Diferenciální diagnóza: „primární“ nebo sekundární diabetes aneb má význam u pacientů s diabetes mellitus 2. typu skrínovat Cushingův syndrom?

Souhrn

Cushingův syndrom (CS) je nepříliš časté onemocnění s přibližnou populační prevalencí 40 pacientů/1 milion obyvatel. Prevalence CS je však pravděpodobně vyšší mezi pacienty s diabetes mellitus (DM). U pacientů s DM randomizovanými do studií z ambulantních provozů, u nichž lze předpokládat lepší kontrolu diabetu a nižší výskyt komplikací, byl subklinický CS potvrzen u 0–2,9 %. U pacientů, kteří byli v době randomizace hospitalizováni, se CS vyskytoval v 2–9,4 %. Na základě dostupných dat není v tuto chvíli plošný skrínink CS u pacientů s DM 2. typu doporučován. Přesto je třeba na CS i v jeho subklinické podobě myslet jako na možnou příčinu diabetu, a to u pacientů s hypertenzí, obezitou, mikrovaskulárními komplikacemi, dlouhodobě špatnou kompenzací onemocnění či při nutnosti neobvykle vysokých dávek inzulinu, zejména pak při kombinaci těchto faktorů. Samozřejmostí je hormonální vyšetření pacientů se zachyceným incidentalomem nadledviny.

Klíčová slova:

Cushingův syndrom – diabetes mellitus – skrínink – incidentalom nadledviny

Úvod

Cushingův syndrom (CS) je soubor příznaků způsobený nadbytkem glukokortikoidů v organismu. Jeho diagnostika probíhá ve dvou krocích, v prvním je třeba potvrdit endogenní hyperkortizolismus spojený s patologickou nadprodukcí kortizolu či ACTH. Existují totiž klinické situace, u kterých se může vyskytovat zvýšená hladina kortizolu bez klinických příznaků (např. stres, malnutrice, mentální anorexie ad.), ale také stavy, při nichž krom hyperkortizolismu mohou být přítomny i některé klasické klinické projevy CS (alkoholismus, psychické poruchy jako deprese apod., těhotenství, morbidní obezita, špatně kompenzovaný diabetes mellitus). Iniciální testování Cushingova syndromu zahrnuje tyto testy: volný močový kortizol (UFC), půlnoční slinný kortizol, 1-mg dexametasonový supresí test (DST), případně dvoudenní nízkodávkový DST (2 mg/48 hodin).

Při konkordantní pozitivitě dvou různých testů by se mělo přistoupit ke druhému kroku – tedy určení příčiny Cushingovy choroby. Pokud jsou výsledky ze dvou různých testů konkordantně negativní, další vyšetřování hyperkortizolismu již doporučováno není (s výjimkou suspekce na velmi vzácný cyklický Cushingův syndrom).

Při volbě vhodného testu je třeba si uvědomit, že některé současně podávané léky mohou interferovat s diagnostickými testy (např. induktory cytochromu CYP3A4, jako např. karbamazepin či pioglitazon, které urychlí metabolismus dexametasonu a mohou tak vést k falešně vyšším výsledkům; nebo naopak inhibitory CPA3A4 jako fluoxetin, diltiazem, itrakonazol, které zpomalí metabolismus dexametazonu a mohou tak vést k falešně nízkým výsledkům; dále léky, které zvýšením produkce cortisol-binding proteinu/CBG, typicky estrogeny, mohou falešně zvýšit hladiny kortizolu; také některé léky či látky mohou zvyšovat výsledky UFC, jako např. karbamazepin, fenofibrát, některé syntetické steroidy; a konečně inhibitory 11-beta hydroxysteroidní dehydrogenázy 2, např. lékořice, mohou ovlivnit výsledek slinného kortizolu) (2).

Vzhledem k možné variabilitě nadprodukce kortizolu se doporučuje u UFC a nočního kortizolu aspoň dvě opakovaná měření. Vyšetření volného močového kortizolu (UFC) je považováno za pozitivní, pokud je jeho výsledek nad doporučenou horní hranicí konkrétního testu při ověření kompletního sběru moči a vyloučení polyurie. Při UFC se měří kortizol, který není vázán na CBG a výsledek testu tak není ovlivněn stavy či léky interferujícími s množstvím CBG. Spolehlivost UFC je nižší u pacientů se sníženou renální funkcí, může být negativní u pacientů s cyklickou chorobou či mírným CS. Půlnoční kortizol je metodou s vysokou senzitivitou a specificitou detekce hyperkortizolismu v rámci CS, neboť CS je konzistentně spojen se ztrátou diurnální variability sekrece kortizolu. Pro ambulantní provoz je ideální půlnoční slinný kortizol (normální hodnoty u zdravých osob nepřekračují hodnotu 4 nmol/l). Falešně vyšších výsledků mohou dosáhnout osoby konzumující lékořici či žvýkací tabák. Velkou výhodou tohoto testu je dlouhodobá stabilita vzorku při pokojové teplotě či v lednici. Při hospitalizaci se provádí stanovení sérového půlnočního kortizolu (příp. diurnální profil). 1mg DST je funkčním testem, který vychází z principu, že u pacientů s endogenním Cushingovým syndromem chybí fyziologická suprese kortizolu po podání suprafyziologické dávky glukokortikoidu. Test lze jednoduše provést v domácím prostředí (pacient užije 1 mg dexametasonu ve 23 hodin a další den kolem 8. hodiny ranní je změřen sérový kortizol). Při zvolené hranici potestového kortizolu 50 nmol/l dosáhneme vysoké senzitivity (95 %), ale nižší specificity (80 %). Někteří autoři doporučují v rámci iniciálního skríninku provádět dvoudenní nízkodávkový DST (LDDST), protože některé stavy (např. psychické poruchy, morbidní obezita, alkoholismu či diabetes) mohou být spojeny s hyperaktivací osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a testy jako UFC nejsou u těchto pacientů optimální variantou. Test se provádí podáním 0,5 mg dexametasonu po 6 hodinách po dobu 48 hodin s odběrem sérového kortizolu 3. den kolem 8. hodiny ranní (2).

Ve druhém kroku je třeba (pomocí stanovení ACTH) odlišit jednotlivé formy CS – ACTH/adrenokortikotropní hormon/-dependentní (80 %), tedy klasická Cushingova nemoc – adenom hypofýzy, či paraneoplastický CS; a ACTH-independentní (20 %), způsobený patologickou nadprodukcí kortizolu v nadledvinách adenomem či karcinomem (1). Na základě výsledků ACTH indikujeme příslušné zobrazovací vyšetření (CT nadledvin, MR/magnetickou rezonanci mozku – hypofýzy). V případě ACTH-dependentního CS s negativním MR nálezem v oblasti hypofýzy pátráme po možné paraneoplastické produkci baterií dalších vyšetření (1, 2). Subklinický CS je definován absencí suprese v DST, přičemž typické klinické známky CS nejsou vyjádřeny (3).

K hlavním projevům CS patří centrální typ obezity, ukládání tuku do oblasti šíje (tzv. býčí šíje), měsícovitý obličej, kožní změny (především purpurové strie na břiše, stehnech, axilách a prsou) a snadno vznikající hematomy. Často se objevuje také hypertenze, diabetes mellitus (DM), osteoporóza, hirsutismus, psychické změny (např. deprese, manické epizody, psychózy, obsedantně kompulzivní chování či poruchy spánkového cyklu) a poruchy menstruace u žen. Mnoho pacientů trpí svalovou slabostí či bolestmi svalů. Pacienti s CS mají vzhledem k relativní imunosupresi zvýšené riziko infekce (1, 4).

Roční incidence CS se odhaduje na 2–3 záchyty na 1 milion obyvatel, jeho prevalence se pohybuje okolo 40 případů/1 milion obyvatel. Poměr výskytu CS u mužů a žen je přibližně 1 : 3, častěji je pozorován ve 3. a 4. dekádě života, což je dáno hlavně vyšším výskytem Cushingovy choroby (ACTH-produkující adenom hypofýzy) u žen (5).

Retrospektivní analýza dat 5367 pacientů z různých částí světa uvádí průměrnou dobu stanovení diagnózy od prvního příznaku CS 34 měsíců, nejrychleji byla diagnóza stanovena u CS ektopického původu (14 měsíců), pomaleji u adrenální lokalizace (30 měsíců) a nejpozději u lokalizace pituitární (38 měsíců) (6).

Morbidita a mortalita u pacientů s CS je spojena s výše uvedenými onemocněními, k nejčastějším příčinám smrti u pacientů s CS patří kardiovaskulární příhody, sepse a tromboembolismus (7). Subklinický CS by dle definice neměl být spojen s typickými klinickými projevy CS, ale některé práce ukazují, že i u subklinického CS je častější výskyt hypertenze, poruch glukózového metabolismu, zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod a vyšší kardiovaskulární mortalita (8). V těchto případech se však nabízí otázka, zda se skutečně jedná o CS subklinický, a obvykle při přítomnosti komorbidit typických pro CS volíme u pacientů se subklinickým CS radikálnější léčbu (operaci), nikoli pouze sledování.

Sekundární diabetes při endogenním CS mezi pacienty s diabetes mellitus

Odhaduje se, že porušený metabolismus glukózy u CS se objevuje až u 70 % pacientů, prevalence DM se pohybuje mezi 20–45 %. Záchytu mohou uniknout zejména pacienti, u nichž je testována pouze glykémie na lačno a není jim proveden orální glukózový toleranční test (9, 10). Při výše uvedené populační prevalenci CS lze odhadovat, že v naší populaci diabetiků bude pacientů se sekundárním diabetem na podkladě CS přibližně 100–200. Řada z nich však může vzhledem k podobnosti s klinickými rysy diabetu 2. typu (DM2T) uniknout pozornosti a být mylně jako DM2T klasifikována. Proto je třeba na CS myslet nejen při záchytu DM, ale v průběhu sledování registrovat případně klinické změny spojené s CS, pokud se u některého z pacientů objeví.

DM je tedy onemocnění, které by mohlo zvyšovat pravděpodobnost záchytu CS, ať již částečně, či plně klinicky vyjádřeného, nebo CS subklinického při jeho skríninku v této populaci; text je věnován aktuálním znalostem v této oblasti.

Skrínink subklinického CS u DM 2. typu

Dosud bylo provedeno několik studií zabývajících se výskytem subklinického CS u pacientů s DM2T, jejichž výsledky jsou přehledně uspořádány zde (11), počet zařazených pacientů se pohyboval mezi 40–813. Výsledná prevalence CS se v nich pohybovala mezi 0–9,4 %. Výrazné rozdíly mezi nálezy jednotlivých studií byly způsobeny použitím různých skríninkových testů, stanovením jiné hraniční hodnoty pro diagnózu hyperkortikalismu a především odlišně nastavenými kritérii pro zařazení pacientů do studie. Zásadní pro výsledek bylo především to, zda byla studie provedena na hospitalizovaných, nebo ambulantních pacientech a jaká byla metabolická kontrola diabetu.

Mezi pacienty randomizovanými z ambulantních provozů, u nichž lze předpokládat lepší kontrolu diabetu a nižší výskyt komplikací, se nalezená prevalence CS pohybovala mezi 0–2,9 %, zatímco u pacientů, kteří byli v době randomizace hospitalizováni, bylo rozmezí prevalence 2–9,4 % (11). Nejvyšší prevalence subklinického SC (9,4 %) byla nalezena ve studii s hospitalizovanými pacienty (n = 294) s DM2T; zajímavé je, že relativně vysoká prevalence CS (2,1 %) byla prokázána i v kontrolní skupině hospitalizovaných nediabetiků (12). Lze tak usuzovat, že stavy vedoucí k hospitalizaci zvyšují pravděpodobnost nálezu subklinické formy CS a hospitalizovaným pacientům s DM2T by tedy měla být v tomto směru věnována přiměřená pozornost. Alternativní vysvětlení těchto nálezů může spočívat v možné přítomnosti adrenálních lézí se subklinickou nadprodukcí kortizolu, jak bude uvedeno dále.

Ilustrativní, stran vlivu špatné metabolické kompenzace DM na výtěžnost skríninku, je i výsledek studie (10), která do dvou skupin rozdělila pacienty podle HbA1c (≥ 64 (n = 250) a ≤ 48 mmol/mol (n = 150)). Subklinický CS byl v hůře kompenzované skupině prokázán u 5 pacientů (2 %), v dobře kompenzované skupině nebyl nalezen žádný. Tato studie také sledovala stav pacientů s následně potvrzeným CS i několik měsíců po jeho chirurgické léčbě (pacienti s adenomem nadledviny) či farmakoterapii (pacient s adenomem hypofýzy). U všech léčených pacientů se podařilo snížit dávku perorálních antidiabetik a inzulinu přibližně o 30–40 %, u dvou z nich došlo navíc k úplné normalizaci krevního tlaku.

Autoři se dále zabývali i analýzou přítomnosti mikrovaskulárních komplikací a výsledkem DST, kdy počet komplikací byl signifikantně vyšší ve skupině bez suprese v DST (rozdíl byl přibližně 20 %, p = 0,007) a s jejich počtem byla asociována i hladina kortizolu po 1 mg DST.

Jinou cílovou skupinu zvolili autoři studie (13), do které byli zařazeni ambulantní pacienti s DM2T, kteří nedosáhli hodnoty HbA1c ≤ 53 mmmol/l do 3 měsíců od zavedení inzulinoterapie. Prevalence subklinického CS byla 0,72%, u těchto pacientů se častěji vyskytovala hypertenze a byli léčeni vyšší dávkou inzulinu.

V souvislosti se subklinickým CS a vyšší prevalencí DM je na místě zmínit oblast incidentalomů nadledvin. Studie zabývající se četností incidentalomů nadledvin, při kterých bylo použito CT vyšetření, vykazují jejich prevalenci od 0,4 do 4,5 %, která narůstá tím více, čím novější studie je (14). Poslední k tématu publikovaná práce na pacientech bez „adrenální anamnézy“, kteří podstoupili CT břicha z různých důvodů (n = 601), prokázala incidentalom nadledviny u 7,3% z nich a u poloviny pacientů z této skupiny pak následně DST odhalil subklinický CS. Mezi pacienty s incidentalomem byl signifikantně vyšší podíl diabetiků (přibližně 2×) a DM byl prokázán jako nezávislý rizikový faktor subklinického CS (14).

Závěr

Na základě dostupných dat není v tuto chvíli plošný skrínink CS u pacientů s DM 2. typu doporučován. Přesto je třeba na CS i v jeho subklinické podobě myslet jako na možnou příčinu diabetu, a to zejména u pacientů s hypertenzí, obezitou, mikrovaskulárními komplikacemi, dlouhodobě špatnou metabolickou kontrolou či při nutnosti neobvykle vysokých dávek inzulinu, zejména pak při kombinaci těchto faktorů. Samozřejmostí je hormonální vyšetření pacientů se zachyceným incidentalomem nadledviny.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

doc. MUDr. Ludmila Brunerová, Ph.D.

brunerova@seznam.cz

Diabetologické centrum, Interní klinika FNKV a 3. LF UK

Šrobárova 50, 100 34 Praha 10

Článek přijat redakcí: 3. 9. 2020

Článek přijat po recenzích k publikaci: 2. 4. 2021