Myokarditidy a zánětlivé kardiomyopatie

Myokarditidou rozumíme zánětlivé postižení srdečního svalu, které má v našem regionu nejčastěji virovou etiologii. Virový infekt může být momentem, který aktivuje imunitní a autoimunitní mechanizmy, které se následně spolupodílí na dalším postižení myokardu. Myokarditida je pokládána za nejčastější příčinu vzniku dilatační kardiomyopatie. Manifestuje se obvykle srdečním selháním, bolestmi na hrudi nebo arytmickými příznaky. Nejdůležitější neinvazivní vyšetřovací metodou je magnetická rezonance, zlatým standardem diagnostiky je invazivní vyšetření myokardu pomocí endomyokardiální bio­psie. Ve značné části případů s poruchou systolické funkce levé komory dochází spontánně k její úpravě, proto je vhodné zásadní terapeutická rozhodnutí přijímat alespoň 3–6 měsíců po stanovení diagnózy. Základem terapie je standardní léčba srdečního selhání, ve specifických situacích může být dle výsledku endomyokardiální biopsie indikovaná imunosupresivní či antimikrobiální léčba, v nejzávažnějších případech je nezbytné sáhnout k přístrojové léčbě.

Klíčová slova:
myokarditida – zánětlivá kardiomyopatie – klinický obraz – diagnostika – léčba

Definice

Myokarditida je definována jako zánětlivé postižení srdečního svalu, které může mít infekční (virové, bakteriální, protozoální) i neinfekční příčiny (např. myokarditida doprovázející autoimunitní onemocnění nebo hypersenzitivita na některé noxy). Podle definice z roku 1995 dle WHO/ ISCF jde o zánět myokardu, který je diagnostikován pomocí histologických, imunologických a imunohistochemických kritérií. Zánětlivou kardiomyopatií rozumíme myokarditidu spojenou s poruchou funkce levé komory (LK) srdeční, která má nejčastěji morfologický obraz dilatační kardiomyopatie [1].

V roce 2013 byl publikován tzv. Position statement Pracovní skupiny pro Onemocnění myokardu a perikardu Evropské kardiologické společnosti (ESC), který je souhrnem aktuálních vědomostí o této nozologické jednotce. Podle tohoto dokumentu je pokládán histologický a imunohistochemický průkaz zánětu myokardu za zcela zásadní, a proto je pro definitivní potvrzení myokarditidy in vivo nezbytné provedení endomyokardiální biopsie (EMB). Vyhodnocení vzorků myokardu umožňuje vedle samotné diagnózy myokarditidy také její přesnější typizaci (např. lymfocytární, autoimunitní, obrovskobuněčnou, eozinofilní apod.), což má důležité prognostické a terapeutické konsekvence. Nedílnou součástí hodnocení bioptických vzorků je také pátrání po potenciálním infekčním agens v myokardu [2].

Patofyziologie

Za nejčastější příčinu myokarditid v západní civilizaci jsou pokládány virové infekce. Ve Střední a Jižní Americe se často vyskytuje Chagasova nemoc způsobená prvokem Trypanosoma cruzi. Jedním z projevů této nemoci může být i myokarditida [3]. V ČR jsou endemické oblasti výskytu Borrelia burgorferi, v nichž je zvýšený výskyt borreliových myokarditid [4,5].

Aktuální názory na patofyziologii myokarditid vychází z animálních modelů enterovirové myokarditidy a předpokládají třífázový průběh onemocnění [6–8]. První, akutní fáze je spojena se vstupem virů do myocytů (přes virově specifické receptory) a s rozvojem nespecifické imunitní reakce. V této fázi, která trvá několik dnů až týdnů, zodpovídají za postižení myocytů (a tedy i funkce myokardu) zánětlivé mediátory a virová replikace. Toto období může často v klinické praxi proběhnout prakticky asymptomaticky. Druhá fáze nastupuje zpravidla s odstupem 2–4 týdnů po začátku onemocnění a je charakterizována rozvojem specifické imunitní reakce. Ta může mít často rysy autoimunity, kdy dochází ke zkřížené reakci proti autoantigenům s podobnou strukturou, jako mají virové epitopy, nebo dojde k imunitní reakci s původně intracelulárními antigeny, které byly exponovány imunitnímu systému po poškození myocytů v první fázi onemocnění. Třetí fáze nastupuje po několika týdnech či měsících a v jejím průběhu může dojít buď k ústupu zánětu a úpravě funkce LK (v 50–70 % případů, obvykle po předchozím odstranění virů z myokardu), nebo k rozvoji dilatační kardiomyopatie (DKMP) [9,10].

Zda ovšem popsaným způsobem probíhá myokarditida u všech virů (např. u těch, které primárně nenapadají myocyty, ale např. endoteliální buňky cév), není vůbec jisté. Zdá se pravděpodobné, že nezbytnou podmínkou vzniku myokarditidy je jistá genetická dispozice – u převážné většiny jedinců se totiž po setkání s tzv. kardiotropními viry myokarditida nerozvine. Této teorii nasvědčuje také častější výskyt myokarditid v některých rodinách [2,8].

Epidemiologie

Reálný výskyt myokarditid není vzhledem k obtížné diagnostice přesně známý. U mladých jedinců zemřelých náhlou smrtí byla myokarditida post mortem nalezena v širokém rozmezí pohybujícím se mezi 2 a 42 %, jiné práce uvádí až 46% výskyt myokarditid u dětí s nevysvětlitelnou DKMP [2]. Starší práce využívající Dallaská kritéria uváděly výskyt biopticky potvrzené myokarditidy v 9–16 % případů DKMP [11], novější studie [12,13] ukazují, že téměř 50 % nemocných s DKMP má imunohistochemicky detekovatelnou myokarditidu, a jde tak vlastně o zánětlivou kardiomyopatii. Myokarditida je v současnosti pokládána za nejčastější příčinu vzniku dilatační kardiomyopatie [14].

Další zajímavou skutečností je častý průkaz virových nukleových kyselin v myokardu (až v 60–80 % případů) [12,13]. Vzhledem k tomu, že některé viry (např. parvovirus B19) jsou často nalézány i u jedinců s normální funkcí LK, je jejich skutečný význam nejasný [15,16]. Podle některých je virová přítomnost v myokardu negativním prognostickým faktorem [17,18], jiní naopak nepotvrdili nepříznivý vliv virové přítomnosti na prognózu či vývoj funkce LK [13,19].

Klinická manifestace

Klinický obraz myokarditidy může být velmi proměnlivý a variabilní, což činí diagnostiku myokarditidy obtížnou. Iniciální virový infekt může proběhnout subklinicky, stejně tak samotná myokarditida bývá mnohdy asymptomatická či oligosymptomatická. Je tomu tak pochopitelně častěji u mírnějších případů s menším rozsahem postižení myokardu. Na druhou stranu mohou být symptomy dramatické a prvním příznakem může být v extrémních případech náhlá smrt či fulminantní srdeční selhání [2,6–9].

Typický klinický obraz má tři základní scénáře podle dominujícího příznaku. Nejčastějším projevem myokarditidy je srdeční selhání. Může mít pozvolný nástup a jen mírné symptomy, výjimkou ale nejsou ani případy rychle vznikajícího kardiogenního šoku, kdy pouze implantace mechanické srdeční podpory či urgentní srdeční transplantace mohou nemocnému zachránit život. Tento scénář je typický pro fulminantní myokarditidu, u níž – pokud nemocný přežije akutní fázi – po několika málo týdnech může dojít k výraznému zlepšení či dokonce úplné normalizaci systolické funkce LK s velmi dobrou dlouhodobou prognózou [20]. To platí v různé míře i pro jiné typy myokarditid s iniciální systolickou dysfunkcí LK, kdy minimálně v polovině případů dochází spontánně k její úpravě [9–11]. Proto je vhodné odsunout zásadní terapeutická rozhodnutí (jako např. implantace kardioverteru/ defibrilátoru, indikace srdeční transplantace apod.) na dobu po odeznění akutní fáze, což bývá asi 3–6 měsíců po stanovení dia­gnózy. Naše data z šestiměsíčního sledování ukázala, že ústup zánětlivé infiltrace v myokardu je spojen se zlepšením řady echokardiografických parametrů, se snížením hladin NTproBNP a zlepšením funkčního stavu nemocných [21]. Dalším scénářem je manifestace onemocnění bolestmi na hrudi, které mohou připomínat anginu pectoris, popř. v případě perimyokarditidy mohou mít perikardiální charakter. Nemocní jsou přivezeni na katetrizační sál k vyloučení akutního koronárního syndromu (zejména pokud je přítomna elevace markerů myokardiálního postižení) a normální nález na koronárních tepnách v takových případech vede k úvaze o možné myokarditidě [22]. Třetím dominujícím symp­tomem mohou být arytmie, ať už supraventrikulární či komorové. Převodní poruchy či závažné komorové arytmie upozorňují na možnost obrovskobuněčné myokarditidy, srdeční sarkoidózy či borreliové myokarditidy. Myokarditida může být také nalezena náhodně při pitvě u nemocných zemřelých náhlou srdeční smrtí pravděpodobně na podkladě maligní arytmie.

Samozřejmě není výjimečné ani prolínání jednotlivých klinických manifestací. Z hlediska prognózy bylo popsáno, že případy s příznaky srdečního selhání mají horší prognózu než ty, které se projeví bolestmi na hrudi nebo přítomností arytmií [17].

Diagnostika

Diagnostika myokarditidy byla zejména v minulosti velmi obtížná. I dnes, kdy máme k dispozici řadu moderních diagnostických metod, zůstává mnohdy diagnóza myokarditidy diagnózou per exclusionem, ke které se přikloníme až poté, co vyloučíme jiné potenciální příčiny obtíží. Ve zmíněném Position statementu ESC jsou uvedena diagnostická kritéria pro klinickou diagnózu myokarditidy, která se opírají o přítomnost některého z uvedených symptomů (srdeční selhání, bolesti na hrudi, arytmické příznaky) a nálezu z neinvazivních vyšetřovacích metod (tab. 1) [2]. Současně je v tomto dokumentu (podobně jako v řadě jiných prací) konstatováno, že definitivní diagnostickou metodou je EMB (schéma 1) [2,7–9]. Nicméně vzhledem k nižší dostupnosti tohoto vyšetření, resp. značným nárokům na laboratorní komplement nezbytný pro vyhodnocení bioptických vzorků, nebývá EMB provedena obvykle jako vyšetření v první linii. Obdobně jako u jiných onemocnění v kardiologii zahajujeme běžnými vyšetřeními, jako je EKG, které může mít velmi variabilní a také nespecifické nálezy (přítomnost arytmií, změny ST-T úseku, prodloužení PQ intervalu či QRS komplexu, přítomnost Q kmitů), byť některé nálezy mohou svědčit pro určité typy postižení. Echokardiografický nález rovněž nemá žádný typický obraz; mohou být přítomny ložiskové či globální poruchy kinetiky levé/ pravé komory (PK), diastolická dysfunkce, hypertrofie stěn LK, perikardiální výpotek). Je třeba mít na vědomí, že ani normální echokardiografický nález nevylučuje přítomnost myokarditidy. Význam echokardiografie spíše leží ve vyloučení jiné příčiny obtíží (chlopenní vady, postižení perikardu) a případně ve stratifikaci rizika odhalením případné systolické dysfunkce LK. Nejdůležitější neinvazivní vyšetřovací metodou je magnetická rezonance (MR), která v posledních letech začíná být běžně dostupná i v našich krajích. Jde o zobrazovací metodu, která je schopna bez radiační zátěže nejen zhodnotit s vysokou přesností morfologii a funkci myokardu, ale také se vyjádřit ke tkáňové charakteristice myokardu. Vyšetření pro podezření na myokarditidu je jednou z nejčastějších indikací v kardiologii, neboť z jednoho vyšetření se můžeme vyjádřit k celé řadě známek myokarditidy: edému myokardu, jeho hyperemii a kapilárnímu leaku, přítomnosti nekrózy či fibrózy, regionální nebo celkové kontraktilní dysfunkci jedné nebo obou komor nebo výskytu perikardiálního výpotku [23]. Ve snaze o standardizaci vyšetřování byla definována tzv. Lake Louise kritéria pro detekci myokarditidy [24]. Zahrnují zhodnocení edému myokardu doprovázejícího akutní zánětlivé postižení pomocí T2 vážených obrazů, dále záchyt tzv. časného sycení myokardu gadoliniem (early gadolinium enhancement – EGE), který odráží zánětlivou hyperemii), a zejména zhodnocení přítomnosti pozdního sycení (late gadolinium enhancement – LGE) s nálezem charakteristického typu akumulace gadolinia v místech nekrózy myokardu či fibrotických reparačních změn. Jsou-li přítomna alespoň dvě z těchto tří kritérií, činí senzitivita vyšetření 67 %, specificita 97 % a dia­gnostická přesnost 78 % [2,24]. Přítomnost pozdního sycení je vedle dia­gnostického významu důležité také pro prognostickou stratifikaci – nemocní s negativním nálezem mají dobrou prognózu [25], naopak přítomnost LGE se ukázala jako statisticky i klinicky velmi významný prediktor celkové i kardiovaskulární mortality (OR 8,4, resp. 12,8) [26].

Obecně lze říci, že v akutních stadiích je diagnostická přesnost vyšší než u chronických a méně aktivních forem myokarditid. Nelze pominout ani některé technické aspekty, které hodnocení výše uvedených kritérií komplikují (týká se zejména časného sycení gadoliniem), nicméně není sporu o tom, že MR je jedním ze základních vyšetření, které by při podezření na myokarditidu mělo být provedeno.

V diagnostice hrají důležitou roli laboratorní metody, zejména jde o detekci myokardiálního poškození (elevace troponinů či CK-MB), které bývají přítomné v akutní fázi onemocnění a jejichž elevace má negativní prognostický význam [27]. Přínosná může být detekce protilátek proti některým myokardiálním strukturám, byť zde zatím chybí standardizované a komerčně dostupné metody [2]. Zánětlivé markery mohou být elevovány, ale není to pravidlem. V minulosti často používaná sérologická diagnostika z periferní krve se při srovnání s bioptickými nálezy ukázala jako nepřínosná [28].

V poslední době se s rozvojem nových metod zvýrazňuje snaha o neinvazivní diagnostiku myokarditid s využitím moderních a sofistikovaných přístupů. Nadějnými přístupy by mohla být třeba detekce odlišné transkripce některých genů, která umožňuje s vysokou specificitou a senzitivitou odlišit myokarditidu od dilatační kardiomyopatie [29,30]. Další nadějnou možností se zdá být stanovení hladin miRNA, což jsou malé nekódující RNA, které zasahují do regulace posttranskripční genové exprese. Jejich hladiny se liší u různých fyziologických i patologických stavů a objevily se první práce prokazující, že up-regulace některých z nich (např. miRNA-155, -146b, nebo -21) odlišuje na myším modelu zvířata s myokarditidou od jedinců bez zánětlivého postižení myokardu [31], totéž bylo prokázáno i u lidských jedinců s virovou myokarditidou pro miRNA-155 a -148a [32]. Byly publikovány i práce ukazující odlišnou expresi řady miRNA [33] a také odlišnou genovou transkripci [34] u replikujících se a „spících“ myokardiálních infekcí virem PVB19.

Z invazivních diagnostických metod bývá indikována koronarografie k vyloučení koronární nemoci srdeční jako možné příčiny obtíží. Zlatým standardem diagnostiky je, jak bylo již konstatováno, endomyokardiální biopsie. Ta může být provedena z PK či LK (případně z obou komor), diagnostická výtěžnost závisí především na počtu odebraných vzorků, i když byly publikovány práce ukazující vyšší senzitivitu levokomorové či biventrikulární biopsie než obvykleji prováděné biopsie z PK srdeční [35,36].

Snaha o využití EMB není nová, prvním pokusem o standardizaci hodnocení biopsií byla v 80. letech minulého stolení histologická Dallaská kritéria [37]. Poté co byla potvrzena jejich nízká senzitivita a výrazná variabilita hodnocení i mezi zkušenými patology, objevila se snaha o nalezení nových senzitivnějších a přesnějších patologických diagnostických kritérií pro detekci myokarditidy [38]. Průlomové bylo využití imunohistochemické typizace infiltrujících leukocytů – nejprve byla ustanovena tzv. Margburgská kritéria, která požadovala přítomnost > 14 mononukleárních leukocytů v 1 mm² bioptického vzorku [39]. Ve studii TIMIC byl tento parametr doplněn alternativní možností přítomnosti > 7 T lymfocytů/ mm² [40]; stávající oficiální dokument ESC požaduje současné splnění obou těchto parametrů a navíc přítomnost maximálně čtyř monocytů/ mm² [2]. Další možností je semikvantitativní hodnocení zvýšené exprese HLA antigenů, což bylo využito např. ve studii Wojnicze et al [41]. Při hodnocení bio­ptických vzorků je nutné si být vědomi možnosti ložiskového postižení myokardu a s tím spojené možnosti chyby odběru (tzv. sampling error), která snižuje senzitivitu tohoto vyštření. Fokální zánětlivá celulární infiltrace mononukleárními leukocyty je zachycena na obr. 1. Součástí hodnocení bio­ptických vzorků musí být vždy pátrání po přítomnosti virů (či jiných patogenů) v myokardu, nejčastěji metodou polymerázové řetězové reakce (PCR). U ně­kte­rých virů (PVB19) by mělo být doplněno i kvantitativní hodnocení (tzn. stanovení virové nálože, tedy počtu virových kopií), protože se zdá, že nízká nálož by v případě PVB19 nemusela být jednoznačně spojena s indukcí zánětu [42]. Jiní zdůrazňují význam hodnocení replikační aktivity (pomocí mRNA, popř. profilu miRNA či genové transkripce) s tím, že se zdá, že replikačně neaktivní parvoviry by opravdu mohly být spíše „nevinnými pozorovateli“ než skutečnou příčinou aktuálního zánětu [33,34].

Z výše uvedeného vyplývá, že nastavení dia­gnostických kritérií je stále ve vývoji, a lze tedy předpokládat, že v budoucnosti bude docházet k jejich dalším modifikacím.

Terapie

Problémem terapeutických doporučení, resp. příčinou jejich velmi opatrného vyznění, je skutečnost, že se opírají spíše o data z řady malých nekontrolovaných a monocentrických sledování, zatímco data z větších randomizovaných, multicentrických, placebem kontrolovaných studií jsou buď velmi subtilní, nebo dokonce zcela chybí [2,23].

Z režimových opatření panuje shoda v nezbytnosti omezení fyzické aktivity na dobu šesti měsíců či do ústupu zánětu v kontrolní EMB a/ nebo do restituce funkce LK. Základem farmakoterapie je při přítomné poruše funkce LK podávání standardní léčby srdečního selhání podle platných guidelines sestávající zejména z ACEI/ ARB, betablokátorů, antagonistů aldosteronu. U těchto lékových skupin máme určitá experimentální i klinická data o možném pozitivním ovlivnění zánětlivých změn či prognózy nemocných [43–47]. Naopak se nedoporučuje podávat nesteroidní antirevmatika a digoxin, které v animálních experimentech vedly ke zhoršení funkce LK [9]. V kritických případech je nezbytné využít mechanickou srdeční podporu buď jako „most k úpravě“, nebo jako „most k srdeční transplantaci“, která může být v ně­kte­rých případech posledním možným řešením. Přístup k léčbě arytmií či přístrojové prevenci náhlé srdeční smrti by v akutní fázi měl být pokud možno zdrženlivý, protože často vídáme v horizontu několika málo týdnů výrazné zlepšení funkce LK a ústup arytmií souvisejících s regresí zánětlivých změn. Na překlenutí kritické akutní fáze zánětu je možné v ně­kte­rých zemích využít speciální externí defibrilační pomůcky, jako je např. life-vest [2], v našich končinách spíše tyto nemocné hospitalizujeme na monitorovaném lůžku a rozhodujeme se individuálně podle arytmologické situace.

Závěr

Dia­gnostika myokarditid je i přes velký rozmach dia­gnostických metod nadále značně komplikovaná. Vyžaduje vedle pečlivé anamnézy a klinického vyšetření komplexní dia­gnostický přístup s využitím řady neinvazivních a také invazivních metod stejně jako dostatečné laboratorní zázemí. Nejdůležitější neinvazivní diagnostickou metodou je MR myokardu, zlatým standardem zůstává endomyokardiální bio­psie. Standardní terapie myokarditid vychází z doporučení pro léčbu srdečního selhání či arytmií, specifická léčba může být indikována pouze na podkladě znalosti výsledku EMB. Evidence pro takový postup není zcela přesvědčivá, a proto v rozhodování hraje důležitou roli individuální posouzení každého konkrétního případu a zkušenost ošetřujícího kardiologa s tímto onemocněním. Bude tedy třeba ještě značného úsilí, abychom se v oblasti myokarditid dostali na úroveň znalostí srovnatelnou s jinými diagnózami, u nichž máme k dispozici nejen jednoznačná a ověřená dia­gnostická kritéria, ale také jasná terapeutická doporučení.

Podpořeno grantem IGA MZ ČR 14087-3/ 2013 a Evropským regionálním rozvojovým fondem – Projekt FNUSA-ICRC (No. CZ.1.05/ 1.1.00/ 02.0123).

Doručeno do redakce: 22. 8. 2015

Přijato po recenzi: 30. 10. 2015

MU Dr. Jan Krejčí, Ph.D.

www.fnusa.cz

jan.krejci@fnusa.cz