Vitamin D u dětí s nespecifickým střevním zánětem

Overview

Práce byla podpořena grantem IGA_LF_2023_037 a MZ ČR – RVO (FNOl, 00098892).

Vztah nespecifických střevních zánětů a vitaminu D je intenzivně studován nejen v souvislosti s kostním metabolismem, ale rovněž ve vztahu k imunopatologickým dějům v gastrointestinálním taktu, k střevní mikrobiotě a také efektivitě léčby zánětlivých střevních onemocnění. Ačkoliv je zřejmé, že nemocní s nespecifickým střevním zánětem často trpí deficitem vitaminu D, není dosud plně objasněno, zda jeho substituce vede ke zlepšení klinického stavu či prognózy těchto jedinců.

Klíčová slova:

deti – ulcerózní kolitida – vitamín D – Crohnova choroba – nespecifický střevní zánět

Nespecifické střevní záněty

Nespecifické střevní záněty (inflammatory bowel diseases, IBDs) jsou celoživotní chronická zánětlivá střevní onemocnění. Řadíme mezi ně Crohnovu chorobu (Crohnʼs disease, CD), ulcerózní kolitidu (ulcerative colitis, UC) a neklasifikovatelný nespecifický střevní zánět (inflammatory bowel disease unclassified, IBD-U).⁽¹⁾ Incidence IBD u dětí se celosvětově zvyšuje, a to platí i pro Českou republiku.⁽²⁾ Patogeneze IBD není dosud plně objasněna, předpokládá se podíl genetické predispozice, vlivu střevní mikrobioty a faktorů zevního prostředí.⁽³⁾ I přes pokroky v terapii IBD dosáhne dlouhodobé remise méně než polovina pacientů.⁽⁴⁾ Jsou hledány biomarkery, které by napomohly odlišit pacienty, kteří budou vyžadovat intenzifikovanou terapii již od počátku onemocnění. Dosud nebyl zjištěn žádný konkrétní ukazatel, který by v této souvislosti mohl být použit. Výzkum směřuje k vyhledávání většího počtu biomarkerů a tvorbě prediktivních modelů sestávajících z kombinace těchto ukazatelů. Mezi studovanými molekulami je i vitamin D.

Vitamin D je v tucích rozpustný steroidní hormon, jehož zdroje jsou rostlinné (vitamin D₂, ergokalciferol) nebo živočišné (vitamin D₃, cholekalciferol) potraviny. Kromě kostního metabolismu zasahuje vitamin D do širokého spektra biologických reakcí včetně modulace systémové imunitní odpovědi, slizničních imunitních procesů v gastrointestinálním traktu a udržení střevní bariérové funkce.⁽⁵⁾ V klinické praxi je standardně doporučeno měřit sérový 25(OH)D, který dobře odráží stav zásob v organismu.⁽⁶⁾

Potenciální role nedostatku vitaminu D v patogenezi IBD

Nedostatek vitaminu D (hladina 25(OH)D < 50 nmol/l) je u pacientů s IBD běžný. Jeho výskyt se uvádí mezi 16 až 95 %.⁽⁷⁾ Nicméně příčinný vztah mezi deficitem vitaminu D a rozvojem IBD zatím nebyl jednoznačně prokázán a může existovat i vztah opačný, kdy IBD vede k nízkým hladinám vitaminu D. Mnohdy tedy nelze určit, zda deficit vitaminu D je příčinou, nebo následkem IBD.^(8,9) Nicméně lze předpokládat, že jeho přítomnost má na průběh, závažnost a terapeutickou odpověď IBD vliv.⁽⁷⁾

Řadu let byl vitamin D spojován především s metabolismem vápníku, fosforu a správnou funkcí kostní tkáně. Zhruba od 80. let, kdy byly objeveny receptory pro vitamin D (VDR) na periferních mononukleárech,^(10,11) byla též zvažována jeho role při diferenciaci a maturaci leukocytů. Později byly VDR identifikovány v různých hematopoetických buňkách a potenciální zapojení vitaminu D do imunitní regulace bylo také podpořeno prokázáním lokální produkce aktivního metabolitu vitaminu D – 1,25(OH)₂D v makrofázích a dendritických buňkách.^(12,13) Vitamin D se může podílet na diferenciaci makrofágů v monocyty, ovlivňuje prezentaci povrchových antigenů a také produkci reaktivních kyslíkových metabolitů a lysosomálních enzymů.⁽¹⁴⁾ V monocytech reguluje expresi Toll-like receptoru, což vede ke snížené imunitní odpovědi na lipopolysacharid (LPS) a potlačení LPS indukované produkce tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α).⁽¹⁵⁾ Vitamin D ovlivňuje také proliferaci a diferen-
ciaci lymfocytů. Zasahuje do diferenciace a maturace dendritických buněk, což vede k potlačení aktivace alloreaktivních T lymfocytů, a naopak podporuje produkci regulačních T lymfocytů.^(16–18) Vitamin D stimuluje tvorbu protizánětlivého interleukinu (IL-10) a inhibuje syntézu řady prozánětlivých cytokinů.^{(7,15,18–20)} Jeho působení tak vede různými mechanismy k potlačení reaktivity imunitního systému a nedostatek vitaminu D je spojován s řadou autoimunitních onemocnění včetně IBD.^(5,8,9,21)

In vitro studie a studie na zvířatech ukázaly, že signalizace vitaminu D kromě ovlivnění vrozené i získané imunitní odpovědi hraje klíčovou roli v regulaci slizničního imunitního systému. Zlepšuje integritu epiteliální bariéry expresí řady junkčních proteinů, defensinů a mucinů, moduluje zánětlivou odpověď a ovlivňuje složení střevní mikrobioty.^(5,9,21)
Vitamin D stimuluje specializované epiteliální Panethovy buňky střeva a buňky lamina propria sliznice (B lymfocyty a plazmatické buňky), což vede k omezení přechodu střevních mikroorganismů a jejich produktů do intersticia. V případě bakteriální invaze do lamina propria imunitní buňky (makrofágy, dendritické buňky a T lymfocyty) eliminují patogeny z postižené tkáně. I v této fázi může vitamin D uplatnit své imunoregulační vlastnosti – inhibuje pomocné Th1 lymfocyty, aktivuje T regulační buňky a obnovuje střevní homeostázu. V epitelu se kromě exprese junkčních proteinů vitamin D podílí také na regulaci autofagie a apoptózy, což přispívá k zajištění správné funkce epiteliální bariéry.^(9,22)

Mikrobiota a vitamin D

V poslední době přitahuje velký zájem výzkumných pracovníků střevní mikrobiota. Vitamin D se spolupodílí na modulaci střevní mikroflóry a udržování mikrobiální rovnováhy v gastrointestinálním traktu.⁽²²⁾ Studie, která sledovala možnou souvislost mezi sezónní hladinou vitaminu D v séru a mikrobiálním složením střeva, zjistila u pacientů s IBD sníženou diverzitu střevní mikroflóry. Složení mikrobioty korelovalo se sérovou hladinou vitaminu D, která přímo souvisela se sezónní variabilitou slunečního svitu. V období léto/podzim bylo pozorováno snížení počtu bakteriálních rodů typických pro záněty (Eggerthella lenta, Fusobacterium spp., Bacteroides spp., Collinsella aerofaciens, Helicobacter spp., Rhodococcus spp., Faecalibacterium prausnitzii) a zvýšené množství Pediococcus spp., Clostridium spp. a Escherichia/Shigella spp.⁽²³⁾ Další studie ukázala, že suplementace vitaminem D u pacientů s IBD byla spojena se zvýšenými hladinami prospěšných bakteriálních druhů (Roseburia, Alistipes, Parabacteroides, Faecalibacterium) a nižšími hladinami patogenních bakterií ve srovnání se zdravými jedinci. Účinek suplementace vitaminu D byl však přechodný.⁽²⁴⁾

Vztah vitaminu D k aktivitě IBD

Vzájemná vazba mezi hladinami vitaminu D a klinickými ukazateli IBD není dosud jednoznačně objasněna. Studie přinášejí rozporuplné výsledky. Některé práce poukazují na možný protektivní efekt vyšších hladin vitaminu D snižujících riziko rozvoje IBD.⁽²⁵⁾ Ovšem jiné práce tento efekt nepotvrzují.⁽²⁶⁾ V nedávné metaanalýze bylo zjištěno, že suplementace vitaminem D může redukovat riziko vzniku relapsu IBD, zejména u dospělých pacientů s CD.⁽²⁷⁾ Také v souboru pacientů s UC bylo dokumentováno, že sérové hladiny 25(OH)D < 35 ng/ml byly asociovány se zvýšeným rizikem relapsu onemocnění během 1 roku sledování.⁽²⁸⁾

Další práce hodnotily efekt podávání vitaminu D na průběh IBD. Ve studii Lina a kol. zjistili u dospělých pacientů s CD substituovaných vitaminem D signifikantně nižší hladiny C-reaktivního proteinu, nižší index aktivity onemocnění (CDAI skóre) i endoskopickou aktivitu (SES-CD skóre) oproti těm bez suplementace.⁽²⁹⁾ V randomizované placebem kontrolované studii de Bruyn a kol. však nebylo potvrzeno, že by podání vysokých dávek vitaminu D (25 000 IU týdně) působilo preventivně proti rozvoji pooperační rekurence CD po předchozí ileocekální resekci.⁽³⁰⁾ V další práci, která hodnotila efekt a bezpečnost podání vysoké dávky cholekalciferolu (perorální podání 50 000 IU každý 4.–5. týden nebo 100 000 IU každý 6.–8. týden po dobu 1 roku) u dětí a mladých dospělých s IBD, byla zjištěna bezpečnost i dobrá tolerance podávaných dávek vitaminu D, nicméně i přes uvedenou substituci vysokými dávkami celých 63 % pacientů nedosáhlo během ročního sledování sérové hladiny 25(OH)D > 30 ng/ml. Autoři se domnívají, že pacienti s IBD budou zřejmě vyžadovat vyšší dávkování vitaminem D než běžná populace.⁽³¹⁾ S přibývajícími studiemi zabývajícími se efektem substituce vitaminu D na průběh IBD množství odlišných závěrů bohužel narůstá. Loňská velká metaanalýza hodnotící 22 randomizovaných klinických studií, která zahrnula 1874 jedinců, neprokázala, že by substituce vitaminem D ovlivňovala klinickou odpověď pacientů na léčbu IBD nebo riziko relapsu onemocnění. Závěrem autoři uvádějí, že budou nutné další především prospektivní studie hodnotící tuto problematiku.⁽³²⁾

Vitamin D a biologická léčba

Biologická léčba patří k základním pilířům terapie IBD. V pediatrické populaci jsou nejdéle využívány protilátky proti TNF-α (anti-TNF terapie). Jejich efektivita byla zkoumána i ve vztahu k vitaminu D.

V roce 2021 byla publikována práce amerických autorů hodnotící dopady deficitu vitaminu D (25(OH)D ˂ 30 ng/ml) na efekt anti-TNF léčby u dětských pacientů s CD a UC. Byla zjištěna asociace (nikoliv kauzalita) mezi deficitem vitaminu D a časným selháním anti-TNF léčby.⁽³³⁾ Dánská práce ukázala, že podávání vysoké dávky vitaminu D (5mg bolus následovaný sedmitýdenní aplikací v dávce 0,5 mg/den) oproti podání placeba u dospělých pacientů s CD statisticky významně redukovalo potřebu eskalace dávky infliximabu. Tito pacienti měli signifikantně nižší hladiny kalprotektinu ve stolici v týdnu 15 a týdnu 23.⁽³⁴⁾ Naproti tomu recentní rozsáhlá studie britských autorů nepotvrdila u dospělých ani pediatrických pacientů s CD efekt předchozího podání vitaminu D pro terapeutický efekt anti-TNF léčby v týdnu 14 ani v týdnu 54.⁽³⁵⁾ Studován byl rovněž vliv hladin vitaminu D při léčbě vedolizumabem (monoklonální protilátkou proti α4β7 integrinu). Práce Gubatana a kol. ukázala, že hladina vitaminu D před zahájením léčby vedolizumabem může sloužit jako prediktor terapeutické odpovědi na léčbu. Zejména hladiny 25(OH)D ˂ 25 ng/ml byly asociovány s vyšší pravděpodobností primární neefektivity léčby a také jejím selháním rok po zahájení.⁽³⁶⁾

Ačkoliv přibývají práce popisující vztah hladin vitaminu D k efektu biologické léčby, není v současné době ani tuto problematiku možné uzavřít a budou třeba další studie ke zpřesnění tohoto vztahu.

Metabolická kostní nemoc u dětí s IBD a vitamin D

Vitamin D hraje nezastupitelnou roli v regulaci kalcium-fosfátového metabolismu. Dětství je důležité období pro tvorbu a mineralizaci kostí, přičemž pacienti s IBD jsou ohroženi ztrátou kostní hmoty. Etiologie je multifaktoriální, zahrnuje malabsorpci, sníženou fyzickou aktivitu, nesprávnou životosprávu nebo terapii kortikosteroidy (obr. 1).⁽³⁷⁾ Patofyziologie tohoto procesu je komplexní, je inhibován růst i remodelace kostí.⁽³⁸⁾ Prevalence výskytu snížené kostní denzity u pacientů s IBD se liší podle užité metodologie od 5 % do 21 %.^(39–41) Oproti zdravé populaci bylo zjištěno vyšší riziko kostních fraktur u dospělých pacientů s IBD. U dětí s IBD toto riziko zjištěno nebylo.^(42,43) Substituce vitaminem D se v české studii z roku 2017 ukázala jako efektivní a došlo při ní ke zlepšení parametrů kostní denzity.⁽⁴⁴⁾ 

Doporučení substituce vitaminem D u dětí s IBD

Evropská pracovní skupina pro IBD u dětí doporučuje hladiny vitaminu D pravidelně monitorovat a v případě prokázaného deficitu (při 25(OH)D ˂ 50 nmol/l) má být zahájena substituce. Dosud není k dispozici standardní dávkování u dětí podle jejich hmotnosti. Odborníci se přiklánějí k dávkování 2000 IU (0,05 mg) denně nebo 50 000 IU (1,25 mg) jednou týdně.⁽⁴⁵⁾ Z možných schémat podání je u dětí nad 6 let volena nejčastěji dlouhodobá terapie 2000 IU cholekalciferolu denně.⁽⁴⁶⁾

Závěr

Je pravděpodobné, že vitamin D kromě ovlivnění systémové imunitní odpovědi hraje důležitou roli v regulaci slizničního imunitního systému, zlepšuje integritu epiteliální bariéry a má vliv i na složení střevní mikrobioty. Ačkoliv je k dispozici velké množství studií sledujících souvislost mezi hladinou vitaminu D a rizikem vzniku IBD, rizikem relapsu či odpovědí na léčbu, nelze aktuálně toto téma uzavřít jednoznačným doporučením o vhodnosti či nevhodnosti substituční léčby. Přesto je v klinické praxi v případě prokázaného deficitu vitaminu D u pacientů s IBD substituce podávána. V rámci ČR je nejčastěji používána dávka 2000 IU cholekalciferolu denně.