Rituximab v liečbe primárnych glomerulopatií – naše skúsenosti

Souhrn

Úvod: Od roku 2012, keď iniciatíva „The Kidney Disease: Improving Global Outcomes publikovala prvé odporúčania pre manažment a liečbu glomerulárnych chorôb, došlo k enormnému pokroku v porozumení patogenézy, identifikácii nových diagnostických biomarkerov a liečbe týchto ochorení. Rituximab sa stal liečebnou možnosťou so sľubným efektom u pacientov s primárnymi chorobami glomerulov, čo potvrdzujú viaceré klinické štúdie, kde viedol k významnej redukcii proteinúrie a zníženiu incidencie relapsov základného ochorenia. V práci prezentujeme naše skúsenosti s liečbou rituximabom.

Materiál a metódy: Retrospektívne sme analyzovali 9 pacientov s primárnou glomerulopatiou rezistentnou na štandardnú imunosupresívnu liečbu, u ktorých bol podaný rituximab ako rescue liečba. Vyhodnotili sme vplyv indukčnej liečby rituximabom na vývoj kvantitatívnej proteinúrie (KVPÚ).

Výsledky: Vyhodnotením 24 hodinovej KVPÚ pred začatím liečby a po jej ukončení sme v našej skupine pacientov dokázali štatisticky signifikantný pokles KVPÚ ihneď po poslednej dávke rituximabu. Nezaznamenali sme významnú zmenu obličkových funkcií.

Záver: Rituximab predstavuje účinnú alternatívu v terapeutických postupoch primárnych glomerulopatií, obzvlášť v prípadoch rezistencie na štandardnú imunosupresívnu liečbu, s čím sa stotožňujú aj nami prezentované klinické skúsenosti.

Klíčová slova:

primárna glomerulopatia – Proteinuria – rituximab

Zoznam skratiek

ANCA – antineutrophil cytoplasmic antibody – protilátka proti cytoplazme neutrofilov

anti-PLA2R – protilátky proti receptorom pre fosfolipázu A2

CB – celkové bielkoviny

CKD-EPI – chronic kidney disease – epidemiology collaboration

CNI – calcineurin inhibitor – kalcineurínový inhibítor

eGFR – estimated glomerular filtration rate – glomerulárna filtrácia

FSGS – fokálno-segmentálna glomeruloskleróza

CHCHO – chronická choroba obličiek

CHKaTC – Chirurgická klinika a Transplantačné centrum

Ig – imunoglobulín

KDIGO – the kidney disease: improving global outcomes

KVPÚ – kvantitatívna proteinúria

MENTOR – Membranous Nephropathy Trial of Rituximab

MMF – mykofenolát mofetil

MPGN – membráno-proliferatívna glomerulonefritída

TAC – tacrolimus – takrolimus

THSD7A – protilátky proti doméne trombospondínu typu I obsahujúcej proteín 7A

TO – transplantácia obličky

UNM – Univerzitná nemocnica Martin

Úvod

Od roku 2012, keď iniciatíva „The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) publikovala prvé odporúčania pre manažment a liečbu glomerulárnych chorôb, došlo k enormnému pokroku v porozumení patogenézy, identifikácii nových diagnostických biomarkerov a liečbe týchto ochorení (1). Napríklad, už ich nie je možné viac aplikovať v prípade idiopatickej membánovej nefropatie, ako vyplýva zo záverov pracovnej skupiny KDIGO 2019. Tento fakt vychádza z objavu nových autoprotilátok proti receptorom pre fosfolipázu A2 (anti-PLA2R), ktoré umožňujú monitoring ochorenia, ako aj z výsledkov recentných klinických štúdií, komparatívnych kohortových štúdií a meta-analýz (2). Pravdepodobne najviac prelomovou z nich bola štúdia MENTOR (Membranous Nephropathy Trial of Rituximab) porovnávajúca rituximab a cyklosporín A, ktorá poukázala na nadradenosť liečby rituximabom v účinnosti a bezpečnosti (3).

Membránová nefropatia je najčastejšou príčinou nefrotického syndrómu v kaukazskej rase, ktorá v 40 až 50 % prípadov progreduje v priebehu 10 rokov do terminálneho štádia chronickej choroby obličiek (CHCHO) (4). Celkovo 70 až 80 % týchto pacientov má cirkulujúce protilátky anti-PLA2R a 1 až 3 % má protilátky proti doméne tombospondínu typu I obsahujúcej proteín 7A (THSD7A) (5, 6). Podľa KDIGO odporúčaní je indikovaná imunosupresívna liečba po úvodnej podpornej terapii v prípade perzistujúceho nefrotického syndrómu (7). Jednou z možností je podávanie glukokortikoidov v alternujúcom režime a cyklofosfamidu, ktoré sa však spájajú s klinicky významnými nežiaducimi účinkami (2). Druhou efektívnou možnosťou, preferovanou v USA a Kanade, sú kalcineurínové inhibítory (CNI – calcineurin inhibitors). Ich ukončenie je však asociované so zvýšenou incidenciou relapsu aktívnej nefropatie (8). V prípade membránoproliferatívnej glomerulonefritídy (MPGN) je podľa súčasných odporúčaní zvažovaná liečba kortikoidmi, cytotoxickými preparátmi s alebo bez plazmaferézy v štádiu nefrotickej proteinúrie s poklesom renálnych funkcií. Pre použitie mykofenolát mofetilu (MMF), cyklosporínu A a takrolimu sú dostupné len obmedzené klinické dáta, a v konečnom dôsledku sa zdá byť celkový benefit štandardnej imunosupresívnej terapie pri MPGN značne limitovaný a kvalita evidencie je slabá (9). Častým glomerulárnym ochorením je fokálno-segmentálna glomeruloskleróza (FSGS), ktorá je identifikovaná v 35 % bioptických nálezov u dospelých s idiopatickým nefrotickým syndrómom (10). U pacientov po transplantácii obličky (TO) je spojená s vysokou mierou rekurencie v štepe. Recentná multicentrická medzinárodná štúdia TANGO zistila 32 % incidenciu rekurencie FSGS v transplantovanej obličke s následnou mierou straty funkcie štepu 39 % (11). Primárnou liečbou je podávanie kortikoidov, v prípade kontraindikácie CNI. Steroid-rezistentná forma FSGS je častá, vyskytuje sa v 40–60 % prípadov, indikované sú CNI alebo iné alternatívne preparáty ako cyklofosfamid alebo MMF (10).

V posledných rokoch sa v manažmente glomerulárnych chorôb upriamila pozornosť na biologickú liečbu namierenú voči B lymfocytom. Rituximab je monoklonálna protilátka viažúca sa na CD20 receptor na povrchu nezrelých, zrelých a aktivovaných B buniek, avšak nie na kmeňových a plazmatických bunkách (12). Účinok je preto selektívnejší v porovnaní s cyklofosfamidom (3). Rituximab sa tak stal liečebnou možnosťou so sľubným efektom u pacientov s primárnymi chorobami glomerulov ako FSGS, idiopatická membánová nefropatia a systémových autoimunitných ochorení s postihnutím obličiek, čo potvrdzujú viaceré klinické štúdie, kde viedol k významnej redukcii proteinúrie a zníženiu incidencie relapsov základného ochorenia (9). V tejto práci prezentujeme naše skúsenosti s rituximabom v terapii primárnych glomerulopatií.

Materiál a metódy

Retrospektívne sme analyzovali dospelých pacientov s primárnou glomerolopatiou, ktorým bola podaná liečba rituximabom cestou hospitalizácie na Chirurgickej klinike a Transplantačnom centre Univerzitnej nemocnice v Martine (CHKaTC UNM). Podanie rituximabu bolo u pacientov indikované ako rescue liečba pri zlyhaní štandardnej imunosupresívnej terapie. Rituximab bol aplikovaný u každého pacienta v dávke 375 mg/m2 4 krát v týždenných odstupoch. Podávanie prebiehalo formou krátkej hospitalizácie pre riziko syndrómu z uvoľnenia cytokínov. U každého pacienta sme zaznamenali pohlavie, vek, základnú diagnózu, typ imunosupresívnej liečby. Z laboratórnych parametrov sme pri každej návšteve zaznamenali hodnotu sérového kreatinínu, glomerulárnej filtrácie (eGFR – estimated glomerular filtration rate) stanovenej pomocou formuly chronic kidney disease – epidemiology collaboration (CKD-EPI), krvný obraz. Pred začatím a po ukončení celej liečby sme stanovili hodnotu kvantitatívnej proteinúrie z 24 hodinového zberu moču, hodnotu sérového albumínu a celkových bielkovín.

Výsledky

Do sledovania boli zaradení celkovo 9 pacienti, z toho boli 8 muži a jedna žena. Priemerný vek pacientov bol 49,7 ± 11,6 rokov. Z hľa diska základnej diagnózy malo 5 pacientov histologicky potvrdenú membránovú glomerulopatiu, 4 pacienti MPGN a jeden pacient FSGS. Všetci pacienti boli nastavení na imunosupresívnej liečbe, každý z nich užíval kortikoidy (prednizón alebo metylprednizolón), pričom traja pacienti ho dostávali formou monoterapie, štyria pacienti dostávali kombinovanú liečbu s MMF, jeden s cyklosporínom A a jednému bol aplikovaný cyklofosfamid. V tabuľke 1 sú zaznamenané hodnoty kreatinínu, eGFR, KVPÚ, sérového albumínu a celkových bielkovín u všetkých pacientov počas sledovaného obdobia. Stanovili sme priemernú hodnotu kreatinínu počas každej kontroly pre celý súbor a následne v závislosti od typu glomerulárnej choroby. Zistili sme, že v priebehu liečby nedošlo k významnej zmene obličkových funkcií vyplývajúcich z hodnôt sérového kreatinínu a vypočítanej eGFR (graf 1 a 2). Vyhodnotením 24 hodinovej KVPÚ pred začatím liečby a po jej ukončení sme v našej skupine pacientov dokázali štatisticky signifikantný pokles KVPÚ ihneď po poslednej dávke rituximabu (graf 3). K poklesu KVPÚ došlo pri všetkých troch typoch glomerulárnej choroby (graf 4). V tomto čase sme zaznamenali vzostup hodnôt sérového albumínu a celkových bielkovín u všetkých sledovaných pacientov (tabuľka 1).

Diskusia

V analýze našich pacientov sme zistili, že liečba rituximabom viedla k štatisticky významnej redukcii 24 hodinovej KVPÚ a to ihneď po absolvovaní mesačného terapeutického režimu. Zároveň sme u týchto pacientov nezaznamenali zmenu renálnych funkcií na základe vývoja sérového kreatinínu a eGFR.

Efektivita a bezpečnosť rituximabu bola najlepšie preukázaná v skupine pacientov s primárnou membránovou nefropatiou. V roku 2017 boli publikované výsledky francúzskej multicentrickej randomizovanej štúdie GEMRITUX porovnávajúcej rituximab so štandardnou antiproteinurickou liečbou. Z celkovej vzorky 75 pacientov dostávala polovica 6 mesačnú štandardnú neimunosupresívnu liečbu, druhej polovici bol infúzne aplikovaný rituximab v dávke 375 mg/m2 2 krát s týždňovým odstupom. Analýza nedosiahla primárny cieľ, kedy po 6 mesiacoch liečby nebol prítomný rozdiel v navodení parciálnej alebo kompletnej remisie proteinúrie medzi liečebnými režimami. Post hoc vytvorená observačná fáza však preukázala signifikantne vyšší počet remisií v skupine s rituximabom v 17 mesiaci (13). Dôležité závery priniesla minulý rok štúdia MENTOR, ktorá porovnávala rituximab a cyklosporín A u dospelých s indiopatickou membránovou nefropatiou. Randomizovala 130 pacientov s proteinúriou ≥ 5 g/deň napriek 3 mesačnej blokáde systému renín-angiotenzín-aldosterón na skupinu liečenú orálnym cyklosporínom A po dobu 12 mesiacov a skupinu, ktorej boli podané dve infúzie rituximabu, každá 1 000 mg, s odstupom 14 dní. V prípade parciálnej odpovede v 6 mesiaci sa liečba rituximabom zopakovala. Táto analýza preukázala, že liečba rituximabom bola non-inferiórna k liečbe cyklosporínom v navodení kompletnej alebo parciálnej remisie v 12 mesiaci a bola superiórna v udržaní remisie v 24 mesiaci (3). V blízkej dobe očakávame výstupy zo štúdie STARMEN porovnávajúcu, aktuálne prvo-líniovú liečbu, cyklofosfamid spoločne so steroidom (Ponticelliho schéma) s kombináciou rituximabu s takrolimom (TAC – tacrolimus) a štúdie RI-CYCLO hodnotiacu bezpečnosť a efektivitu rituximabu verzus cyklofosfamid/ steroid (14, 15). Tie môžu byť podkladom pre obmedzenie alkalyzujúcich preparátov ako prvo-líniovej liečby, ktoré sú typické vysokým výskytom vážnych nežiaducich účinkov.

Rituximab sa zdá byť efektívny v liečbe imunoglobulin (Ig)- asociovanej MPGN, obzvlášť u tých prípadov, ktoré sú spojené s monoklonálnou gamapatiou, chronickou lymfocytovou leukémiou a kryoglobulinémiou, avšak limitáciu môžu predstavovať nežiaduce účinky, predovšetkým infekčné. Na druhej strane u C3 glomerulopatie asociovanej s komplementom a chorobe denzných depozitov viaceré práce nepreukázali efektívnosť tejto liečby (9). V prípade FSGS je použitie rituximabu u steroid-rezistentnej formy zdokumentované iba v kazuistikách a malých nekontrolovaných sériách prípadov (10). Dostupné dáta ukazujú, že môže byť účinný v liečbe rekurentnej FSGS po TO, avšak pre potvrdenie sú potrebné randomizované klinické štúdie. Okrem toho boli títo pacienti zvyčajne liečení kombináciou preparátov a preto ťažko s presnosťou určiť efektivitu špecifického lieku (16, 17). Z ostatných typov glomerulárnych chorôb priniesli posledné roky dôležité výsledky v liečbe rituximabom pri lupusovej nefritíde. Komparatívna Indická štúdia na vzorke 222 pacientov s biopticky verifikovanou lupusovou nefritídou priamo porovnávala nízko-dávkovaný, vysoko-dávkovaný cyklofosfamid, MMF a rituximab v indukčnej liečbe. Autori potvrdili, že vysoko-dávkovaný cyklofosfamid a rituximab predstavujú najefektívnejšie terapeutické stratégie v tejto skupine pacientov, pričom rituximab bol obzvlášť efektívny v liečbe relabujúcej formy (18). Efektivita v liečbe ANCA (antineutrophil cytoplasmic antibody – protilátky proti cytoplazme neutrofilov)-asociovanej vaskulitídy bola potvrdená už v roku 2010 multicentrickou randomizovanou dvojito-zaslepenou štúdiou na 197 ANCA pozitívnych pacientoch s Wegenerovou granulomatózou alebo mikroskopickou polyangitídou, liečba rituximabom bola non- -inferiórna k cyklofosfamidu v navodení remisie a pravdepodobne nadradená pri relabujúcom ochorení (19). Aktuálne u nás disponujú oficiálnou indikáciou na liečbu rituximabom práve pacienti s ANCAasociovanou vaskulitídou.

V našej analýze je limitáciou malá vzorka liečených pacientov a heterogenita súboru z hľadiska typu glomerulárnej choroby. Okrem toho sme zaznamenali navodenie remisie nefrotickej proteinúrie iba v prvom mesiaci keď bola ukončená liečba rituximabom, pričom sme nesledovali schopnosť udržania navodenej remisie a riziko relapsu z dlhodobejšieho hľadiska.

V našej skupine pacientov sme podávali rituximab v dávke 375 mg/m2 4 krát v týždenných odstupoch. Alternatívnym režimom je podanie 1 gramu v 1. a 15. deň s možným opätovným podaním 1 gramu za 6 mesiacov. Na našom pracovisku používame originálny preparát a pre nedostupnosť nevyšetrujeme jeho hladinu a prítomnosť protilátok proti rituximabu v krvi pacientov. Pred začatím liečby je dôležité sérologicky vylúčiť prítomnosť nepoznanej hepatitídy B, C a tuberkulózy (HBsAg, anti-HCV, Quantiferon). Počas liečby sme u pacientov nezaznamenali žiadne nežiaduce účinky rituximabu. Po absolvovaní mesačnej liečby boli pacienti nastavení na kombinovanú imunosupresiu, konkrétne jeden na kombináciu TAC + MMF + steroid, 3 na TAC + steroid a 5 na MMF + steroid. Každému pacientovi bol po podaní 1. dávky rituximabu nasadený trimetoprim-sulfametoxazol na 6 mesiacov ako prevencia pneumónie spôsobenej Pneumocystis jirovecii.

Záver

Na základe dostupných dát možno konštatovať, že rituximab predstavuje účinnú alternatívu v terapeutických postupoch primárnych glomerulopatií, obzvlášť v prípadoch rezistencie na štandardnú imunosupresívnu liečbu. S týmto tvrdením sa stotožňujú aj nami prezentované klinické skúsenosti. V blízkom čase možno dokonca očakávať, že vo vybraných skupinách, ako napríklad primárna membránová nefropatia alebo lupusová nefritída, bude tvoriť súčasť prvo-líniovej indukčnej liečby.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Matej Vnučák, PhD.

vnucak.matej@gmail.com

Chirurgická klinika a Transplantačné centrum, Univerzitná nemocnica Martin

Kollárova 2, 036 01 Martin, Slovenská republika

Článek přijat redakcí: 5. 10. 2020

Článek přijat po recenzích k publikaci: 29. 4. 2021