Plicní arteriální hypertenze

Overview

Plicní arteriální hypertenze (PAH) je potenciálně fatální onemocnění plicních arteriol. V patofyziologii se různou měrou uplatňuje genetická dispozice a dále řada faktorů zevních, které vedou k endoteliální dysfunkci s následnou vazokonstrikcí, cévní remodelací a trombózou, zejména v oblasti malých plicních tepen. Symptomatologie PAH je nespecifická, proto je také stanovení diagnózy často pozdní. Nemocné se zvýšeným rizikem vzniku plicní hypertenze (pacienti se systémovou sklerodermií, infekcí HIV, portální hypertenzí před transplantací jater a prvostupňoví příbuzní nemocných s PAH) je nutno preventivně echokardiograficky vyšetřovat. Léčba plicní hypertenze je značně komplikovaná a ekonomicky mimořádně náročná. Proto je soustředěna do specializovaných center. O způsobu farmakoterapie PAH rozhoduje test akutní plicní vazodilatace. Pouze nemocní s pozitivním testem (11 % pacientů) jsou indikováni k léčbě vysokými dávkami blokátorů kalciových kanálů. Tato terapie se spolu s antikoagulační léčbou a léčbou srdečního selhání označuje jako léčba konvenční. V případě negativního testu je vedle chronické antikoagulační léčby indikována tzv. specifická farmakoterapie (prostanoidy, antagonisté endotelinových receptorů, inhibitory fosfodiesterázy 5) s účinky nejen vazodilatačními, ale rovněž antiproliferačními a antiagregačními. U pacientů ve funkčním stadiu NYHA (II) a III se léčba zahajuje bosentanem, alternativně sildenafilem. Ve funkčním stadiu NYHA IV je základem terapie intravenózní prostacyklin. V řadě případů není odpověď na monoterapii optimální. Jednu z racionálních alternativ pak představuje kombinační léčba několika specifickými farmaky. V případě vyčerpání možností farmakoterapie padá v úvahu atriální septostomie a transplantace plic. Největší současnou výzvou u PAH je vedle hledání dokonalejších léčebných postupů zejména včasná a správná diagnóza na základě správně vysloveného podezření. I dnes je totiž velká část nemocných stále referována do specializovaných center až v pokročilých stádiích onemocnění.

Klíčová slova:
plicní arteriální hypertenze – konvenční léčba – specifická léčba – blokátory kalciových kanálů – prostanoidy – antagonisté endotelinových receptorů – inhibitory fosfodiesterázy 5

Úvod a kla­si­fi­ka­ce

Plic­ní arte­riální hy­per­ten­ze (PAH) je pri­már­ní one­moc­ně­ní plic­ních arte­riol, kte­ré je he­mo­dy­na­micky cha­rak­te­ri­zo­vá­no vze­stu­pem střed­ní­ho tla­ku v plicni­ci nad 25 mm Hg v kli­du a 30 mm Hg při zá­tě­ži, nor­mál­ním tla­kem v zaklí­ně­ní a plic­ní cév­ní re­zistencí nad 3 WU (Woodo­vy jed­not­ky). PAH bez léč­by rych­le progre­du­je a po­stup­ně ve­de k pra­vostranné­mu sr­deč­ní­mu se­lhá­ní a ke smr­ti.

Prv­ní pří­pad PAH (dří­ve ozna­čo­va­né ja­ko pri­már­ní plic­ní hy­per­ten­ze) po­psal v ro­ce 1891 Romberg ja­ko skle­ró­zu plic­ní tep­ny. Ter­mín pri­már­ní plic­ní hy­per­ten­ze za­ve­dl v ro­ce 1951 Da­vid Dresda­le pro ná­lez etio­lo­gicky ne­vy­svět­li­tel­né plic­ní hy­per­ten­ze. Do 50. let mi­nu­lé­ho sto­le­tí se rov­něž da­tu­jí sna­hy o léč­bu plic­ní hy­per­ten­ze krát­ko­do­bým po­dá­ním va­zo­di­la­tancií bez vý­raz­něj­ší­ho dlou­ho­do­bé­ho úspě­chu. Te­ra­peu­tic­ký ni­hi­lizmus byl dů­vo­dem re­la­tiv­ně okra­jo­vé­ho zá­jmu kli­ni­ků o to­to one­moc­ně­ní. Po­slé­ze se sta­la ur­či­tou na­dě­jí pro ne­moc­né s PAH trans­plan­ta­ce plic ne­bo srd­ce a plic, bo­hu­žel se znač­ně ne­příz­ni­vý­mi vý­sled­ky. Zá­sad­ní změ­nu při­nes­lo až stu­di­um ce­lu­lárních a subce­lu­lárních me­cha­nizmů vzni­ku one­moc­ně­ní a za­ve­de­ní spe­ci­fic­ké farma­ko­te­ra­pie v 90. le­tech 20. sto­le­tí.

Zvý­še­ný zá­jem o plic­ní hy­pertenzi ve­dl rov­něž ke vzni­ku no­vých kla­si­fi­kač­ních sché­mat. Ved­le kla­sic­ké pa­to­fy­zio­lo­gické kla­si­fi­ka­ce roz­dě­lu­jí­cí plic­ní hy­pertenzi na pre­ka­pi­lární (zvý­še­ný tlak v plicni­ci, nor­mál­ní v zaklí­ně­ní), postka­pi­lární (zvý­še­ný tlak v plicni­ci i v zaklí­ně­ní) a hy­perki­ne­tickou (při vy­so­kém mi­nu­to­vém vý­de­ji) je dnes chro­nic­ká plic­ní hy­per­ten­ze dě­le­na po­dle kli­nic­ké (Be­nát­ské) kla­si­fi­ka­ce do 5 ka­te­go­rií: na PAH, plic­ní hy­pertenzi při srdeč­ních one­moc­ně­ních, plic­ní hy­pertenzi při res­pi­rač­ních one­moc­ně­ních, plic­ní hy­pertenzi při chro­nic­ké trombo­tické a/ne­bo embo­lické ne­mo­ci a plic­ní hy­pertenzi z ji­ných pří­čin (tab. 1) [1,2]. Do sku­pi­ny PAH je řa­ze­na pře­de­vším idio­pa­tická a fa­mi­li­ár­ní PAH a dá­le řa­da sta­vů, v je­jichž pa­to­ge­ne­zi se prav­dě­po­dob­ně uplat­ňu­jí po­dob­né pa­to­fy­zio­lo­gické me­cha­nizmy a kte­ré jsou po­dob­ným způ­so­bem ovliv­ni­tel­né farma­ko­te­ra­pií (aso­cio­va­ná PAH). Zvlášt­ní sku­pi­nu PAH před­sta­vu­je plic­ní ve­nooklu­zivní ne­moc a plic­ní ka­pi­lární he­mangio­ma­tó­za, kte­ré jsou cha­rak­te­ri­zo­va­né plic­ní oklu­zivní ve­no­pa­tií a mikro­vasku­lo­pa­tií. Ty­to 2 kli­nic­ké jed­not­ky vy­ka­zu­jí jak morfo­lo­gické zna­ky ty­pic­ké pro PAH (hy­per­tro­fie mé­die, fibró­za inti­my, ple­xi­formní lé­ze), tak ob­raz ty­pic­ký pro postka­pi­lární plic­ní hy­pertenzi (plic­ní edém, di­la­ta­ce lym­fa­tic­kých cév). Kli­nic­ky ne­jsou od­li­ši­tel­né od idio­pa­tické PAH. Léč­ba prosta­cykli­nem však v těch­to pří­pa­dech na roz­díl od ji­ných pří­pa­dů PAH ve­de k ry­chlé­mu roz­vo­ji plicní­ho edé­mu.

Pa­to­fy­zio­lo­gie

Na roz­vo­ji PAH se ne­po­chyb­ně po­dí­lí kom­bi­na­ce fak­to­rů zev­ních a ge­ne­tic­kých, kte­ré vy­tvá­ře­jí pod­mín­ky pro vznik ne­mo­ci [3]. Fa­mi­li­ár­ní vý­skyt PAH byl v li­te­ra­tu­ře do­ku­men­to­ván vel­mi čas­ně po prv­ním po­pi­su one­moc­ně­ní již v ro­ce 1954 [4]. Bě­hem dal­ších de­se­ti­le­tí by­ly pub­li­ko­vá­ny prá­ce po­pi­su­jí­cí dal­ší ro­di­ny po­sti­že­né tím­to one­moc­ně­ním. Vý­voj v ge­ne­tic­kém ma­po­vá­ní ge­nů pro dě­dič­ná one­moc­ně­ní v 90. le­tech mi­nu­lé­ho sto­le­tí umož­nil sys­te­ma­tic­ké hle­dá­ní ge­nů zod­po­věd­ných za vý­skyt PAH v již dří­ve iden­ti­fi­ko­va­ných ro­di­nách. Za po­mo­ci ge­ne­tic­kých map a ge­ne­tic­kých DNA marke­rů (mikro­sa­te­li­ty) by­lo mož­no v těch­to ro­di­nách pro­vést tzv. ce­lo­ge­no­mo­vý scan, kte­rý repro­du­ko­va­telně pro­ka­zo­val ge­ne­tic­kou vaz­bu one­moc­ně­ní s marke­ry na chro­mo­zo­mu 2q31–32 [5,6]. Ana­lý­za 1 z kan­di­dát­ních ge­nů v tom­to ge­no­mo­vém re­gio­nu pro­ká­za­la u po­sti­že­ných pro­bandů mu­ta­ce v ge­nu BMPR2 (Bo­ne morpho­ge­ne­tic pro­tein re­ceptor 2), kte­rý pat­ří do ro­di­ny re­cepto­rů pro TGF–be­ta (Transforming growth factor – be­ta) [7]. Do­po­sud do­ku­men­to­va­né mu­ta­ce v tom­to ge­nu svěd­čí pro tzv. pri­vát­ní cha­rak­ter mu­ta­cí, te­dy spe­ci­fic­ký vý­skyt mu­ta­cí v kaž­dé ro­di­ně. Vět­ši­na do­ku­mento­va­ných mu­ta­cí ve­de k před­čas­né termi­na­ci transla­ce pro­tei­nu a tím k po­ru­še je­ho funk­ce. U zdra­vých je­din­ců BMP inhi­bu­je pro­li­fe­ra­ci a in­du­ku­je apoptó­zu bu­něk hlad­ké­ho sval­stva ve stě­ně plic­ních arte­riol a má antia­poptický úči­nek na endo­te­liální buň­ky. U ne­moc­ných s PAH má BMP na buň­ky hlad­ké­ho sval­stva úči­nek pro­li­fe­ra­tivní a proa­popto­tický úči­nek je ze­sí­len. Antia­popto­tický úči­nek na buň­ky endo­te­liální se mě­ní rov­něž v proa­popto­tický. V pří­pa­dě fa­mi­liární­ho vý­sky­tu PAH se jed­ná o one­moc­ně­ní pře­ná­še­né auto­zo­málně, do­mi­nant­ně s va­ria­bil­ní pe­netrancí (jen 10–20 % no­si­te­lů mu­ta­ce má pro­je­vy one­moc­ně­ní) a ex­pre­si­vi­tou (tzn. zá­važností pro­je­vů ma­ni­festní­ho one­moc­ně­ní). Že­ny jsou fa­mi­liárním i spo­ra­dic­kým one­moc­ně­ním po­sti­že­ny čas­tě­ji. Zdá se, že je pří­tom­na tzv. ge­ne­tic­ká anti­ci­pa­ce, zná­má na­pří­klad u Huntingto­no­vy cho­rey, u níž se u kaž­dé ná­sle­du­jí­cí za­tí­že­né ge­ne­ra­ce pro­je­ví po­sti­že­ní dří­ve a/ne­bo je kli­nic­ky zá­važ­něj­ší.

U idio­pa­tické PAH mů­že být pří­tom­na mu­ta­ce BMPR2 při­bliž­ně u 10–20 % pa­ci­en­tů a v tom­to pří­pa­dě se prav­dě­po­dob­ně jed­ná o no­vé mu­ta­ce, kte­ré mo­hou být dá­le pře­dá­ny po­tom­kům. Zby­lých 80–90 % těch­to pa­ci­en­tů před­sta­vu­je dů­le­ži­tou sku­pi­nu pro dal­ší vý­zkum, ne­boť mi­ni­mál­ně u čás­ti z nich lze před­po­klá­dat vý­znam­nou ge­ne­tic­kou kom­po­nen­tu. Ta­ké ve sku­pi­ně pa­ci­en­tů s PAH, kte­ří anamnesticky uží­va­li ně­kte­rá ano­rekti­ka, by­ly na­le­ze­ny mu­ta­ce v ge­nu BMPR2, a to asi u 10 % ne­moc­ných.

U pa­ci­en­tů s he­re­di­tární he­mo­ra­gickou te­leangiekta­zií (HHT, M. Rendu–Osler–We­ber typ 2) by­la iden­ti­fi­ko­vá­na mu­ta­ce v ge­nu ALK1 (acti­vin re­ceptor–li­ke ki­na­se 1), kte­rý ty­to pa­ci­en­ty kro­mě pro­je­vů HHT vy­sta­vu­je ri­zi­ku vzni­ku PAH [8].

U ne­moc­ných s idio­pa­tickou PAH je ta­ké v 65 % pří­pa­dů pří­tom­na v ho­mo­zy­gotní kon­sti­tu­ci va­ri­an­ta po­ly­morfizmu v ob­las­ti pro­mo­to­ru ge­nu pro se­ro­to­ni­no­vý trans­por­tér, je­hož zvý­še­ná ak­ti­vi­ta sou­vi­sí s hy­perpla­zií bu­něk hlad­ké­ho sval­stva ve stě­ně plic­ních arte­riol.

Hlav­ní změ­ny v ob­las­ti plic­ní mikro­cirku­la­ce u pa­ci­en­tů s PAH za­hr­nu­jí va­zo­konstrikci, cév­ní re­mo­de­la­ci a trombó­zu v dů­sled­ku re­la­tiv­ně vyš­ší pro­duk­ce fak­to­rů s účin­ky va­zo­konstrikční­mi, růsto­vý­mi a trombo­genní­mi než fak­to­rů s účin­ky va­zo­di­la­tační­mi, antipro­li­fe­rační­mi a antitrombo­tický­mi při endo­te­liální dysfunkci.

Prosta­cyklin a trombo­xan A₂ jsou hlav­ní me­ta­bo­li­ty ky­se­li­ny ara­chi­do­no­vé. Prosta­cyklin je sil­ný va­zo­di­la­tá­tor, inhi­bi­tor ak­ti­va­ce trombo­cy­tů a má rov­něž vý­znam­né účin­ky antipro­li­fe­rační. Trombo­xan A₂ je na­pro­ti to­mu účin­ný va­zo­konstriktor a destičko­vý ago­nista. U ne­moc­ných s PAH je me­ta­bo­lizmus po­su­nut ve pro­spěch trombo­xa­nu.

U PAH je do­ku­men­to­vá­na zvý­še­ná plazma­tická kon­cent­ra­ce va­zo­konstrikční­ho endo­te­li­nu–1 a se­ro­to­ni­nu. Oba ty­to fak­to­ry rov­něž na­vo­zu­jí bu­něč­nou pro­li­fe­ra­ci. U pa­ci­en­tů s idio­pa­tickou PAH na­lé­zá­me dá­le sní­že­nou kon­cen­tra­ci se­ro­to­ni­nu v krev­ních destičkách.

U pa­ci­en­tů s PAH je pro­ká­zá­na sní­že­ná ak­ti­vi­ta endo­te­liální NO syn­té­zy. Ta je však na­opak zvý­še­na v ple­xi­formních lé­zích, kde prav­dě­po­dob­ně fa­ci­li­tu­je pro­li­fe­ra­ci endo­te­liálních bu­něk. Ta­ké kon­cent­ra­ce dal­ší­ho va­zo­di­la­tační­ho fak­to­ru, va­zoaktivní­ho intesti­nální­ho pepti­du, je u PAH sní­že­na v sé­ru i v plic­ní tká­ni.

V pa­to­fy­zio­lo­gii PAH hra­jí dů­le­ži­tou ro­li draslí­ko­vé ka­ná­ly [9]. Re­gu­lu­jí kon­cen­tra­ci vá­pe­na­tých a draslí­ko­vých ion­tů v krev­ních destičkách, buň­kách hlad­ké­ho sval­stva a v endo­te­liálních buň­kách. Kon­cent­ra­ce Ca²⁺ v cy­to­zo­lu ovliv­ňu­je cév­ní to­nus, kon­cent­ra­ce K⁺ mo­du­lu­je apoptó­zu a cév­ní re­mo­de­la­ci. Inhi­bi­ce voltá­žo­vě ří­ze­ných draslí­ko­vých ka­ná­lů (Kv), např. hy­po­xií a de­ri­vá­ty fenflu­ra­mi­nu ne­bo je­jich downre­gu­la­ce, ve­de k de­po­la­ri­za­ci bu­něčné mem­brá­ny a k influ­xu vá­pe­na­tých ion­tů do cy­to­zo­lu. V trombo­cy­tech do­chá­zí ke zvý­še­ní eflu­xu se­ro­to­ni­nu a k inhi­bi­ci je­ho zpět­né­ho vy­chy­tá­vá­ní. Dů­sled­kem je va­zo­konstrikce a pro­li­fe­ra­ce.

U ne­moc­ných s PAH na­lé­zá­me v řa­dě pří­pa­dů po­zi­ti­vi­tu autopro­ti­lá­tek, in­fil­tra­ci cévních lé­zí zá­nětli­vý­mi ele­men­ty a de­po­zi­ta komple­mentu ve stě­ně plic­ních cév. To mů­že po­uka­zo­vat na ro­li zá­ně­tu v pa­to­fy­zio­lo­gii PAH.

U PAH je zná­ma řa­da abnormit koagu­lační­ho a fibri­no­ly­tické­ho sys­té­mu. Zvý­še­na bý­vá hla­di­na von Willebrando­va fak­to­ru, fibri­no­pepti­du A, inhi­bi­to­ru akti­vá­to­ru plazmi­no­ge­nu a trombo­xa­nu. Na­opak sní­že­na bý­vá hla­di­na tká­ňo­vé­ho akti­vá­to­ru plazmi­no­ge­nu a trombo­mo­du­li­nu. Dů­sled­kem je zvý­še­ná po­ho­to­vost ke vzni­ku trombů.

Ze zev­ních fak­to­rů po­dí­le­jí­cích se na roz­vo­ji PAH je znám vliv hy­po­xie, ano­rektik, me­tamfe­ta­mi­nu ko­kai­nu a ně­kte­rých in­fek­cí.

Akut­ní hy­po­xie ve­de k sys­té­mo­vé va­zo­di­la­ta­ci a k va­zo­konstrikci v ma­lém obě­hu ces­tou zvý­še­ní se­kre­ce endo­te­li­nu, se­ro­to­ni­nu a sní­že­ním ak­ti­vi­ty voltá­žo­vě ří­ze­ných draslí­ko­vých ka­ná­lů v buň­kách hlad­ké­ho sva­lu v cév­ní stě­ně.

Vyš­ší ri­zi­ko vzni­ku PAH u osob uží­va­jí­cích ně­kte­rá ano­rekti­ka (ami­no­rex fu­ma­rát, fenflu­ra­min, dexfenflu­ra­min) lze vy­svět­lit je­jich pů­so­be­ním na zvý­še­ní eflu­xu se­ro­to­ni­nu z trombo­cy­tů [10]. Ele­va­ce tla­ků v plicni­ci mů­že být patr­na již po 3–4 týd­nech uží­vá­ní ano­rektik, k roz­vo­ji PAH je však tře­ba zpra­vid­la ví­ce než 6 mě­sí­ců.

V pa­to­fy­zio­lo­gii PAH aso­cio­va­né se sys­té­mo­vý­mi one­moc­ně­ní­mi po­ji­va bu­de ne­po­chyb­ně zá­sad­ní ro­le zá­ně­tu.

Pří­tom­nost pe­ri­vasku­lární zá­nětli­vé in­filt­ra­ce uka­zu­je na ro­li zá­ně­tu ta­ké u PAH aso­cio­va­né s HIV in­fek­cí. V pa­to­fy­zio­lo­gii se před­po­klá­dá pů­so­be­ní cy­to­ki­nů, růsto­vých fak­to­rů a endo­te­li­nu. V ak­ti­va­ci zá­nětli­vých me­cha­nizmů hra­jí zřej­mě zá­sad­ní ro­li ně­kte­ré pro­tei­ny vi­ru HIV (pro­tei­ny Tat, Nef) [11].

U PAH aso­cio­va­né s vro­ze­ný­mi sr­deč­ní­mi va­da­mi je v pa­to­fy­zio­lo­gii roz­ho­du­jí­cí chro­nic­ká ex­po­zi­ce plic­ní cir­ku­la­ce zvý­še­né­mu prů­to­ku kr­ve.

V roz­vo­ji porto­pulmo­nální hy­per­ten­ze mů­že být jed­ním z klí­čo­vých me­cha­nizmů pře­stup va­zoaktivních me­diá­to­rů z portální do plic­ní cir­ku­la­ce při ote­vře­ných por­to–sys­té­mo­vých zkra­tech. Tak­to mů­že pů­so­bit např. se­ro­to­nin pro­du­ko­va­ný ente­rochro­ma­finní­mi buňka­mi ve stře­vě.

Vý­skyt PAH je rov­něž vyš­ší u ně­kte­rých he­ma­to­lo­gických one­moc­ně­ní. U myelo­dysplastické­ho synd­ro­mu je pří­či­na vzni­ku plic­ní hy­per­ten­ze multi­fakto­riální, mů­že se na ní po­dí­let sple­nekto­mie, portální hy­per­ten­ze ne­bo in­filt­ra­ce plicní­ho pa­renchy­mu he­ma­to­poe­tický­mi buňka­mi. By­ly rov­něž po­psá­ny vzác­né pří­pa­dy plic­ní hy­per­ten­ze u esenciální trombo­cy­te­mie, ß–ta­la­se­mie a srpko­vi­té ané­mie.

Epi­de­mio­lo­gie a pro­gnó­za

Plic­ní arte­riální hy­pertenzí tr­pí na ce­lém svě­tě ne­po­chyb­ně ně­ko­lik mi­li­o­nů oby­va­tel. Vět­ši­na pří­pa­dů však, ze­jmé­na v mé­ně eko­no­mic­ky roz­vi­nu­tých ze­mích, uni­ká dia­gnó­ze. V Evro­pě, USA, Ka­na­dě a Ja­pon­sku se vý­skyt PAH od­ha­du­je na ně­ko­lik set ti­síc pří­pa­dů.

Po­dle úda­jů z fran­couz­ské­ho ná­rod­ní­ho re­gistru je mi­ni­mál­ní pre­va­lence PAH 15 ne­moc­ných na mi­li­on oby­va­tel, zhru­ba 43 % před­sta­vu­jí ne­moc­ní s idio­pa­tickou a fa­mi­li­ár­ní PAH [12]. Nej­vyš­ší vý­skyt PAH je u li­dí ve vě­ku 41–60 let, pře­kva­pi­vě čas­tě­ji u mu­žů.

Idio­pa­tická PAH se v po­pu­la­ci vy­sky­tu­je s roč­ní inci­dencí 2–5 pří­pa­dů, po­dle NIH (Na­tio­nal Insti­tu­te of Health) re­gistru jsou čas­tě­ji po­sti­že­ny že­ny (1,7krát čas­tě­ji). Fa­mi­li­ár­ní for­ma tvo­ří 6–10 % pří­pa­dů PAH.

Od­had pre­va­lence PAH u ne­moc­ných se sys­té­mo­vý­mi one­moc­ně­ní­mi po­ji­va je ob­tíž­ný, ne­boť schá­zí kon­zi­stent­ní epi­de­mio­lo­gická stu­die. Pub­li­ko­va­né úda­je se po­hy­bu­jí v ši­ro­kém roz­me­zí vzhle­dem k ne­jed­not­ně uží­va­né de­fi­ni­ci PAH a rozdílné­mu me­to­dické­mu pří­stu­pu při sta­no­ve­ní ne­bo od­ha­du tla­ku v plicni­ci. Sy­sté­mo­vá skle­ro­dermie, ze­jmé­na je­jí CREST va­ri­an­ta, je nej­čas­těj­ší pří­či­nou PAH me­zi sys­té­mo­vý­mi one­moc­ně­ní­mi. V pub­li­ka­ci zpra­co­vá­va­jí­cí úda­je z re­gistru 722 ne­moc­ných se sys­té­mo­vou skle­ro­dermií ve Vel­ké Bri­tá­nii je pre­va­lence PAH udá­vá­na zhru­ba 12 % [13]. V ji­né sku­pi­ně 930 pa­ci­en­tů se sys­té­mo­vou skle­ro­dermií by­la ku­mu­la­tivní inci­dence PAH 13 %. U sys­té­mo­vé­ho lu­pus erythe­ma­to­des je plic­ní hy­per­ten­ze pří­tom­na u 5–10 % pa­ci­en­tů. Vzác­ně se PAH vy­sky­tu­je u revma­toidní artri­ti­dy, derma­to­myo­zi­ti­dy, po­ly­myo­zi­ti­dy a Sjögre­no­va synd­ro­mu. PAH u sys­té­mo­vých one­moc­ně­ní po­sti­hu­je ze­jmé­na že­ny. Ve srov­ná­ní s idio­pa­tickou PAH se one­moc­ně­ní ma­ni­fes­tu­je ve vyš­ším vě­ku, bý­vá cha­rak­te­ri­zo­vá­no hor­ší­mi he­mo­dy­na­mický­mi pa­ra­met­ry a zá­važ­něj­ší prognó­zou.

K PAH ve­dou jak vro­ze­né sr­deč­ní va­dy jed­no­du­ché (de­fekt sí­ňo­vé­ho septa, de­fekt ko­mo­ro­vé­ho septa, ote­vře­ná te­penná du­čej), tak va­dy kom­plex­ní (truncus arte­rio­sus, uni­ventri­ku­lární srd­ce). PAH vzni­ká prak­tic­ky vždy u truncus arte­rio­sus, u 50 % ne­moc­ných s vel­kým de­fektem septa ko­mor (prů­měr de­fek­tu nad 1 cm) a u 10 % pa­ci­en­tů s vel­kým de­fektem septa sí­ní (prů­měr de­fek­tu nad 2 cm), čas­tě­ji u de­fek­tu ty­pu si­nus ve­no­sus [14].

U ne­moc­ných infi­ko­va­ných vi­rem HIV je vý­skyt PAH 6–12krát čas­těj­ší než v běž­né po­pu­la­ci. Na 200 infi­ko­va­ných vi­rem HIV při­pa­dá 1 ne­moc­ný s kom­pli­ku­jí­cí PAH. PAH se vy­sky­tu­je u 2–6 % ne­moc­ných s ja­terní cirhó­zou. U kan­di­dá­tů trans­plan­ta­ce ja­ter je vý­skyt PAH po­pi­so­ván u 4–15 % ne­moc­ných. PAH bý­vá čas­to oli­go­sympto­ma­tická, vý­znam­ně však ovliv­ňu­je pro­gnó­zu a zvy­šu­je pe­ritransplantační morta­li­tu, zvláš­tě po­kud je střed­ní tlak v plicni­ci vyš­ší než 35 mm Hg. Ri­zi­ko vzni­ku PAH ros­te s dél­kou tr­vá­ní portální hy­per­ten­ze.

Zá­sad­ní úda­je o pro­gnó­ze idio­pa­tické PAH po­chá­ze­jí z úda­jů ame­ric­ké­ho NIH re­gistru [15]. V le­tech 1981–1985 by­lo do re­gistru za­řa­ze­no cel­kem 194 ne­moc­ných, je­jich osud byl sle­do­ván do ro­ku 1988. K dis­po­zi­ci ne­by­la spe­ci­fic­ká léč­ba, ne­moc­ní do­stá­va­li pou­ze diure­ti­ka a kys­lík. 1 rok pře­ži­lo 68 %, 2 ro­ky 48 % a 3 ro­ky 34 % ne­moc­ných. Me­dián pře­ži­tí byl 2,8 ro­ku. Me­dián pře­ži­tí u ne­lé­če­né PAH při sys­té­mo­vé skle­ro­dermii se po­hy­bu­je ko­lem 12 mě­sí­ců. Po­dob­ně ne­příz­ni­vou pro­gnó­zu má PAH aso­cio­va­ná s in­fek­cí HIV. Na­opak lep­ší pro­gnó­zu než u idio­pa­tické PAH po­zo­ru­je­me u ne­moc­ných s PAH aso­cio­va­nou s vro­ze­nou sr­deč­ní va­dou.

K zá­važ­ným pre­dikto­rům pro­gnó­zy pat­ří tí­že sym­pto­mů (hodno­ce­ná po­dle mo­di­fi­ko­va­né kla­si­fi­ka­ce NY­HA), funk­ční zdat­nost hodno­ce­ná tes­tem 6mi­nu­to­vou chů­zí a he­mo­dy­na­mické pa­ra­met­ry. Po­dle re­gistru NIH byl me­dián pře­ži­tí ne­moc­ných ve funkč­ním sta­diu NY­HA I a II zhru­ba 6 let, za­tím­co u ne­moc­ných ve funkč­ním sta­diu NY­HA III 2,5 ro­ku a ve funkč­ním sta­diu NY­HA IV 6 mě­sí­ců. Vzdá­le­nost pod 380 m do­sa­že­ná při tes­tu 6mi­nu­to­vou chů­zí při spe­ci­fic­ké léč­bě je spo­je­na s hor­ší prognó­zou. Z he­mo­dy­na­mických pa­ra­met­rů je s prognó­zou nej­těs­ně­ji svá­zán tlak v pra­vé sí­ni, střed­ní tlak v plicni­ci a sr­deč­ní in­dex. Hor­ší pro­gnó­zu ma­jí ne­moc­ní s vyš­ší hod­no­tou tzv. biomarke­rů: s vyš­ší hla­di­nou ky­se­li­ny mo­čo­vé, s po­zi­tiv­ním tro­po­ni­nem, s vyš­ším BNP (nad 150 pg/ml) ne­bo NT–proBNP (nad 1400 pg/ml).

Vý­znam­ně od­liš­nou pro­gnó­zu lze oče­ká­vat u ne­moc­ných s PAH, kte­ří jsou respondé­ry při tes­tu akut­ní plic­ní va­zo­di­la­ta­ce. 5 let pře­ži­je ví­ce než 95 % ne­moc­ných, ze­jmé­na po­kud jsou sou­čas­ně anti­koa­gu­lo­vá­ni [16].

Kli­nic­ký ob­raz a dia­gnos­ti­ka

Vět­ši­na pří­zna­ků u ne­moc­ných s plic­ní hy­pertenzí sou­vi­sí se zvý­še­ním tla­ku v plicni­ci. Ne­jsou spe­ci­fic­ké a čas­to se vy­sky­tu­jí až při zvý­še­ní tla­ku v plicni­ci na dvoj­ná­so­bek nor­mál­ních hod­not [17]. Prá­vě nespe­ci­fické pro­je­vy one­moc­ně­ní jsou pří­či­nou tak čas­té pozd­ní diagnó­zy.

Nej­čas­těj­ším symp­to­mem je po­stup­ně progre­du­jí­cí ná­ma­ho­vá duš­nost a únav­nost. Zá­važ­nost duš­nos­ti vý­znam­ně ko­re­lu­je s prognó­zou. Angi­nózní bo­les­ti na hru­di jsou dů­sled­kem ische­mie pra­vé ko­mo­ry, synko­py a pre­synko­py jsou pro­je­vem níz­ké­ho srdeč­ní­ho vý­de­je. Me­zi vzác­něj­ší pro­je­vy one­moc­ně­ní pat­ří chra­pot způ­so­be­ný útla­kem le­vé­ho vrat­né­ho nervu di­la­to­va­ným kme­nem plicni­ce, ka­šel a he­moptý­za.

Ve fy­zi­kál­ním ná­le­zu sou­vi­sí ma­ni­fes­ta­ce jed­not­li­vých ná­le­zů s tí­ží plic­ní hy­per­ten­ze. Čas­to bý­vá akcenta­ce 2. sr­deč­ní ozvy nad plicni­cí, pří­tom­nost 4. ozvy a cva­lo­vé­ho ryt­mu. 3. ozva bý­vá pří­tom­na v po­kro­či­lých sta­di­ích one­moc­ně­ní. Mů­že být sly­ši­tel­ný še­lest tri­kuspi­dální a pulmo­nální re­gurgi­ta­ce. U vět­ši­ny ne­moc­ných je zvý­še­ná ná­plň krč­ních žil a hmatná systo­lická pulza­ce v pre­kordiu a v epi­gastriu při hy­per­tro­fii pra­vé ko­mo­ry. Znám­kou po­kro­či­lé­ho one­moc­ně­ní je pří­tom­nost pe­ri­ferních oto­ků a cyanó­za.

Cí­lem diagnostické­ho sna­že­ní u PAH je prů­kaz ne­bo vy­lou­če­ní plic­ní hy­per­ten­ze a ná­sled­ně ur­če­ní je­jí etio­lo­gie a zá­važ­nos­ti. Přes ve­ške­rý zá­jem, kte­rý je pro­ble­ma­ti­ce PAH v po­sled­ní do­bě vě­no­ván, je správ­ná dia­gnó­za stá­le sta­no­vo­vá­na po­zdě. Z úda­jů zmi­ňo­va­né­ho fran­couz­ské­ho ná­rod­ní­ho re­gistru ply­ne, že do­ba od ma­ni­fes­ta­ce prv­ních pří­zna­ků do sta­no­ve­ní správ­né diagnó­zy se po­hy­bu­je ko­lem 27 mě­sí­ců a vět­ši­na ne­moc­ných je stá­le diagnosti­ko­vá­na v kli­nic­kém sta­diu NY­HA III a IV [12]. Vel­ká po­zor­nost je pro­to vě­no­vá­na sys­te­ma­tic­ké­mu scree­ningu de­fi­no­va­ných po­pu­la­cí s vyš­ším ri­zi­kem vni­ku PAH [18].

Ru­tin­ní ge­ne­tic­ké po­ra­den­ství ne­ní v sou­čas­né do­bě u PAH do­stup­né. V ně­kte­rých cent­rech je však mož­né v rám­ci vý­zkum­ných pro­jek­tů na­bíd­nout pa­ci­en­tům s fa­mi­liárním vý­sky­tem PAH scree­ning mu­ta­cí v ge­nu BMPR2, pří­pad­ně účast v pro­gra­mech cí­le­ných na vý­zkum mo­le­ku­lár­ní pa­to­ge­ne­ze to­ho­to one­moc­ně­ní.

Klí­čo­vým vy­šet­ře­ním v de­tekci plic­ní hy­per­ten­ze je echo­kardiogra­fie [19]. Ved­le zá­klad­ní di­fe­renciální diagnosti­ky umož­ňu­je zhod­no­tit ve­li­kost, tvar, a funk­ci pra­vé ko­mo­ry. Pro od­had stup­ně plic­ní hy­per­ten­ze je ne­zbyt­né dopple­rovské echo­kardiogra­fické vy­šet­ře­ní. Systo­lický tlak v plicni­ci lze od­had­nout z vr­cho­lo­vé­ho gra­dientu tri­kuspi­dální re­gurgi­ta­ce po přičte­ní tla­ku v pra­vé sí­ni (obr. 1). Za hra­ni­ci normo­tenze v plicni­ci jsou u mlad­ších osob po­va­žo­vá­ny hod­no­ty 35 mm Hg, u star­ších osob 40 mm Hg. Pří­tom­nost pe­ri­kardiální­ho vý­potku u PAH je po­va­žo­vá­na za vý­znam­ný ne­pří­zni­vý pro­gnos­tic­ký uka­za­tel. U sympto­ma­tických ne­moc­ných s hra­nič­ní­mi tla­ky v plicni­ci v kli­du mů­že být pří­tom­na zá­važ­ná plic­ní hy­per­ten­ze při zá­tě­ži, kte­rou lze de­te­go­vat zá­tě­žo­vým echo­kardiogra­fickým vy­šet­ře­ním. Spe­ci­fic­kou sku­pi­nu tvo­ří oso­by s jen leh­kým stup­něm plic­ní hy­per­ten­ze ne­jas­né etio­lo­gie. Je­jich dlou­ho­do­bá pro­gnó­za je ob­tíž­ně pre­di­ko­va­telná. Pro­to jsou do­po­ru­čo­vá­ny echo­kardiogra­fické kon­tro­ly v in­ter­va­lu 6–12 mě­sí­ců. Echo­kardiogra­fický scree­ningplic­ní hy­per­ten­ze je indi­ko­ván u ne­moc­ných se sys­té­mo­vou skle­ro­dermií kaž­dý rok, u ostat­ních sys­té­mo­vých one­moc­ně­ní po­ji­va a in­fek­ce HIV v pří­pa­dě ma­ni­fes­ta­ce sym­pto­mů signa­li­zu­jí­cích mož­nou plic­ní hy­pertenzi. U prvostupňo­vých pří­buz­ných ne­moc­ných s PAH má být ECHO vy­šet­ře­ní pro­vá­dě­no v in­ter­va­lu 3–5 let, u ne­moc­ných s ja­terním one­moc­ně­ním vždy před plá­no­va­nou transplanta­cí ja­ter.

Pří­tom­nost EKG–zná­mek hy­per­tro­fie pra­vé ko­mo­ry je ná­lez pro plic­ní hy­pertenzi spe­ci­fic­ký, ale má­lo sen­zi­tiv­ní. Dá­le mů­že být na EKG pří­tom­na blo­ká­da pra­vé­ho ra­ménka Ta­wa­ro­va, de­ni­ve­la­ce úse­ku ST, abnormi­ty vl­ny T a P (obr. 2).

Na RTG sním­ku hrud­ní­ku bý­vá pří­tom­na di­la­ta­ce kme­nů plicni­ce a náh­lé zúže­ní cév na hra­ni­ci la­lo­ko­vých a segmentárních te­pen. Dů­sled­kem spazmu pe­ri­ferních plic­ních cév je zvý­še­ní transpa­rence pe­ri­fe­rie plic­ních po­lí (obr. 3).

Venti­lační a perfuzní scintigra­fie plic a CT angiogra­fie plic umož­ňu­je od­li­šit chro­nic­kou tromboembo­lickou plic­ní hy­pertenzi.

Mag­ne­tic­ká re­zo­nan­ce do­vo­lu­je po­su­zo­vat ne­jen morfo­lo­gické, ale i funk­ční pa­ra­met­ry plicní­ho obě­hu.

Funk­ční vy­šet­ře­ní plic je zá­sad­ní pro od­li­še­ní po­dí­lu one­moc­ně­ní dý­cha­cích cest ne­bo plicní­ho intersti­cia na roz­vo­ji plic­ní hy­per­ten­ze. U ne­moc­ných s idio­pa­tickou PAH mů­že být re­du­ko­vá­na vi­tál­ní ka­pa­ci­ta zhru­ba na 80 % ná­le­ži­tých hod­not a di­fuzní ka­pa­ci­ta pro CO asi na 60–80 % ná­le­ži­tých hod­not. Izo­lo­va­ná re­duk­ce di­fuzní ka­pa­ci­ty pro CO bez pro­por­cio­nál­ní re­duk­ce plic­ních ob­je­mů je ná­le­zem znač­ně cha­rak­te­ris­tic­kým pro PAH.

Po­ly­somnogra­fie by mě­la být pro­ve­de­na u pa­ci­en­tů s po­de­zře­ním na syn­drom obstrukční spán­ko­vé apnoe (obéz­ní ne­moc­ní s exce­sivní den­ní spa­vostí a noč­ním chrá­pá­ním).

Zá­klad­ní la­bo­ra­tor­ní vy­šet­ře­ní při po­de­zře­ní na PAH za­hr­nu­jí vy­šet­ře­ní autopro­ti­lá­tek, sé­ro­lo­gické vy­šet­ře­ní (HIV, he­pa­ti­ti­dy) a vy­šet­ře­ní ja­ter­ních tes­tů k vy­lou­če­ní mož­ných pří­čin PAH.

Nejjedno­dušším, lev­ným a snad­no opa­ko­va­tel­ným zá­tě­žo­vým tes­tem je test 6mi­nu­to­vou chů­zí, kte­rý je hlav­ním cí­lo­vým uka­za­te­lem vět­ši­ny do­sud pro­ve­de­ných rando­mi­zo­va­ných kli­nických stu­dií se spe­ci­fic­kou léč­bou PAH.

Plic­ní biopsie je in­di­ko­vá­na pou­ze při dia­gnos­tic­kých roz­pa­cích k vy­lou­če­ní vasku­li­ti­dy ne­bo intersti­ciální­ho plicní­ho pro­ce­su ja­ko pří­či­ny plic­ní hy­per­ten­ze.

De­fi­ni­tiv­ní dia­gnó­za PAH ne­mů­že být sta­no­ve­na bez pra­vostranné sr­deč­ní ka­tetri­za­ce a inva­zivní­ho he­mo­dy­na­mické­ho vy­šet­ře­ní, kte­ré umož­ňu­je přes­ně kvan­ti­fi­ko­vat tla­ky v ma­lém obě­hu, ur­čit plic­ní cév­ní od­por a va­zo­di­la­tační od­po­věď při tes­tu akut­ní plic­ní va­zo­di­la­ta­ce. K na­vo­ze­ní va­zo­di­la­ta­ce se po­uží­vá intra­ve­nózní prosta­cyklin ne­bo ade­no­zin a inha­lační NO. Za kri­té­rium po­zi­ti­vi­ty tes­tu se po­va­žu­je po­kles střed­ní­ho tla­ku v plicni­ci ale­spoň o 10 mm Hg vstupních hod­not, ale pod 40 mm Hg bez sou­čas­né­ho zhor­še­ní srdeč­ní­ho vý­de­je.

Léč­ba

V 50. le­tech 20. sto­le­tí má svůj pů­vod idea re­ak­tiv­ní plic­ní hy­per­ten­ze, na zá­kla­dě níž by­la u PAH zkou­še­na prv­ní va­zo­di­la­tancia. Po­dá­ní krát­ko­do­bě pů­so­bí­cích lá­tek s va­zo­di­la­tačním účin­kem se ne­setka­lo s vý­raz­něj­ším úspě­chem. Až v dal­ších de­se­ti­le­tích by­ly pub­li­ko­vá­ny prá­ce o účin­ku va­zo­di­la­tačních blo­ká­to­rů kalcio­vých ka­ná­lů a anti­koa­gu­lační léč­by. Ty­to po­stu­py spo­lu s léč­bou srdeč­ní­ho se­lhá­ní se ozna­ču­jí ja­ko kon­venč­ní léč­ba. Pod­stat­ným po­kro­kem ve farma­ko­te­ra­pii PAH by­lo však až za­ve­de­ní tzv. spe­ci­fic­ké léč­by (prosta­noi­dy, an­ta­go­nis­té endo­te­li­no­vých re­cepto­rů a inhi­bi­to­ry fosfo­dieste­rá­zy 5) s do­ku­men­to­va­nou účin­nos­tí i v pokro­či­lejších sta­di­ích one­moc­ně­ní (po ztrá­tě va­zo­reakti­vi­ty).

Re­ži­mo­vá opa­tře­ní

Fy­zic­ká zá­těž je u ne­moc­ných s PAH vhod­ná po­dle in­di­vi­du­ál­ní to­le­ran­ce. Op­ti­mál­ní je leh­ké aerobní cvi­če­ní (chů­ze). Ne­ní vhod­ný po­byt ve vyš­ších nadmořských výš­kách. Při ces­tě le­tad­lem je ne­zbyt­ná in­ha­la­ce kys­lí­ku. Do­po­ru­ču­je se oč­ko­vá­ní pro­ti chřip­ce.

Tě­ho­ten­ství je u PAH kontraindi­ko­vá­no, ne­boť ma­teř­ská morta­li­ta bě­hem gra­vi­di­ty a po­ro­du do­sa­hu­je 30–50 %. Nut­ná je účin­ná anti­koncepce. Z hle­dis­ka ri­zi­ka tromboembo­lizmu je akcepto­va­telná hor­mo­nál­ní anti­koncepce při sou­čas­né anti­koa­gu­lační léč­bě.

U ne­moc­ných s PAH je rov­něž nut­né peč­li­vě vá­žit indi­ka­ci chi­rur­gic­kých vý­ko­nů. Ze­jmé­na ope­ra­ce u ví­ce sympto­ma­tických ne­moc­ných a aneste­zie tr­va­jí­cí dé­le než 3 ho­di­ny před­sta­vu­jí vý­znam­né ri­z­iko­vé fak­to­ry.

Kon­venč­ní léč­ba

Diure­ti­ka zlep­šu­jí symp­to­my  sou­vi­se­jí­cí s městná­ním při sr­deč­ním se­lhá­ní. Vzhle­dem ke zhorše­né­mu vstře­bá­vá­ní pe­ro­rálních lé­ků při kongesci trá­vi­cí­ho trak­tu je při de­kompenza­ci vět­ši­nou nut­ná léč­ba intra­ve­nózní.

Cí­lem oxy­ge­no­te­ra­pie je do­sáh­nout sa­tu­ra­ce te­penné kr­ve kys­lí­kem nad 90 %. In­di­ka­ce léč­by kys­lí­kem u ne­moc­ných s Eisenmenge­ro­vým syndro­mem je spor­ná a obec­ně se ne­do­po­ru­ču­je.

Di­gi­ta­lis ne­ní v sou­čas­né do­bě běž­nou sou­čás­tí farma­ko­te­ra­pie PAH.

Chro­nic­ká anti­koa­gu­lační léč­ba warfa­ri­nem je u PAH in­di­ko­vá­na, ze­jmé­na po­kud je střed­ní tlak v plic­ní tep­ně vyš­ší než 30–35 mm Hg [20]. Cí­lo­vé INR se má po­hy­bo­vat ko­lem 2, při po­zi­ti­vi­tě anti­fosfo­li­pi­do­vých pro­ti­lá­tek ko­lem 3.

Léč­ba vy­so­ký­mi dáv­ka­mi blo­ká­to­rů kalcio­vých ka­ná­lů (ni­fe­di­pin, diltia­zem, amlo­di­pin) je in­di­ko­vá­na pou­ze v pří­pa­dě za­cho­va­lé va­zo­reakti­vi­ty. Po­zi­tiv­ní va­zo­di­la­tační test po­zo­ru­je­me u ne­ce­lých 11 % ne­moc­ných s idio­pa­tickou PAH a pod­stat­ně mé­ně čas­to u PAH aso­cio­va­né s os­tat­ní­mi sta­vy. Dlou­ho­do­bé od­po­vě­di na va­zo­di­la­tační léč­bu blo­ká­to­ry kalcio­vých ka­ná­lů, kte­rá je cha­rak­te­ris­tic­ká mj. zlep­še­ním sym­pto­mů do sta­dia NY­HA I a II, do­sáh­ne­me pou­ze asi u po­lo­vi­ny akut­ních respondé­rů. Při se­lhá­ní léč­by blo­ká­to­ry kalcio­vých ka­ná­lů je ne­zbyt­ná spe­ci­fic­ká farma­ko­te­ra­pie.

Prosta­noi­dy

Prostaglandin I₂ (prosta­cyklin) je hlav­ní pro­dukt me­ta­bo­lizmu ky­se­li­ny ara­chi­do­no­vé v cév­ním endo­te­lu. Je to účin­ný va­zo­di­la­tá­tor v plic­ní i sys­té­mo­vé cir­ku­la­ci, dá­le se vy­zna­ču­je vlast­nost­mi pro­ti­destičko­vý­mi, antipro­li­fe­ra­tivní­mi a po­zi­tiv­ně inotropní­mi. U ne­moc­ných s PAH je syn­té­za prosta­cykli­nu v plic­ních cé­vách vý­znam­ně sní­že­na [21].

Epoproste­nol je syn­te­tic­ký ana­log prosta­cykli­nu. Vzhle­dem ke krát­ké­mu bio­lo­gic­ké­mu po­lo­ča­su je nut­no jej po­dá­vat for­mou dlou­ho­do­bé kon­ti­nu­ál­ní infu­ze do cent­rál­ní­ho žilní­ho ka­tétru. Roz­tok epoproste­no­lu je termo­la­bilní, pro­to je ne­zbyt­né jej bě­hem ap­li­ka­ce chla­dit. Epoproste­nol byl po­pr­vé po­užit pro léč­bu PAH v 80. le­tech 20. sto­le­tí. V ně­ko­li­ka rando­mi­zo­va­ných stu­di­ích u ne­moc­ných s idio­pa­tickou PAH a PAH aso­cio­va­nou se sys­té­mo­vý­mi one­moc­ně­ní­mi po­ji­va pro­ka­za­tel­ně zlep­šil symp­to­my, he­mo­dy­na­mi­ku, funk­ční zdat­nost a pro­gnó­zu ne­moc­ných [22,23]. Ob­dob­ný úči­nek byl rov­něž do­lo­žen v řa­dě observačních stu­dií u ne­moc­ných s PAH aso­cio­va­nou s vro­ze­ný­mi sr­deč­ní­mi va­da­mi, in­fek­cí HIV a portální hy­pertenzí. Léč­ba se za­ha­ju­je dáv­kou 2 ng/kg/min. V dů­sled­ku ta­chy­fy­la­xe je ne­zbyt­né po­stup­né zvy­šo­vá­ní dáv­ky lé­či­va. Za op­ti­mál­ní dáv­ku při dlou­ho­do­bé léč­bě se po­va­žu­je 25–40 ng/kg/min, při kte­ré se u řa­dy ne­moc­ných sta­bi­li­zu­je kli­nic­ký stav a kon­ti­nu­ál­ní zvy­šo­vá­ní dá­vek pak ne­ní nut­né. Ved­le vlast­ních ne­žá­dou­cích účin­ků epoproste­no­lu (bo­les­ti če­lis­tí, flush, bo­les­ti hla­vy, nauzea, hy­po­tenze, ta­chy­kardie, bo­les­ti na hru­di, trombo­cy­to­pe­nie) jsou hlav­ním ri­zi­kem léč­by lo­kál­ní a sys­té­mo­vé in­fekč­ní kom­pli­ka­ce v dů­sled­ku per­ma­nent­ní­ho cent­rál­ní­ho žilní­ho ka­tétru; dal­ším ri­zi­kem jsou po­ru­chy infuzní pum­py. Intra­ve­nózní epoproste­nol je lé­kem vol­by u ne­moc­ných v kli­nic­kém sta­diu NY­HA IV.

Treprosti­nil je ana­log prosta­cykli­nu, sta­bil­ní za po­ko­jo­vé tep­lo­ty. To umož­ňu­je je­ho po­dá­ní v po­do­bě subku­tánní infu­ze. Treprosti­nil u ne­moc­ných s PAH zlep­šu­je he­mo­dy­na­mi­ku, funk­ční zdat­nost a pro­gnó­zu [24, 25]. Úči­nek je však vý­znam­ně zá­vis­lý na dáv­ce, za mi­ni­mál­ní účin­nou dáv­ku se po­va­žu­je 10 ng/kg/min. Nej­čas­těj­ším ne­žá­dou­cím účin­kem je lo­kál­ní bo­les­ti­vá re­ak­ce v mís­tě podkožní infu­ze. Vy­sky­tu­je se až u 85 % lé­če­ných. V pří­pa­dě in­to­le­ran­ce lo­kál­ní­ho po­dá­ní lze treprosti­nil rov­něž po­dá­vat alterna­tivně intra­ve­nózně. Ve srov­ná­ní s epoproste­no­lem od­pa­dá nut­nost chla­ze­ní infuzní sou­sta­vy a ze­jmé­na ri­zi­ko ply­nou­cí z náh­lé­ho pře­ru­še­ní infu­ze. Treprosti­nil je vzhle­dem ke své sta­bi­li­tě vhod­ný ta­ké pro inha­lační po­dá­ní, kte­ré se v sou­čas­nos­ti stu­du­je. K na­vo­ze­ní účin­ku po­sta­ču­jí 4 inha­lační ap­li­ka­ce den­ně. Dal­ší mož­nos­tí ap­li­ka­ce treprosti­ni­lu je po­dá­ní per os.

Iloprost je sta­bil­ní ana­log prosta­cykli­nu s po­lo­ča­sem 20–30 mi­nut schvá­le­ný pro inha­lační léč­bu idio­pa­tické PAH. Pro na­vo­ze­ní do­sta­teč­né­ho efek­tu na plic­ní cir­ku­la­ci je za­po­tře­bí mi­ni­mál­ně 6–12 inha­la­cí den­ně. Ně­ko­li­ka­mě­síč­ní léč­ba iloprostem ve­de ke zlep­še­ní funk­ční zdat­nos­ti, he­mo­dy­na­mi­ky a funk­ční tří­dy po­dle NY­HA [26]. Dlou­ho­do­bý efekt mo­no­te­ra­pie zů­stá­vá spor­ný [27]. Iloprost se spí­še je­ví ja­ko vhod­ný lék do kombi­načních sché­mat.

Be­raprost je pe­ro­rální sta­bil­ní ana­log prosta­cykli­nu s po­lo­ča­sem 35–40 mi­nut. Úči­nek spo­čí­va­jí­cí ve zlep­še­ní vzdá­le­nos­ti při tes­tu šesti­mi­nu­to­vou chů­zí je do­lo­žen po 3 a 6 mě­sí­cích léč­by, při dé­letrva­jí­cí mo­no­te­ra­pii však již ne­ní pře­svěd­či­vý [28]. Be­raprost je pro léč­bu PAH za­re­gist­ro­ván v Ja­pon­sku a Ko­rey.

An­ta­go­nis­té endo­te­li­no­vých re­cepto­rů

Ak­ti­vo­va­ný endo­te­li­no­vý sys­tém u PAH lze ovliv­nit duál­ní ne­bo se­lek­tiv­ní blo­ká­dou endo­te­li­no­vých re­cepto­rů [29]. Otáz­ka su­pe­rio­ri­ty jed­né ze stra­te­gií je na­dá­le před­mě­tem dis­ku­sí.

Bo­sentan je duál­ní anta­go­nista re­cepto­rů pro endo­te­lin s vý­raz­něj­ší afi­ni­tou k re­cepto­ru ET_A. Bo­sentan je prv­ní schvá­le­ný pe­ro­rální lék u PAH. Pů­so­bí antipro­li­fe­račně a va­zo­di­la­tačně. Je­ho efekt na sig­ni­fi­kant­ní zlep­še­ní funk­ční zdat­nos­ti he­mo­dy­na­mických pa­ra­met­rů a pře­ží­vá­ní ne­moc­ných byl pro­ká­zán v řa­dě kli­nických stu­dií, ze­jmé­na u idio­pa­tické PAH, ale ta­ké u PAH aso­cio­va­né se sys­té­mo­vý­mi one­moc­ně­ní­mi po­ji­va, vro­ze­ný­mi sr­deč­ní­mi va­da­mi a in­fek­cí HIV [30–32]. V po­sled­ní do­bě by­ly pre­zen­to­vá­ny vý­sled­ky prv­ní rando­mi­zo­va­né kli­nic­ké stu­die u ne­moc­ných s PAH ve funkč­ním sta­diu NY­HA II [33]. Do­sud to­tiž schá­ze­la jed­no­znač­ná evi­den­ce o efek­tu spe­ci­fic­ké léč­by u mé­ně po­kro­či­lé­ho one­moc­ně­ní. V lé­če­né sku­pi­ně do­šlo k signi­fi­kantní­mu po­kle­su plic­ní cév­ní re­zi­sten­ce, byl pa­tr­ný vý­znam­ný trend ke zlep­še­ní vzdá­le­nos­ti při tes­tu 6mi­nu­to­vou chů­zí a pře­de­vším ve srov­ná­ní s pla­ce­bo­vou sku­pi­nou by­la zá­sad­ní re­duk­ce kli­nických pří­hod. To­to zjiš­tě­ní ve­de k zá­vě­ru, že PAH již v kli­nic­kém sta­diu NY­HA II bez léč­by zře­tel­ně progre­du­je v ho­ri­zon­tu ně­ko­li­ka mě­sí­ců a vy­ža­du­je léč­bu. Do­po­ru­če­né dáv­ko­vá­ní bo­senta­nu je 62,5 mg 2krát den­ně po do­bu prv­ních 4 týd­nů, dá­le 125 mg 2krát den­ně. K hlav­ním ne­žá­dou­cím účin­kům bo­senta­nu pat­ří re­verzi­bilní a na dáv­ce zá­vis­lá he­pa­to­pa­tie. Vy­skyt­ne se asi u 11 % lé­če­ných. Kon­tro­la ja­ter­ních tes­tů je nut­ná po 2 týd­nech od zvý­še­ní dáv­ky a dá­le v mě­síč­ních in­ter­va­lech bě­hem léč­by. K nor­ma­li­za­ci tes­tů ve­de re­duk­ce dáv­ky ne­bo pře­ru­še­ní léč­by. Bo­sentan mů­že ze­jmé­na v prv­ních týd­nech léč­by vést ke zvý­še­ní re­tence te­ku­tin, což vy­ža­du­je po­sí­le­ní diure­tické léč­by. Dá­le mů­že na­vo­zo­vat ané­mii, je te­ra­to­genní a inte­ra­gu­je s me­ta­bo­lizmem warfa­ri­nu. Bo­sentan je indi­ko­ván ja­ko lék prv­ní vol­by u pa­ci­en­tů s PAH ve sta­diu NY­HA III, kte­ří ne­ma­jí za­cho­va­lou va­zo­reakti­vi­tu ne­bo u nichž do­šlo k se­lhá­ní léč­by blo­ká­to­ry kalcio­vých ka­ná­lů.

Si­taxsentan je prak­tic­ky se­lek­tiv­ní anta­go­nista endo­te­li­no­vé­ho re­cepto­ru ET_A. Je­ho úči­nek u PAH byl stu­do­ván v dáv­kách 50, 100 a 300 mg 1krát den­ně per os [34,35]. Dáv­ka 300 mg je z hle­dis­ka he­pa­to­to­xi­ci­ty neakcepto­va­telná. Dáv­ka 100 mg 1krát den­ně ve­de ke zlep­še­ní he­mo­dy­na­mických pa­ra­met­rů a k signi­fi­kantní­mu zlep­še­ní vzdá­le­nos­ti při tes­tu 6mi­nu­to­vou chů­zí. Spekt­rum ne­žá­dou­cích účin­ků je ob­dob­né ja­ko u bo­senta­nu. K ele­va­ci transa­mi­náz nad 3ná­so­bek nor­my do­chá­zí u 3–5 % pa­ci­en­tů lé­če­ných 100 mg si­taxsenta­nu. Si­taxsentan je v sou­čas­né do­bě za­re­gist­ro­ván v EU pro léč­bu PAH ve funk­ční tří­dě NY­HA III.

Ambri­sentan je vy­so­ce se­lek­tiv­ní anta­go­nista endo­te­li­no­vé­ho re­cepto­ru ET_A. V dáv­kách 1 mg, 2,5 mg, 5 mg a 10 mg 1krát den­ně zlep­šu­je vzdá­le­nost při tes­tu 6mi­nu­to­vou chů­zí, he­mo­dy­na­mi­ku a pro­dlu­žu­je do­bu do kli­nic­ké­ho zhor­še­ní [36]. Ele­va­ce transa­mi­náz nad 3ná­so­bek nor­my se vy­sky­tu­je zhru­ba u 3 % lé­če­ných ne­moc­ných. Ambri­sentan ne­ovliv­ňu­je vý­znam­ně­ji me­ta­bo­lizmus warfa­ri­nu. Ambri­sentan byl v USA ne­dáv­no za­re­gist­ro­ván pro léč­bu PAH.

Inhi­bi­to­ry fosfo­dieste­rá­zy 5

Silde­na­fil je účin­ný a prak­tic­ky se­lek­tiv­ní inhi­bi­tor PDE–5 (fosfo­dieste­rá­zy 5) spe­ci­fic­ké k cGMP (cyklický guano­zinmo­no­fosfát). Inhi­bi­ce de­gra­da­ce cGMP ja­ko dru­hé­ho po­sla v re­gu­lač­ní kaská­dě NO ze­si­lu­je re­la­xa­ci hlad­kých sva­lo­vých vlá­ken a va­zo­di­la­ta­ci na­vo­ze­nou cGMP [37].

Silde­na­fil byl s úspě­chem zkou­šen v ně­ko­li­ka ma­lých ne­rando­mi­zo­va­ných stu­di­ích u růz­ných ty­pů plic­ní hy­per­ten­ze [38,39]. U pa­ci­en­tů s PAH v kli­nic­kém sta­diu NY­HA II a III byl tes­to­ván v roz­sáh­lé multi­centrické rando­mi­zo­va­né a pla­ce­bem kon­tro­lo­va­né stu­dii [40]. V lé­če­né sku­pi­ně při dáv­ko­vá­ní 3krát den­ně 20, 40 ne­bo 80 mg zlep­šil po 12 týd­nech funk­ční zdat­nost a he­mo­dy­na­mické pa­ra­met­ry. Zlep­še­ní funk­ční zdat­nos­ti pře­tr­vá­vá i po 12 mě­sí­cích. Ve vět­ši­ně pří­pa­dů však je nut­né zvý­šit dáv­ko­vá­ní na 3krát den­ně 80 mg. Z dlou­ho­do­bé­ho sle­do­vá­ní je ta­ké zře­tel­ný pří­zni­vý vliv silde­na­fi­lu na pře­ží­vá­ní ne­moc­ných. K hlav­ním ne­žá­dou­cím účin­kům pat­ří bo­les­ti hla­vy, flush, dyspepsie a epista­xe. Silde­na­fil je za­re­gist­ro­ván pro léč­bu PAH v dáv­ce 20 mg 3krát den­ně.

V léč­bě PAH se rov­něž zkou­ší ta­da­la­fil v mo­no­te­ra­pii ne­bo v kom­bi­na­ci s bo­senta­nem.

Kom­bi­nač­ní farma­ko­te­ra­pie

Je obec­ně zná­mou sku­teč­nos­tí, že mo­no­te­ra­pie PAH ne­ve­de u řa­dy ne­moc­ných k ta­ko­vé dlou­ho­do­bé kon­tro­le one­moc­ně­ní, za kte­rou po­va­žu­je­me do­sa­že­ní funk­ční tří­dy NY­HA I–II, vzdá­le­nos­ti při tes­tu 6mi­nu­to­vou chů­zí nad 380 m a kom­pen­za­ce pra­vostranné­ho srdeč­ní­ho se­lhá­ní. Kom­bi­nač­ní léč­ba umož­ňu­je po­stih­nout ví­ce pa­to­ge­ne­tických me­cha­nizmů, kte­ré se po­dí­le­jí na roz­vo­ji one­moc­ně­ní. Je pro­to lo­gic­kou stra­te­gií v pří­pa­dě ne­do­sta­teč­né­ho účin­ku mo­no­te­ra­pie. Ote­vře­ná však zů­stá­vá otáz­ka vol­by kombi­načních sché­mat a je­jich na­ča­so­vá­ní. Dnes má­me k dis­po­zi­ci úda­je z řa­dy ne­kon­tro­lo­va­ných stu­dií a ze 3 rando­mi­zo­va­ných stu­dií s kom­bi­nač­ní farma­ko­te­ra­pií u PAH [41].

Prv­ní rando­mi­zo­va­ná stu­die hod­no­ti­la efekt kom­bi­na­ce bo­senta­nu a epoproste­no­lu. U ne­moc­ných, kte­ří do­stá­va­li kom­bi­na­ci, byl trend k vý­raz­něj­ší­mu zlep­še­ní he­mo­dy­na­mi­ky patr­něj­ší než v pří­pa­dě mo­no­te­ra­pie epoproste­no­lem. Vý­sle­dek však ne­byl sta­tis­tic­ky sig­ni­fi­kant­ní.

Dal­ší rando­mi­zo­va­ná stu­die pro­ká­za­la zlep­še­ní funk­ční zdat­nos­ti při kom­bi­nač­ní léč­bě bo­senta­nem a inha­lačním iloprostem ve srov­ná­ní se sa­mot­ným bo­senta­nem.

Ne­dáv­no by­ly pre­zen­to­vá­ny vý­sled­ky roz­sáh­lé multi­centrické stu­die se silde­na­fi­lem u pa­ci­en­tů lé­če­ných nej­mé­ně 3 mě­sí­ce intra­ve­nózním epoproste­no­lem. U ne­moc­ných lé­če­ných obě­ma pre­pa­rá­ty se ve srov­ná­ní s mo­no­te­ra­pií bo­senta­nem vý­znam­ně zlep­ši­la funk­ční zdat­nost, he­mo­dy­na­mi­ka, do­ba do kli­nic­ké­ho zhor­še­ní a rov­něž pro­gnó­za.

Ne­farma­ko­lo­gické me­to­dy léč­by PAH

K ne­farma­ko­lo­gickým po­stu­pům v léč­bě PAH pat­ří ba­lónko­vá atriální septosto­mie a trans­plan­ta­ce plic [42].

Atriální septosto­mie je in­ter­venč­ní me­to­da spo­čí­va­jí­cí ve vy­tvo­ře­ní umě­lé ko­mu­ni­ka­ce na úrov­ni sí­ní se vzni­kem pra­vo­le­vé­ho zkra­tu. Cí­lem in­ter­ven­ce je zvý­še­ní srdeč­ní­ho vý­de­je za ce­nu sys­té­mo­vé de­sa­tu­ra­ce. V ze­mích s do­stup­nou farma­ko­te­ra­pií je atriální septosto­mie in­di­ko­vá­na ja­ko pa­lia­tivní me­to­da, pří­pad­ně ja­ko most k transplanta­ci u ne­moc­ných s refrakterním pra­vostranným sr­deč­ním se­lhá­ním a synko­pa­mi. V ze­mích, kde spe­ci­fic­ká léč­ba PAH ne­ní k dis­po­zi­ci, je atriální septosto­mie čas­to je­di­nou mož­nou te­ra­peu­tic­kou in­ter­ven­cí.

Trans­plan­ta­ce plic před­sta­vu­je účin­nou léč­bu u ne­moc­ných v termi­nálním sta­diu PAH po vy­čer­pá­ní všech ostat­ních do­stup­ných lé­čeb­ných mož­nos­tí. Vět­ši­na cen­ter indi­ku­je transplanta­ci obou plic. Trans­plan­ta­ce srd­ce a plic je in­di­ko­vá­na té­měř vý­luč­ně u kom­plex­ních vro­ze­ných srdeč­ních vad. Jed­no­roč­ní pře­ži­tí po transplanta­ci plic pro PAH se po­hy­bu­je me­zi 66–75 %.

Stra­te­gie léč­by

Cí­lem léč­by PAH je ovliv­nit ne­jen symp­to­my, ale pře­de­vším kva­li­tu ži­vo­ta a pro­gnó­zu ne­moc­ných. Před za­há­je­ním léč­by PAH je ne­zbyt­né peč­li­vé vy­šet­ře­ní ne­moc­né­ho ve spe­cia­li­zo­va­ném cent­ru včet­ně inva­zivní­ho he­mo­dy­na­mické­ho vy­šet­ře­ní s testo­vá­ním akut­ní va­zo­re­ka­ti­vi­ty se zá­mě­rem iden­ti­fi­ko­vat ne­po­čet­nou sku­pi­nu ne­moc­ných, kte­ří mo­hou pro­fi­to­vat z dlou­ho­do­bé léč­by vy­so­ký­mi dáv­ka­mi blo­ká­to­rů kalcio­vých ka­ná­lů. Vět­ši­na ne­moc­ných však ne­spl­ňu­je kri­té­ria va­zo­reakti­vi­ty; ti­to pa­cien­ti jsou pak ved­le anti­koa­gu­lační léč­by kan­di­dá­ty léč­by spe­ci­fic­ké. Je­jí in­di­ka­ce vy­ža­du­je strikt­ně in­di­vi­du­ál­ní pří­stup. U sympto­ma­tických ne­moc­ných má být za­há­je­na bez­pro­st­řed­ně po sta­no­ve­ní diagnó­zy. U pa­ci­en­tů ve funkč­ním sta­diu NY­HA (II) a III je me­to­dou vol­by pe­ro­rální léč­ba, kte­rou ve vět­ši­ně pří­pa­dů za­ha­ju­je­me bo­senta­nem, alterna­tivně silde­na­fi­lem. Ve funkč­ním sta­diu NY­HA IV je zá­klad­ním lé­kem intra­ve­nózní prosta­cyklin a při se­lhá­ní farma­ko­te­ra­pie pak atriální septosto­mie a trans­plan­ta­ce plic (obr. 4).

Zá­věr

Zkou­má­ní pro­ble­ma­ti­ky PAH v po­sled­ních le­tech znač­ně po­kro­či­lo. Stu­di­um epi­de­mio­lo­gie uči­ni­lo z PAH one­moc­ně­ní hod­né zře­te­le. Vý­raz­ný po­sun v po­zná­ní pa­to­fy­zio­lo­gie ovliv­nil roz­voj te­ra­pie. Tu tvo­ří v sou­čas­né do­bě ze­jmé­na prosta­noi­dy, an­ta­go­nis­té endo­te­li­no­vých re­cepto­rů a inhi­bi­to­ry fosfo­dieste­rá­zy 5. Ne­jed­ná se si­ce o léč­bu kau­zál­ní, přes­to však vý­znam­ně ovliv­ňu­jí­cí ne­jen symp­to­my, ale ta­ké pro­gnó­zu ne­moc­ných.

Stej­ná po­zor­nost ja­ko te­ra­pii by však mě­la být vě­no­vá­na správ­né a čas­né diagnosti­ce. Vzhle­dem ke kom­pli­ko­va­nos­ti de­fi­ni­tiv­ní diagnosti­ky PAH je za­po­tře­bí ji sou­stře­dit do spe­cia­li­zo­va­ných cen­ter s multi­discipli­nárním zá­ze­mím a bo­ha­tý­mi zku­še­nost­mi. Alar­mu­jí­cí sku­teč­nos­tí je však zjiš­tě­ní, že vět­ši­na ne­moc­ných je do těch­to cen­ter re­fe­ro­vá­na ve znač­ně po­kro­či­lých sta­di­ích one­moc­ně­ní. Zá­sad­ní dluh vů­či ne­moc­ným s PAH tak v dneš­ní do­bě ne­spo­čí­vá ve stá­le ne­do­sta­teč­ném po­zná­ní pa­to­fy­zio­lo­gie one­moc­ně­ní ne­bo ne­dostupnosti kau­zál­ní te­ra­pie, ale pře­de­vším v je­ho ne­do­ko­na­lé a pozd­ní de­tekci.

Ve sna­ze zlep­šit de­tekci PAH v Čes­ké re­pub­li­ce vznik­la z ini­cia­ti­vy Cent­ra pro plic­ní hy­pertenzi ve Vše­obec­né fa­kult­ní ne­moc­ni­ce v Pra­ze síť ví­ce než 30 spo­lupra­cu­jí­cích re­no­mo­va­ných echo­kardiogra­fických la­bo­ra­to­ří, kte­ré se za­mě­řu­jí na de­tekci plic­ní hy­per­ten­ze a umož­ní včas a kva­li­fi­ko­va­ně roz­hod­nout, zda je u ne­moc­né­ho s po­de­zře­ním na plic­ní hy­pertenzi ne­zbyt­né po­drob­něj­ší vy­šet­ře­ní ve spe­cia­li­zo­va­ném cent­ru.

Ad­re­sa pro ko­res­pon­den­ci:

MUDr. Pa­vel Jansa

MUDr. Da­vid Ambrož

MUDr. To­máš Pa­le­ček

MUDr. Pa­vel Po­lá­ček

MUDr. Ja­na Ma­re­šo­vá,

MUDr. Lud­mi­la Je­línko­vá,

prof. MUDr. Mi­cha­el Aschermann, DrSc., FESC

prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.

Cent­rum pro plic­ní arte­riální hy­pertenzi, II. in­ter­ní kli­ni­ka 1. LF UK a VFN, Pra­ha

Email: jansa­pa­ve­l@ya­hoo.com