli ve vývoji difuzního velkobuněčného B-lymfomu [41].

Vysoce efektivní léčbou může být u těchto pacientů eradikační terapie. Přibližně 60–90 % případů ve stadiu I/II dosahuje úplné histologické odpovědi po úspěšné eradikaci Helicobacter pylori [42]. V posledních letech byla intenzivně zkoumána pravděpodobná role non-Helicobacter pylori helikobakterů v patogenezi MALT lymfomu žaludku [43]. Non-Helicobacter pylori MALT lymfomy žaludku mohou tvořit 10–20 % všech případů, vč. ostatních Helicobacter spp. v 7 % [44]. Tyto případy jsou spojeny se sníženou alfa-diverzitou gastrointestinálních mikrobiot. Genetické faktory hostitele jsou zapojeny do patogeneze a klinické rysy pacientů jsou odlišné [42]. Non-Helicobacter pylori helikobakterie by měly být eradikovány bez ohledu na stadium onemocnění [44].

MALT lymfom žaludku je spojen se signifikantně zvýšeným rizikem jiných synchronních nebo metachronních malignit. Riziko vzniku karcinomu žaludku je zvýšeno až 16krát. Americká populační studie založená na použití registru SEER (1992–2012) uvádí 20/2 195 záznamů (1 %) [45], registr PALGA z Nizozemska (1991–2006) uvádí 34/1 419 případů (2,5 %) [46].

Gastrický adenokarcinom a proximální polypóza žaludku)

Gastrický adenokarcinom a proximální polypóza žaludku (GAPPS) je vzácné autozomálně dominantní onemocnění (bodová mutace v promotoru 1B genu APC: c.-191 T>C) [47,48]. Worthley et al. popsali tento familiární polypózní syndrom v roce 2011 ve třech bělošských rodinách (americké, kanadské a australské) [47]. První evropskou rodinu s GAPPS popsali Repák, Kohoutová et al. v roce 2016 [48]. Dosud bylo celosvětově publikováno pouze dvanáct článků s celkovým počtem 113 pacientů z 27 různých rodin [49].

Na rozdíl od sporadického karcinomu žaludku distálně od kardie není infekce Helicobacter pylori u většiny pacientů s GAPPS přítomna. V dosud uveřejněných publikacích byl popsán inverzní vztah mezi GAPPS a infekcí Helicobacter pylori [48,50]. Je nejisté, zda by Helicobacter pylori mohl být ochranným faktorem proti progresi k malignitě u GAPPS nebo zda je nepřítomný kvůli narušenému intragastrickému prostředí [47].

Závěr

Infekce Helicobacter pylori je nepochybně hlavním etiologickým faktorem karcinomu žaludku distálně od kardie a většiny MALT lymfomů žaludku. Nicméně v jiných případech je asociace opačná, jako je tomu u karcinomu žaludeční kardie a syndromu GAPPS. Význam eradikace Helicobacter pylori v prevenci vzniku karcinomu žaludku distálně od kardie byl prokázán ve studiích prováděných v asijských zemích. Recentně publikovaná studie z Číny prokázala u 180 tisíc pacientů mírné snížení incidence (o 19 %) karcinomu žaludku po úspěšné eradikaci Helicobacter pylori, a tedy spíše favorizuje plošný screening karcinomu žaludku. Situace v evropských zemích je odlišná, neboť ve většině z nich prevalence Helicobacter pylori i karcinomu žaludku postupně klesá. Zmapovat aktuální situaci (prevalenci a ATB rezistenci Helicobacter pylori) v České republice má za cíl studie HelicoPTER, která probíhá v současné době v ÚVN Praha.