Syntéza, charakterizace, studie molekulárního dokování nových alkylových derivátů 5-(2-brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl- 4H-1,2,4-triazol-3-thiolu

Download PDF English version

Authors: Roman Shcherbyna; Valerü Kalchenko; Sergii Kulish; Volodymyr Salionov; Liubov Morozova; Natalia Nedorezaniuk; Olha Mazur
Published in: Čes. slov. Farm., 2023; 72, 190-200
Category: Original Articles

Overview

Hlavním cílem tohoto článku je prezentovat výsledky syntézy nových alkylových derivátů 5-(2-brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiolu a molekulárního dokování studie proti COX-1 a COX-2. Předchozí studie prokázaly široký rozsah biologické aktivity 1,2,4-triazolových derivátů. Proto bylo důležité zjistit, jak nová řada 1,2,4-triazolových derivátů poskytne potenciální protizánětlivou aktivitu. K dosažení cíle byly připraveny alkylové deriváty 5-(2-brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiolů (2a-2i) z 5-(2Byl získán brom-4-fluorfenyl)-4-ethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol (1e). Struktura syntetizovaných sloučenin byla potvrzena 1H-NMR elementární analýzou. Totožnost a čistota sloučenin byla potvrzena metodou kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie. Tyto sloučeniny mají relativně jednoduché schéma syntézy, což jim dává výhodu v procesu tvorby potenciálního léčiva a výskyt alkylových radikálů v molekule by měl mít pozitivní vliv na farmakokinetické ukazatele, stabilitu, selektivitu a biologickou dostupnost. U syntetizovaných sloučenin byla provedena studie in silico, konkrétně molekulární dokování týkající se interakce s COX-1 a COX-2. Na základě indexů selektivity vazebných režimů pozorovaných pro vybrané sloučeniny (2e, 2g) s aktivními místy COX1 bylo zjištěno, že sloučeniny mohou pravděpodobně uplatňovat svůj protizánětlivý účinek cestou biosyntézy prostaglandinů, inhibicí COX-1 místo COX-2. Rovněž byl prokázán vliv hydrofobních interakcí alkylových skupin 1,2,4-triazolových derivátů na změnu afinity a selektivity k COX-1 nebo COX-2. Proto jsou deriváty 1,2,4 slibnými kandidáty na zlepšení, další studium a budoucí vývoj nových, účinnějších protizánětlivých léčiv pro terapeutické použití.

Klíčová slova:

1,2,4-triazol – syntéza – molekulární dokování – protizánětlivá aktivita – in silico

Sources

Laine L. Gastrointestinal effects of NSAIDs and coxibs. J. Pain Symptom Manage. 2003; 25(2), 32–40.
Hawkey C., Skelly M. Gastrointestinal safety of selective COX-2 inhibitors. Curr. Pharm. Des. 2002; 8(12), 1077–1089.
Van der Vijver R. J., van Laarhoven C. J. H. M., Lomme R. M. L. M., Hendriks T. Carprofen for perioperative analgesia causes early anastomotic leakage in the rat ileum. BMC Vet. Res. 2012; 8(1), 247.
Mukherjee D. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001; 286(8), 954.
Vinogradova Y., Coupland C., Hippisley-Cox J. Exposure to cyclooxygenase-2 inhibitors and risk of cancer: Nested case–control studies. Br. J. Cancer 2011; 105(3), 452–459.
Chen Z., Wang Z-C., Yan X-Q., Wang P-F., Lu X-Y., Chen L-W., Zhu H-L., Zhang H-W. Design, synthesis, biological evaluation and molecular modeling of dihydropyrazole sulfonamide derivatives as potential COX-1/COX-2 inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015; 25(9), 1947–1951.
Alegaon S.G., Hirpara M.B., Alagawadi K.R., Hullatti K.K., Kashniyal K. Synthesis of novel pyrazole–thiadiazole hybrid as potential potent and selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014; 24(22), 5324–5329.
Gouda A., Ali H., Almalki W., Azim M., Abourehab M., Abdelazeem A. Design, synthesis, and biological evaluation of some novel pyrrolizine derivatives as Cox inhibitors with anti-inflammatory/analgesic activities and low ulcerogenic liability. Molecules 2016; 21(2), 201–221.
Gotsulya A., Brytanova T. Synthesis, properties and biological potential some condensed derivatives 1,2,4-triazole. J. Fac. Pharm. Ankara Univ. 2022; 46(2), 308–321.
Fedotov S., Gotsulya A., Zaika Y., Brytanova T. Design, synthesis and molecular docking of some derivatives of 9-methylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazolo[3,4-f][1,2,4]triazine-3-thiol. J. Fac. Pharm. Ankara Univ. 2023; 47(2), 336–348.
Ihnatova T., Kaplaushenko A., Frolova Y., Pryhlo E. Synthesis and antioxidant properties of some new 5-phenethyl-3-thio-1,2,4-triazoles. Pharmacia 2021; 68(1), 129-133.
Varynskyi B. A., Scherback M. A., Kaplaushenko A. G., Yurchenko I. A. The study of thione-thiol tautomerism of 4-amino-5-(4-nitrophenyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thione by HPLC-MS method. J. Chem. Pharm. Res. 2014; 6(5), 1342–1350.
Sameliuk Y., Kaplaushenko A., Diakova F., Ostretsova L., Nedorezaniuk N., Gutyj B. Prospects For the Search For New Biologically Active Compounds Among the Derivatives of the Heterocyclic System of 1,2,4-Triazole. Hac. Univ. J. Fac. Pharm. 2022; 42(3), 175–186.
Shcherbyna R., Parchenko V., Martynyshyn V., Hunchak V. Evaluation of acute and subacute toxicity of oil liniment based on 4-((5-(decylthio)-4-methyl-4H-1,2,-4-triazol-3-yl)methyl)morpholine. Ank. Univ. Ecz. Fak. Derg. 2018; 42(1), 43–52.
Frolova Y., Kaplaushenko A., Yurii S., Romanina D., Morozova L. Investigation of the antimicrobial and antifungal activities of some 1,2,4-triazole derivatives. Ces. Slov. Farm. 2022; 71(4), 151–160.
Safonov A. A. Derivatives of 3-(alkylthio)-5-(thiophen2-ylmethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-amines as anti-fatigue substances. Indones. J. Pharm. 2018; 29(3), 167–172.
Zvenihorodska T., Hotsulia A., Kravchenko S., Fedotov S., Kyrychko B. Synthesis and antimicrobial action of 1,2,4-triazole derivatives containing theophylline and 1,3,4-thiadiazole fragments in their structure. Afr. J. Biomed. Res. 2021; 24(1), 159–163.
Karpun Y., Polishchuk N. Synthesis and antimicrobial activity of S-substituted derivatives of 1,2,4-triazol-3-thiol. SciR Pharm. Sci. 2021; 31(3), 64–69.
Shcherbyna R., Panasenko O., Polonets O., Nedorezaniuk N., Duchenko M. Synthesis, antimicrobial and antifungal activity of ylidenhydrazides of 2-((4-R-5-R₁-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)acetaldehydes. Ank. Univ. Ecz. Fak. Derg. 2021; 45(3), 504–514.
Shcherbyna R., Pruhlo Y., Duchenko M., Kulagina M., Kudria V., Vashchuk V. Evaluation of antioxidant activity of 1, 2, 4-triazole derivatives with morpholine moiety. Hac. Univ. J. Fac. Pharm. 2022; 42(2), 73–82.
Safonov A., Demianenko D., Vashchyk Y., Larianovska Y., Lytkin D., Shcherbyna R., Ocheretniuk A., Romanova S. Histological study of a corrective influence of sodium 2-((4-amino-5-(thiophen-2-ylmethyl)-4H-1,2,-4-triazol-3-yl)thio)acetate on the state of rats liver under conditions of acute immobilization stress. Ank. Univ. Ecz. Fak. Derg. 2022; 46(2), 330–341.
Karpun Y., Fedotov S., Khilkovets A., Karpenko Y., Parchenko V., Klochkova Y., Bila Y., Lukina I., Nahorna N., Nahornyi V. An in silico investigation of 1,2,4-triazole derivatives as potential antioxidant agents using molecular docking, MD simulations, MM-PBSA free energy calculations and ADME predictions. Pharmacia 2023; 70(1), 139–153.
Shcherbyna R., Vashchyk Y. The research of 1,2,4-triazole derivatives hepatoprotective activity under tetracycline and infectious hepatitis. Ank. Univ. Ecz. Fak. Derg. 2019; 43(2), 135–146.
Shcherbyna R. An investigation of the pharmacokinetics and potential metabolites of potassium 2-((4-amino5-(morfolinometyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio) acetate on rats. Ank. Univ. Ecz. Fak. Derg. 2020; 44(2), 233–241.
Vashchyk Y., Shcherbyna R., Parchenko V., Bushueva I., Gutyj B., Fotina H., Fotina T., Stronskyi Y. Histological study of a corrective influence of a compound potassium 2-((4-amino-5-(morpholinomethyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)acetate (PKR-173) on the state of chicken’s liver under infection by Pseudomonas aeruginosa. Ank. Univ. Ecz. Fak. Derg. 2020; 44(1), 1–17.
Tariq S., Kamboj P., Alam O., Amir M. 1,2,4-Triazole-based benzothiazole/benzoxazole derivatives: Design, synthesis, p38α MAP kinase inhibition, anti-inflammatory activity and molecular docking studies. Bioorg. Chem. 2018; 81, 281–290.
Hamoud M. M. S., Osman N.A., Rezq S., Abd El-wahab H. A. A., Hassan A. E. A., Abdel-Fattah H. A., Romero D. G., Ghanim A. M. Design and synthesis of novel 1,3,4-oxadiazole and 1,2,4-triazole derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors with anti-inflammatory and antioxidant activity in LPS-stimulated raw264.7 macrophages. Bioorg. Chem. 2022; 124, 105–808.
Paprocka R., Kołodziej P., Wiese-Szadkowska M., Helmin-Basa A., Bogucka-Kocka A. Evaluation of anthelmintic and anti-inflammatory activity of 1,2,4-triazole derivatives. Molecules 2022; 27(14), 44–88.
Mohassab A. M., Hassan H. A., Abdelhamid D., Abdel-Aziz M., Dalby K. N., Kaoud T. S. Novel quinoline incorporating 1,2,4-triazole/oxime hybrids: Synthesis, molecular docking, anti-inflammatory, Cox Inhibition, ulceroginicity and histopathological investigations. Bioorg. Chem. 2017; 75, 242–259.
Li S-M., Tsai S-E., Chiang C-Y., Chung C-Y., Chuang T-J., Tseng C-C., Jiang W-P., Huang G-J., Lin C-Y., Yang Y-C., Fuh M-T., Wong F.-F. New methyl 5-(halomethyl)-1-aryl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxylates as selective COX-2 inhibitors and anti-inflammatory agents: Design, synthesis, biological evaluation, and Docking Study. Bioorg. Chem. 2020; 104,104–333.
Malkowski M. G., Ginell S. L., Smith W. L., Garavito R. M. The productive conformation of arachidonic acid bound to prostaglandin synthase. Science 2000; 289(5486), 1933–1937.
Rosignoli S., Paiardini A. DockingPie: a consensus docking plugin for PyMOL. Bioinformatics 2022; 38(17), 4233–4234.
Hevener K. E., Zhao W., Ball D. M., Babaoglu K., Qi J., White S. W., Lee R. E. Validation of Molecular Docking Programs for Virtual Screening against Dihydropteroate Synthase. J. Chem. Inf. Model 2009; 49(2), 444–460.
Costa J. S., Costa K. S., Cruz J. V., Ramos R. S., Silva L. B., Brasil D. S. B., Silva C. H. T .P., Santos C. B. R., Macedo W. J. C. Virtual Screening and Statistical Analysis in the Design of New Caffeine Analogues Molecules with Potential Epithelial Anticancer Activity. Int. J. Mol. Sci. 2018; 24(5), 576–594.
Dassault Système. 3DS Discovery Studio Visualizer. https//discover.3ds.com/discovery-studio-visualizer-down load. (01.03.2023).
Alamri M. A., Tahir ul Qamar M., Mirza M. U., Bhadane R., Alqahtani S. M., Muneer I., Froeyen M., Salo-Ahen O. M. H. Pharmacoinformatics and molecular dynamics simulation studies reveal potential covalent and FDA-approved inhibitors of SARS-COV-2 main protease 3CLpro. J. Biomol. Struct. Dyn. 2020; 39(13), 4936–4948.
Veber D. F., Johnson S. R., Cheng H. Y., Smith B. R., Ward K. W., Kopple K. D. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. J. Med. Chem. 2002; 45(12), 2615–2623.
Szabó G., Fischer J., Kis-Varga Á., Gyires K. New celecoxib derivatives as anti-inflammatory agents. J. Med. Chem. 2008; 51(1), 142–147.
Selinsky B. S., Gupta K., Sharkey C. T., Loll P. J. Structural Analysis of NSAID Binding by Prostaglandin H2 Synthase: Time-Dependent and Time-Independent Inhibitors Elicit Identical Enzyme Conformations. Biochemistry 2001; 40(17), 5172–5180.
Sejdiu B. I., Tieleman D. P. COX-1 – lipid interactions: arachidonic acid, cholesterol, and phospholipid binding to the membrane binding domain of COX-1. bioRxiv. 2020; 1–29.

Labels

Pharmacy Clinical pharmacology

Celkové intravenózne anestetiká – farmakodynamika, farmakokinetika a chirálne vlastnosti

Diazotační titrace v lékopisné kontrole jakosti léčiv a návrhy pro jejich revizi v Evropském lékopisu*

Vliv digoxinu, valproátu sodného a celekoxibu na mozkovou cyklooxygenázovou dráhu a neuron-specifickou enolázu při pentylenetetrazolem podnícené záchvaty u myší

Studium protizánětlivých vlastností hustého extraktu Tribulus terrestris L.

Article was published in

Czech and Slovak Pharmacy

2023 Issue 4