Renálne a kardiovaskulárne výsledky štúdie CREDENCE: implikácie pre klinickú prax

Overview

Štúdia CREDENCE (Canagliflozin in Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s cieľom zistiť efekt inhibítora SGLT2 – kanagliflozínu 100 mg v porovnaní s placebom na renálne výsledky u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatiou v štádiach chronickej obličkovej choroby (Chronic Kidney Disease – CKD) 2–3b. Pred randomizáciou museli pacienti aspoň 4 týždne užívať inhibítor systému renín-angiotenzín, aby mohol byť sledovaný prídavný efekt kanagliflozínu na pro­gresiu CKD. Kanagliflozín znížil riziko primárneho renálneho výsledku (zdvojnásobnenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne zlyhanie obličiek, úmrtie z kardiovaskulárnych alebo renálnych príčin) o 30 % vs placebo. Kanagliflozín vs placebo signifikantne znížil aj viaceré sekundárne výsledky, kompozitný kardiovaskulárny (KV) výsledok (úmrtie z KV-príčin, nefatálny infarkt myokardu – IM a nefatálna cievna mozgová príhoda – CMP) o 20 %. Nebol zaznamenaný štatisticky signifikantný rozdiel vo výskyte amputácií a fraktúr medzi kanagliflozínovou a placebovou skupinou.

Klíčová slova:

diabetická nefropatia – kanagliflozín – liečba diabetes mellitus 2. typu – štúdia CREDENCE

Úvod

Inhibítory sodík-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) predstavujú novú cestu v liečbe diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Táto skupina farmák ovplyvňuje jeden z etiopatogenetických mechanizmov vzniku a rozvoja DM2T, a to zvýšenú reabsorpciu glukózy v proximálnom tubule obličky.

DM1T a predovšetkým DM2T sú spojené s vysokou morbiditou a mortalitou na kardiovaskulárne (KV) ochorenia. Celkovo približne dve tretiny pacientov s DM2T zomierajú práve na KV-ochorenia. V súčasnosti hlavným cieľom komplexnej liečby pacientov s DM2T je znížiť ich celkové KV-riziko. Z pohľadu vplyvu na KV-riziko sú preto v poslednom období hodnotené aj všetky typy antidiabetickej liečby – aj terapia SGLT2i. Štúdia EMPA-REG OUTCOME zistila redukciu primárneho kombinovaného KV-výsledku (úmrtie z KV-príčin, nefatálny IM a nefatálna cievna mozgová príhoda (CMP) empagliflozínom vs placebo u pacientov už s prítomným KV-ochorením. Prídavná liečba empagliflozínom v porovnaní s placebom viedla aj k zníženiu KV- aj celkovej mortality [1]. Integrovaná analýza štúdií CANVAS a CANVAS-R s kanagliflozínom pod názvom CANVAS program preukázala podobné zníženie primárneho KV-výsledku kanagliflozínom vs placebo u pacientov s vysokým KV-rizikom [2]. Podobný efekt, aj keď nie štatisticky signifikantný, potvrdila štúdia DECLARE TIMI-58 s dapagliflozínom v skupine diabetikov 2. typu s najnižším KV-rizikom v porovnaní s ostatnými dvoma štúdiami [3]. Vo všetkých troch štúdiach liečba SGLT2i signifikantne redukovala počty hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie [1,2,3].

Približne 40 % pacientov s DM2T má chronickú obličkovú chorobu (Chronic Kidney Disease – CKD) v rôznom štádiu podľa KDIGO a tiež rôznej, často multifaktoriálnej genézy. Všetky tri uvedené štúdie so SGLT2i dokázali pozitívny efekt na zníženie sekundárneho kompozitného renálneho výsledku (redukcia eGFR viac ako 40 %, resp. zdvojnásobnenie hladiny kreatinínu v sére, progresia do terminálneho štádia zlyhania obličiek alebo mortalita z renálnych príčin) [1,2,3]. Primárnym cieľom štúdie CREDENCE na rozdiel od štúdií EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE TIMI-58 bolo zistiť účinok kanagliflozínu na primárne definovaný renálny výsledok.

Cieľ štúdie

CREDENCE (Canagliflozin in Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s cieľom zistiť efekt SGLT2i – kanagliflozínu 100 mg v porovnaní s placebom na renálne výsledky u pacientov s DM2T a diabetickou nefropatiou (pomer albumín/kreatinín v moči 300–5 000 mg/g) v štádiách CKD 2–3b (eGFR 30–90 ml/min/1,73 m² povrchu tela ).

Dizajn štúdie a klinická charakteristika pacientov

4 401 pacientov bolo randomizovaných buď do ramena kanagliflozín 100 mg (n = 2202) alebo do placebového ramena (n = 2199). Štúdia prebiehala v 690 centrách v 34 krajinách. Pri kalkulácii veľkosti štúdie sa počítalo s randomizáciou aspoň 4 200 pacientov a s ukončením štúdie po dosiahnutí 844 cieľových ukazovateľov tak, aby bolo možné dokázať s 90% štatistickou silou zníženie rizika primárneho cieľového výsledku liečbou kanagliflozínom o 20 % na 5% hladine štatistickej významnosti. Vzhľadom k tomu, že blokátory systému renín angiotenzín boli doteraz jedinými preparátmi spomaľujúcimi progresiu diabetickej nefropatie, pred randomizáciou museli všetci pacienti aspoň 4 týždne užívať ACE-inhibítor alebo sartan, aby mohol byť sledovaný prídavný efekt kanagliflozínu na progresiu CKD.

Primárny kompozitný renálny výsledok zahŕňal zdvojnásobnenie hladiny kreatinínu v sére trvajúce aspoň 30 dní, terminálne zlyhanie obličiek (liečba dialýzou aspoň 30 dní, transplantácia obličiek alebo eGFR < 15/ml/min), úmrtie z KV- alebo renálnych príčin). Bolo sledovaných viacero sekundárnych výsledkov. Kompozitný KV-výsledok (úmrtie z KV-príčin, nefatálny IM a nefatálna CMP) bol na rozdiel od ostatných KV-štúdií v tejto štúdii nie primárny, ale sekundárny. Medzi ďalšie sekundárne sledované výsledky boli napr. kompozit KV-mortality a hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie, kompozit úmrtia z KV-príčin, IM, CMP, hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie. K hlavným exklúznym kritériám v tejto štúdii patril DM1T, imunosupresívna liečba, dialýza alebo transplantácia v anamnéze. Ďalšími vylučovacími kritériami bola netraumatická amputácia v období 12 mesiacov pred zaradením do štúdie, prítomnosť kožnej ulcerácie, osteo­myelitídy, gangrény alebo kritickej ischémie dolnej končatiny počas 6 mesiacov pred zaradením do štúdie.

Priemerný vek zaradených pacientov bol 63 rokov, 34 % pacientov tvorili ženy. Priemerná hodnota HbA_1c bola 8,3 % DCCT, BMI 31,4 kg/m², priemerná eGFR dosahovala 56 ml/min, stredný pomer albumín/kreatinin bol 927 mg/g. KV-ochorenie na začiatku štúdie malo približne 50 % pacientov. Medián trvania štúdie bol 2,6 roka.

Výsledky štúdie

Interim analýza (data safety monitoring committee) odporučila v júli 2018 predčasné ukončenie štúdie, pretože boli dosiahnuté dopredu definované ciele. Toto odporúčanie bolo akceptované vedením štúdie.

Kanagliflozín znížil riziko primárneho renálneho výsledku (zdvojnásobnenie hladiny kreatinínu v sére, terminálne zlyhanie, úmrtie z KV- alebo renálnych príčin) o 30 % vs placebo (43,2 prípadov na 1 000 paciento-rokov vs 61,2 prípadov na 1 000 paciento-rokov). Kanagliflozín signifikantne znížil všetky zložky primárneho výsledku v porovnaní s placebom (terminálne zlyhanie obličiek o 32 %, zdvojnásobnenie hladiny kreatinínu v sére o 40 %, KV-mortalitu o 22 %). Kanagliflozín vs placebo signifikantne znížil aj viaceré sekundárne výsledky, kompozitný KV-výsledok (úmrtie z KV-príčin, nefatálny IM a nefatálna CMP) o 20 %, hospitalizáciu pre srdcové zlyhávanie o 39 %, kompozit úmrtia z KV-príčin a hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie o 31 %. Zaznamenaný bol tiež trend k poklesu celkovej mortality pri liečbe kanagliflozínom (RR 0,83) [4,5]. Riziko primárneho kompozitného renálneho výsledku a kompozitu KV-mortality alebo hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie bolo redukované u pacientov nielen v skupine sekundárnej, ale aj primárnej prevencie [6].

Pacienti liečení kanagliflozínom mali v porovnaní so skupinou liečenou placebom na konci liečby o 0,25 % nižší HbA_1c, o 3,3 mm Hg nižší systolický tlak a o 0,8 kg nižšiu telesnú hmotnosť.

Čo sa týka bezpečnostných parametrov, pri liečbe kanagliflozínom v tejto štúdii bol signifikantne častejší výskyt diabetickej ketoacidózy, absolútny počet týchto príhod bol však veľmi nízky (2,2 /1 000 paciento-rokov vs 0,2/1 000 paciento-rokov). Nebol zaznamenaný signifikantný rozdiel medi oboma skupinami v počte amputácií dolnej končatiny (12,3 vs 11,2 amputácií na 1 000 pacientro-rokov), nebol ani významný rozdiel vo výskyte fraktúr [4,5].

Diskusia a implikácie štúdie pre klinickú prax

Štúdia CREDENCE jednoznačne preukázala protektívny účinok kanagliflozínu na primárny kompozitný renálny výsledok u pacientov s DM2T a diabetickou nefropatiou v štádiach CKD 2–3b. Bola to zatiaľ prvá veľká, randomizovaná štúdia so SGLT2i, ktorá mala primárny cieľový renálny parameter. Kanagliflozín bol renoprotektívny aj u pacientov so zníženou eGFR. Na rozdiel od predchádzajúcich štúdií so SGLT2i, do štúdie CREDENCE boli zaradení pacienti nielen s vysokým KV-, ale aj s renálnym rizikom. Kanagliflozín v tejto štúdii v porovnaní s placebom znížil nielen KV-morbiditu, ale na rozdiel od inej štúdie, v ktorej bol sledovaný tento preparát (štúdie CANVAS), aj KV-mortalitu. Je dôležité zdôrazniť, že prídavný renálny a KV-účinok kanagliflozínu bol preukázaný u pacientov užívajúcich maximálne tolerovanú dávku inhibítora ACE alebo sartanu.

Mechanizmus renoprotektívneho účinku kanaglifozínu, ale aj iných SGLT2i je v súčasnosti intenzívne skúmaný. Zdá sa, že ich renoprotektívny efekt je na ich hypoglykemizujúcich účinkoch nezávislý a mohol by hlavne súvisieť s vazomoduláciou vas afferens a redukciou hyperfiltrácie prostredníctvom aktivácie tubuloglomerulovej spätnej väzby s následným znížením intraglomerulového tlaku [7].

V štúdii CREDENCE 5,3 % pacientov malo predchádzajúcu amputáciu (chorí s rizikovými faktormi amputácií nemohli byť do štúdie zaradení), nemali v porovnaní s placebovou skupinou na rozdiel od štúdie CANVAS zvýšené riziko amputácií a fraktúr. Dôvod rozdielu medzi obidvomi štúdiami, čo sa týka týchto rizík, je nejasný a vyžaduje si vykonanie ďalších analýz a štúdií. Bezpečnostný profil kanaglifozínu v tejto štúdii bol inak porovnateľný s inými štúdiami so SGLT2i.

SGLT2i sú po ACE inhibítoroch a sartanoch treťou skupinou farmák, ktoré majú dokázanú schopnosť spomaliť progresiu CKD u pacientov s DM2T. Všetky najnovšie svetové, ale aj slovenské odporúčania zdôrazňujú, že pacientom s DM2T s CKD, s alebo bez KV-ochorenia (obzvlášť ak je prítomné srdcové zlyhávanie) sú preferenčne odporúčané SGLT2i, alebo ak sú kontraindikované alebo je nedostatočná eGFR (v súčasnosti podľa SPC platné eGFR< 1 ml/s), odporúčané sú agonisty GLP1 receptorov [8,9].

Doručené do redakcie 1. 11. 2019

Prijaté po recenzii 16. 11. 2019

doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD.

zbynek.schroner@gmail.com