Hladina glukózy v krvi a ve tkáni u kriticky nemocných pacientů – srovnání odlišných metod stanovení intersticiální hladiny glukózy

Overview

Cíl studie:
Cílem výzkumu je posoudit vhodnost miniinvazivních technologií, umožňujících kontrolu metabolismu glukózy kontinuálním monitorováním hladiny intersticiální glukózy, jako alternativ ke stanovení hladiny glukózy v krvi (intersticiální glukóza je hodnocena dvěma metodami kontinuálního monitorování – mikrodialýzou a systémem Guardian Real Time) u kriticky nemocných, ventilovaných pacientů.

Typ studie:
Lokální, prospektivní.

Typ pracoviště:
Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, Fakultní nemocnice.

Materiál a metodika:
K monitorování hladiny intersticiální glukózy byly použity mikrodialýza a Guardian RT glucose monitoring system. Mikrodialyzační katétr, zavedený do podkožní tukové tkáně, byl promýván izotonickým roztokem rychlostí 0,3 µl . min^-1 a získaný mikrodialyzát byl sbírán v hodinových intervalech. Z hodnot glykémie naměřených systémem Guardian RT byly do studie zahrnuty pouze hodnoty naměřené v čase výměny mikrodialyzačních vzorků. Vzorky arteriální a venózní krve ke stanovení plasmatické glykémie byly odebírány v hodinových intervalech, v čase výměny mikrodialyzačních vzorků. Sběr dat probíhal 24 hodin. Získaná data byla analyzována pomocí stanovení Pearsonova korelačního koeficientu a Bland Altmanova grafu.

Výsledky:
Korelační koeficient mezi arteriální glykémii a hladinou glukózy v mikrodialyzátu byl r = 0,7044 (p < 0,0001). Korelační koeficient mezi arteriální glykémii a hladinou glukózy ze systému Guardian RT byl r = 0,6938 (p < 0,0001). Korelační koeficient mezi glukózou systému Guardian RT a mikrodialýzou byl r = 0,5736 (p < 0,0001).

Závěr:
Uvedené výsledky nepodporují použití systému Guardian RT a mikrodialýzy ke sledování hladin intersticiální glukózy jako alternativ k monitorování systémové glykémie u kriticky nemocných ventilovaných pacientů s těsnou kontrolou glykémie.

Klíčová slova:
těsná kontrola glykémie – intersticiální glukóza – mikrodialýza – Guardian Real Time Continuous Glucose Monitoring System

Úvod

Těsná kontrola glykémie (4,4–6,1 mmol . l^-1) intenzivním inzulinovým režimem u kriticky nemocných pacientů může vést ke snížení jejich mortality a morbidity [1, 2, 3]. K dosažení normoglykémie jsou na jednotkách intenzivní péče nejčastěji používané protokoly založené na analýze kapilární nebo arteriální glykémie [4, 5, 6]. Nutné jsou časté kontroly hodnot systémové glykémie (maximálně ve 4hodinových intervalech), v praxi pro dlouhou dobu analýzy glykémie v laboratoři (30–60 minut) prováděné často glukometry. Analýza glykémie glukometry v kapilární arterializované krvi odebírané z bříška prstů se jeví jako nepřesná. Není však jisté, zda příčinou je samotná metoda (chyba měření glukometrů) nebo způsob odběru vzorků [7].

Ke kontinuálnímu monitorování metabolismu glukózy jsou do praxe zaváděny miniinvazivní metody – mikrodialýza [8, 9] a Guardian Real Time glucose monitoring system [10, 11, 12]. Tyto metody využívají k měření hladiny intersticiální glukózy mikrodialyzační katétr a glukózový senzor v případě systému Guardian RT umístěné do podkožní tukové tkáně, která je označovaná za „slibnou“ díky udávané dobré korelaci intersticiální hladiny glukózy se systémovou glykémií [8], v případě systému Guardian RT s glykémií v kapilární krvi. Z výsledků dostupných klinických studií není jasné, zda jsou tyto metody vhodné pro rutinní použití u kriticky nemocných pacientů. Naše studie byla vypracována ke zhodnocení korelace mezi intersticiální hladinou glukózy z oblasti tukové tkáně stanovené dvěma nezávislými metodami (mikrodialýzou a systémem Guardian RT) a plasmatickými hladinami glukózy stanovenými v arteriální a venózní krvi na souboru ventilovaných kriticky nemocných pacientů.

Materiál a metodika

Do studie byli zařazeni pacienti hospitalizovaní na resuscitačním oddělení od března 2007 do února 2008. Studie byla schválena Etickou komisí FN v Hradci Králové. Vstupní kritéria pro zařazení pacienta do studie zahrnovala: věk nad 18 let, BMI 22–28, umělá plicní ventilace, arteriální katétr, centrální žilní katétr, zavedený režim těsné kontroly glykémie podle hodnot arteriální glykémie získané glukometrem (tab. 1). Jako vylučovací kritéria byly použity: periferní cyanóza, centrální cyanóza, laktát ve venózní krvi více než 2 mmol . l^-1, arteriální BE více než -4, probíhající eliminační techniky. Kalkulovaný minimální počet pacientů pro dosažení korelační koeficientu 0,9 na hladině významnosti α = 0,001 byl 11.

U pacientů splňujících vstupní kritéria byl zaveden paraumbilikálně (ve vzdálenosti asi 10 cm od umbiliku) do podkožní tukové tkáně ke kontinuálnímu měření intersticiální glukózy mikrodialyzační katétr (CMA 60, 0,5 × 30 mm membrána, 20 kDa cut-off, CMA Microdialysis, Solna Sweden). Inzerce katétru byla v horizontálním směru, přibližně 1–2 cm pod kůži. Katétr po napojení na CMA 106 mikrodialyzační pumpu byl promýván sterilním izotonickým roztokem rychlostí 0,3 µl . min^-1. Získaný mikrodialyzát byl v hodinových intervalech sbírán a skladován při -25 °C.

Po zavedení mikrodialyzačního katétru byl zaveden kontralaterálně do podkoží, 10 cm od umbiliku pomocí zavaděče Sen-serter, glukózový senzor systému Guardian Real Time glucose monitoring, Medtronic, Inc. (NYSE: MDT). Po počáteční 2hodinové inicializaci bylo zahájeno monitorování hladiny intersticiální glukózy, během 24 hodin bylo získáno 288 hodnot. Do studie byly zahrnuty pouze hodnoty naměřené v čase výměny mikrodialyzačních vzorků (tj. v hodinových intervalech). Přístroj byl kalibrován po 6 hodinách zadáním hodnoty glykémie získané glukometrem z arteriální krve z důvodu délky trvání vyšetření glukózy v centrální laboratoři (30 minut).

Sběr dat byl zahájen 2 hodiny po inzerci mikrodialyzačního katétru a senzoru systému Guardian RT. Analýza glukózy v mikrodialyzátu byla provedena v Ústavu klinické biochemie a diagnostiky přístrojem Gluceso Analyzer (Beckman Instruments, Inc. California, rok výroby 1986).

Vzorky arteriální a venózní krve ke stanovení plasmatické glykémie byly odebírány z arteriálního a centrálního žilního katétru v hodinových intervalech, v čase výměny mikrodialyzačních vzorků. Odběr byl prováděn do zkumavek s fluoridem a oxalátem v požadovaném množství 2,5 ml plné krve a analyzován v centrální laboratoři přístrojem Ebio basic (Eppendorf, Hamburg, Germany, rok výroby 1986).

U pacientů byla do protokolu zaznamenána základní diagnóza a předchozí anamnéza diabetu. Během 24hodinového monitorování byly u pacientů zaznamenávány hodnoty vitálních funkcí (tepová frekvence, střední arteriální tlak krve), tělesná teplota, podpora oběhu katecholaminy, výživa, průměrná dávka inzulinu, počet hypoglykemických epizod a po ukončení sběru dat byly hodnoceny lokální reakce na inzerci glukózového senzoru systému Guardian RT a mikrodialyzačního katétru.

Ke statistické analýze dat byl použit statistický software MedCalc, verze 7.6.0.0. Získaná data byla analyzována deskriptivní statistikou, ke zhodnocení korelace mezi arteriální, venózní glykémií a intersticiální glykémií byl použit Pearsonův korelační koeficient a Blandův-Altmanův graf. Hodnota p < 0,05 byla považována za statisticky významnou. Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr ± SD a medián s interkvartilovým rozmezím (IQR) (25. percentil, 75. percentil).

Výsledky

Do studie bylo zařazeno 15 pacientů, 7 mužů a 8 žen (tab. 1). Průměrný věk byl 66 ± 14 let. Jeden muž a jedna žena měli v osobní anamnéze diagnózu diabetes mellitus. Deset pacientů bylo hospitalizovaných na resuscitačním oddělení se základní diagnózou akutní respirační selhání, 3 pacienti po úspěšné KPR pro náhlou zástavu oběhu, jeden pacient s diagnózou polytrauma, jeden pacient s diagnózou listeriové meningitidy. U jedenácti pacientů byl v čase sběru dat oběh podporován katecholaminy (norepinefirin), čtyři pacienti měli oběh bez podpory katecholaminy. Hodnoty středního arteriálního tlaku a tepová frekvence byly zaznamenávány v čase výměny mikrodialyzačních vzorků. Během studie bylo 8 pacientů živeno kombinovanou (parenterální a enterální) výživou, pět pacientů enterální výživou a dva pacienti totální parenterální výživou.

Celkem bylo analyzováno 356 vzorků arteriální glykémie, 356 vzorků venózní glykémie, 292 vzorků mikrodialyzátu a 236 hodnot glykémie ze systému Guardian RT. Medián glykémie v arteriální krvi byl 6,2 (5,1; 7,8) mmol . l^-1. Medián venózní glykémie byl 6,3 (4,9; 7,8) mmol . l^-1. Medián glukózy naměřené systémem Guardian RT byl 5,75 (4,5; 7,2) mmol . l^-1 a medián hladiny glukózy v mikrodialyzátu byl 3,8 (2,5; 5,2) mmol . l^-1.

Korelační koeficient mezi hodnotami arteriální a venózní glykémie byl r = 0,7378 (p < 0,0001, 95% CI pro r = 0,6865 – 0,7818), mezi glykémií v arteriální krvi a glukózou v mikrodialyzátu byl r = 0,7044 (p < 0,0001, 95% CI pro r = 0,6415–0,7579). Korelační koeficient mezi glykémií v arteriální krvi a hladinou glukózy stanovenou systémem Guardian RT byl r = 0,6938 (p < 0,0001, 95% CI pro r = 0,6211–0,7546), mezi hodnotami intersticiální glukózy získané mikrodialýzou a systémem RT Guardian byl r = 0,5647, p < 0,0001, 95% CI pro r = 0,4613–0,6529)

Korelační koeficienty byly dále kalkulovány u pacientů s podporou oběhu a bez podpory oběhu katecholaminy. Nebyl zjištěný signifikantně významný rozdíl korelačních koeficientů mezi arteriální a venózní glykémií (p = 0,0930), arteriální glykémií a hladinou glukózy v mikrodialyzátu (p = 0,7603) a arteriální glykémií a glukózou stanovenou systémem Guardian RT (p = 0,0543) u pacientů s podporou oběhu a bez podpory oběhu katecholaminy.

K vyjádření shody a rozptylu hodnot arteriální a venózní plasmatické glykémie, hodnot glukózy v mikrodialyzátu a ze systému RT Guardian bylo použito Blandovo-Altmanovo grafické zobrazení – obrázky 1, 2, 3.

Po 24 hodinách bylo zhodnoceno místo inzerce senzoru a mikrodialyzačního katétru, u 14 pacientů nebyla zaznamenána žádná lokální reakce v místě aplikace, u jednoho pacienta po 21 hodinách od zavedení mikrodialyzačního katétru došlo ke krvácení z místa vpichu, pravděpodobně v souvislosti s rozvojem těžké trombocytopenie. V okamžiku zjištění krvácivé komplikace byl sběr dat zastaven. Během 24hodinového sběru dat nebyla zaznamenána žádná hypoglykemická epizoda, průměrná dávka inzulinu byla 3,8 ± 1,8 I.U./hod.

Diskuse

Hlavním zjištěním studie je vysoká korelace a nízký rozptyl hodnot glykémie stanovené v arteriální a venózní krvi, dobrá korelace a větší rozptyl hodnot arteriální glykémie a glukózy stanovené systémem Guardian RT a mikrodialýzou. V dostupné literatuře je jen málo studií porovnávajících arteriální glykémii s hladinou intersticiální glukózy v mikrodialyzátu u kriticky nemocných, přestože zavedení metod kontinuálního monitorování hladiny glukózy do praxe by mohlo vést ke snížení rizika vzniku závažných hypoglykémií, zejména u nemocných v těžké sepsi [19]. Ellmerer et al. [8] srovnávali arteriální glykémii a koncentraci glukózy v mikrodialyzátu získaném z podkožní tukové tkáně u úzce definované skupiny pacientů po kardiochirurgickém výkonu. Ve studii byl jako perfuzní roztok použit 5% manitol a rychlost perfuze byla 1 μl . min^-1. Korelace mezi oběma metodami byla vysoká, s korelačním koeficientem 0,9. Velmi dobrou korelaci mezi arteriální glykémií a intersticiální glukózou v mikrodialyzátu z podkožní tukové tkáně u 6měsíčního dítěte s neonatálním diabetem uvádí ve své studii Baumeister et al. [13], korelační koeficient r = 0,89, upozorňuje zároveň na rozdílnou dynamiku mezi systémovou glykémií a hladinou intersticiální glukózy. Naše studie byla na rozdíl od uvedených prací provedena na neselektované skupině kriticky nemocných ventilovaných pacientů s použitím odlišné metodiky, což mohlo ovlivnit dosažené výsledky.

Zcela chybí literární údaje o použití systému Guardian RT u kriticky nemocných pacientů. Snaha o lepší metabolickou kompenzaci diabetiků 1. typu vedla k vývoji miniinvazivních technik kontinuálního monitorování glykémie a studie byly nejčastěji prováděné u diabetiků v ambulantní péči. Cílem studie Chetty VT et al. [11] bylo u diabetiků 1. typu dosáhnout lepší kontroly glykémie a hodnot glykovaného hemoglobinu použitím systému kontinuálního monitorování hladiny glukózy (CGMS) ve srovnání s glykémií stanovenou glukometry. Ve studii se metoda CGMS jevila jako vhodná k detekci zejména noční asymptomatické hypoglykémie [11], ale nebyla srovnávána jednotlivá měření a korelace mezi metodami. Hodnoty intersticiální glukózy získané systémem CGMS pomocí několika současně aplikovaných senzorů (od jednoho až pěti) jednomu pacientovi, porovnává studie Goldberg et al. [12]. Korelační koeficient r = 0,88 mohl být ovlivněn samotnou metodou nebo rozdílnou hladinou intersticiální glukózy v místech rozdílnou tkáňovou perfuzí.

Porovnání mikrodialýzy a systému Guardian RT je porovnáním dvou metod založených na odlišném principu – metody ekvilibrace perfundujícího roztoku s intersticiální tekutinou a systému založeném na glukózo-oxidázové reakci s detekcí elektrochemického potenciálu. Mikrodialýza kromě sledování koncentrace hladiny glukózy umožňuje současně stanovit substance buněčného metabolismu (např. laktát, pyruvát, glycerol) v extracelulárním prostoru [9, 14]. Její nevýhodou je vyšší finanční náročnost a pro klinické využití nutnost bedside analýzy. Předností systému Guardian RT je „real time“ zobrazení glykémie v 5minutových intervalech, limitací je jeho kalibrace. Systém Guardian RT je kalibrován pomocí glukometru (v naší studii z plné arteriální krve). Studie porovnávající hodnoty glykémie stanovené v centrální laboratoři a glukometrem u kriticky nemocných pacientů ukazují na signifikantní rozdíl mezi jednotlivými metodami [15], především u pacientů se systémovou hypoperfuzí [14].

Uváděná průměrná koncentrace glukózy v tkáni je 2,09 mmol . l^-1. Hladina intersticiální glukózy je ovlivněna působením endogenního inzulinu na metabolismus tkáňové glukózy, variabilní utilizací a eliminací glukózy v intersticiu a variabilním krevním průtokem [16]. U kriticky nemocných pacientů je navíc ovlivněna farmakoterapií, kontraregulačními hormony, inflamatorními působky, inzulinovou rezistencí, akcelerovanou lipolýzou a glukoneogenezí [17]. Dalším faktorem ovlivňujícím hodnotu intersticiální glukózy je dynamika mezi systémovou a tkáňovou glukózou. Hodnota intersticiální glukózy po farmakologicky navozené hyperglykémii dosahuje pouze 70 % systémové glykémie a je přibližně o 15 minut opožděná a naopak inzulinem navozená hypoglykémie není následovaná stejným poklesem tkáňové glukózy [10, 18].

Další studie zaměřené na vztah systémové a tkáňové glukózy u kriticky nemocných pacientů jsou nutné před implementací technik kontinuálního monitorování intersticiální glukózy do rutinní praxe. Zlepšení technologie, častější kalibrace a kalibrace plasmatickou arteriální glykémií analyzovanou laboratoří jsou možnou cestou k dosažení přesnější analýzy glykémie pomocí systému Guardian RT. Pro protokoly těsné kontroly glykémie u kriticky nemocných pacientů nadále zůstává zásadní stanovení (v centrální laboratoři nebo analyzátorem krevních plynů [14]) systémové glykémie.

Závěr

Získané výsledky nepodporují použití systému Guardian RT a mikrodialýzy ke sledování hladin intersticiální glukózy jako alternativy k monitorování systémové glykémie u kriticky nemocných, ventilovaných pacientů s těsnou kontrolou glykémie.

Práce byla podpořena Výzkumným záměrem MZO 00179906.

Došlo 24. 11. 2008.

Přijato 10. 3. 2009.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Andrea Stoszková

Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny

Fakultní nemocnice Hradec Králové

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: vlkova@fnhk.cz