Biomarker GDF-15 v kardiologii

Souhrn

GDF-15 (growth differentiation factor 15) je protein, který se fyziologicky vyskytuje v nízkých koncentracích v řadě tkání a orgánů včetně jater, ledvin, srdce nebo plic. Hladiny GDF-15 stoupají v odpovědi na přítomnost zánětu, hypoxii, poškození tkáně, nádorové bujení nebo při probíhající remodelaci myokardu. Zvýšené koncentrace cirkulujícího GDF-15 jsou spojeny s nárůstem mortality u nemocných s akutními koronárními syndromy nebo srdečním selháním. Vyšší hladiny GDF-15 mohou být prediktorem i dalších komplikací akutních koronárních syndromů, včetně krvácení, rizika reinfarktu nebo rozvoje srdečního selhání. Hodnoty GDF-15 je také možné využít jako ukazatele rizika krvácivých komplikací antikoagulační léčby a rizika celkové mortality u nemocných s fibrilací síní. Role GDF-15 jako biomarkeru v kardiologii není však pevně stanovena. Článek přináší přehled aktuálních poznatků o využití GDF-15 v diagnostice kardiovaskulárních onemocnění.

Klíčová slova:

GDF-15 – biomarker – srdeční selhání – ischemická choroba srdeční – fibrilace síní

Úvod

GDF-15 (growth differentiation factor 15) je protein, který patří do cytokinové skupiny transformujícího růstového faktoru ß (TGF-ß). Fyziologicky se vyskytuje v nízkých koncentracích v řadě orgánů včetně jater, ledvin, srdce nebo plic (1). Funkce GDF-15 v organismu není zcela objasněna. Nejpravděpodobnější úloha GDF-15 spočívá v regulaci metabolismu (2), popřípadě v regulaci cest zánětu, reparace a růstu buněk a v řízení apoptózy (1). Fyziologicky se vyšší koncentrace GDF-15 vyskytují ve vyšším věku a v těhotenství, kdy jsou produkovány placentou. Medián hodnot koncentrací GDF-15 v plazmě u zdravé dospělé populace je 762 ng/l (25.–75. percentil, 600–959 ng/l) (3).

Hladiny GDF-15 stoupají při zánětu, hypoxii nebo poškození tkáně. Mimo známý vzestup hladin GDF-15 u nemocných s nádorovým onemocněním, renální insuficiencí, diabetem či v sepsi provází nárůst hodnot GDF-15 provází i remodelaci myokardu (3, 4).

Zvýšené sérové koncentrace GDF-15 jsou přítomny u nemocných se stabilní ischemickou chorobou srdeční, akutními koronárními syndromy, srdečním selháním (4) nebo fibrilací síní (FS) (5). U těchto stavů hladiny GDF-15 stoupají se závažností kardiovaskulárního onemocnění (4). Díky této skutečnosti se nabízí využití GDF-15 jako prognostického biomarkeru, což dokládá řada dat. Hladiny GDF-15 vypadají jako slibný ukazatel negativního vývoje kardiovaskulárních onemocnění, a to ukazatel nezávislý na tradičních rizikových faktorech, včetně biomarkerů jako srdeční troponin T (TrT), N-terminální natriuretický propeptid typu B (NT-proBNP) a vysoce senzitivní C reaktivní protein (hsCRP).

Zajímavou otázkou je, které tkáně jsou u kardiovaskulárních onemocnění zodpovědné za zvýšenou syntézu GDF-15. Dle animálních modelů srdečního selhání a infarktu myokardu může být GDF-15 produkován jak kardiomyocyty, tak i buňkami v aterosklerotických plátech (6). Nicméně zvýšené koncentrace GDF-15 nebudou jistě dány jen zvýšenou produkcí v kardiovaskulárním systému. V tomto směru bylo zajímavým zjištěním, že u nemocných s neischemickou kardiomyopatií, jejichž stav si vyžádal zavedení oběhové podpory a kteří měli vysoké hladiny cirkulujícího GDF-15, nebyla syntéza proteinu GDF-15 v komorových kardiomyocytech prokázána (7, 8). Velice pravděpodobně je GDF-15 biomarker, který není specifický pro kardiovaskulární patologie, ale integruje více patologických procesů a odráží celkový stav organismu.

Ačkoliv testování parametru GDF-15 je dostupné, není zcela zakotvena role GDF-15 u kardiovaskulárních onemocnění. V dalším textu se budeme zabývat významem GDF-15 u srdečního selhání, FS a akutních koronárních syndromů.

GDF-15 jako biomarker u srdečního selhání

Význam GDF-15 byl testován jako prognostický marker u nemocných se srdečním selháním. Víme, že pacienti, kteří mají srdeční selhání, mají hodnoty cirkulujícího GDF-15 zvýšené oproti zdravé populaci (9). Tento vzestup je srovnatelný u nemocných se srdečním selháním se sníženou (HFrEF) i zachovalou ejekční frakcí levé komory (HFpEF) (9). Zdá se, že není ani přítomen významný rozdíl v hodnotě cirkulujícího GDF-15 mezi pacienty s dilatační nebo ischemickou kardiomyopatií (9). Protein GDF-15 se také jeví jako stabilně zvýšený biomarker u HFrEF bez ohledu na přítomnost FS. V této vlastnosti je GDF-15 odlišným markerem od NT-proBNP, který na změnu srdečního rytmu reaguje (10). Tato stabilita hladiny GDF-15 může být za určitých okolností přínosná. Hladiny GDF-15 můžeme více interpretovat jako obraz dlouhodobého stavu srdečního selhání bez kolísání při akutní změně klinické situace.

Koncentrace cirkulujícího GDF-15 odpovídají stupni srdečního selhání a jsou schopny predikovat klinický průběh onemocnění, jak ukazují některá data. Dle analýzy vzorků studie HF ACTION, která hodnotila význam pohybové aktivity u pacientů s HFrEF, byla nalezena korelace mezi funkční třídou NYHA a výší hladin GDF-15. Dále byly vyšší hladiny GDF-15 asociovány s celkovou mortalitou (11). Tyto výsledky potvrdila i subanalýza studie PARADIGM-HF, která testovala léčbu sacubitril-valsartanem oproti enalaprilu u HFrEF. V této analýze byla zjištěna vazba hladin GDF-15 na věk, přítomnost diabetu, hladiny sérového kreatininu, hsTrT, NT-proBNP a pokročilou třídu NYHA. Navíc nejen vstupní hladiny GDF-15, ale i jejich změny, resp. vzestup, predikovaly celkovou mortalitu, kardiovaskulární mortalitu, nutnost hospitalizace či hospitalizace pro srdeční selhání, a to i po adjustaci na demografické, klinické a laboratorní parametry (NT-proBNP, hsTrT) (12).

Doposud však není zcela jasné, zda a jak reagují hladiny GDF-15 na léčbu srdečního selhání. K dispozici máme nejednoznačné výsledky. Hladiny GDF-15 byly sledovány v souvislosti s terapií srdečního selhání serelaxinem ve studii, kdy podání serelaxinu u nemocných s akutním srdečním selháním vedlo k přechodnému poklesu GDF-15 (13). U chronického HFrEF však vliv léčebných intervencí na hladiny GDF-15 nebyl prokázán (12, 14). Ačkoliv terapie sacubitril-valsartanem, v již citované studii PARADIGM-HF, měla příznivý vliv na osud nemocných, nebyl zaznamenán významný rozdíl v hodnotách GDF-15 mezi větvemi (12). Obdobný neutrální vliv léčby na hladiny GDF-15 byl zachycen i ve studii Val-HeFT, která ukázala příznivý vliv podávání valsartanu na kardiovaskulární kompozitní endpoint u nemocných s HFrEF (14).

Změny hladin GDF-15 byly také sledovány u nemocných s nefarmakologickou léčbou srdečního selhání: u pacientů, u kterých byla zavedena resynchronizační léčba srdečního selhání a u nemocných v terminálních fázích srdečního selhání napojených na mimotělní oběhovou podporu. Vliv resynchronizační léčby srdečního selhání na hladiny GDF-15 je nedořešeným tématem. Dle limitovaných dat na malém souboru nemocných byly dokumentovány příznivé změny hladin GDF-15 v případě, kdy došlo ke zkrácení QRS komplexu o více než 20 ms po zavedení resynchronizační léčby (15). Výsledky této malé práce však nebyly potvrzeny jinou studií, kdy mezi klinicky definovanými respondery a non-respondery na resynchronizační léčbu nebyl přítomen významný rozdíl v samotné změně hladin GDF-15 ani v hodnotě NT-proBNP. Za zmínku však stojí, že non-respondeři měli vyšší pre-implantační hladiny GDF-15 i NT-proBNP než respondeři. V této studii byl GDF-15 jednoznačným prediktorem mortality a morbidity (16). Hladiny GDF-15 byly hodnoceny i u nemocných s terminálním srdečním selháním, jejichž stav si vyžádal zavedení oběhové podpory. Zlepšení celkového stavu pacientů a hemodynamických parametrů po zavedení oběhové podpory bylo spojeno s poklesem hladin cirkulujícího GDF-15, kdy možným mechanismem je redukce oxidativního stresu organismu (7, 8).

Význam GDF15 u fibrilace síní

GDF-15 u nemocných s FS je považován za nadějný ukazatel rizika vzniku krvácivých komplikací při antikoagulační léčbě a rizika celkové mortality.

FS je významným rizikovým faktorem vzniku cévní mozkové příhody (17). Ačkoliv antikoagulační léčba snižuje významně riziko kardioembolizační cévní mozkové příhody při FS, je zatížena rizikem krvácivých komplikací. Riziko krvácivých komplikací není u všech pacientů s FS stejné, ale je závislé na řadě demografických, klinických a laboratorních faktorů. Individuální riziko krvácení je do určité míry možné posoudit pomocí skórovacích systémů. Za nejvíce rozšířené můžeme považovat HAS-BLED a ORBIT skóre (17). Tyto skórovací systémy jsou však zatíženy značnou nepřesností, které limitují jejich využití v klinické praxi. Z těchto důvodů jsou vytvářeny nové modely pro stanovení rizika krvácivých komplikací s odlišnými vstupními parametry, včetně využití nových biomarkerů. Tyto modely se jeví přesnější v odhadu rizika krvácení. Jedním z možných skórovacích systémů založených na biomarkerech je ABC-bleeding skóre (z angl. Age, Biomarker, Clinical history). Toto skóre, které zahrnuje i biomarkery (GDF-15, hs-TrT a hemoglobin), se jeví silnější v predikci krvácivých komplikací u nemocných s FS než klasické skórovací systémy (18, 19).

ABC-bleeding skóre bylo vyvinuto a validováno na kohortách studií s novými antikoagulancii ARISTOTLE (20) a RE-LY (21). Pacienti ve studii ARISTOTLE představovali derivační kohortu. V této kohortě byly nejsilnějšími prediktory krvácivých komplikací hladiny GDF-15, hemoglobinu a hs-TrT, věk a předchozí krvácení. Tyto parametry pak tvořily finální prediktivní model. Vzorky kohorty studie RE-LY byly použity jako validační. V obou studiích byla zjištěna vyšší výpovědní hodnota ABCbleeding skóre oproti HAS-BLED a ORBIT: ARISTOTLE (c‑index 0,68 vs. 0,61 resp. 0,65), RE-LY (c‑index 0,71 vs. 0,62 resp. 0,68) (20, 21). Obdobná data máme k dispozici z biomarkerové podstudie ENGAGE AF-TIMI 48 (c-index 0,69 pro ABC-bleeding skóre vs. 0,62 pro HAS-BLED skóre) (22). Nicméně je nutné zmínit, že existují i kontroverzní data, která význam ABC-bleeding skóre snižují (19, 23). Nová doporučení ESC pro léčbu FS z roku 2020 jsou proto k ABC-bleeding skóre rezervovanější (17).

GDF-15 byl rovněž testován v predikci celkové mortality u nemocných s FS. Na základě dat ze studií ARISTOTLE a RE-LY byl vytvořen model pro ABC-death skóre. Do skóre byly obdobným způsobem vybrány klinické a laboratorní parametry věk, srdeční selhání, NT-proBNP, hsTrT a GDF-15 pro finální model (c-index 0,74) (24). Tato data také ukazují, že nemocní s nejvyššími hodnotami ABC-death skóre nejvíce profitují z léčby novými antikoagulancii. Velice zjednodušeně lze data také hodnotit způsobem, že u nemocných s FS každý z biomarkerů predikuje jinou událost. HsTrT predikuje náhlou srdeční smrt, NT-proBNP pak úmrtí při progresi srdečního selhání GDF-15 předpovídá riziko úmrtí na krvácivou komplikaci.

GDF-15 u ischemické choroby srdeční

Zvýšení sérových koncentrací GDF-15 je negativním prediktorem mortality u nemocných s akutním infarktem s ST elevacemi (STEMI) (25) i u infarktů bez ST elevací (nonSTEMI) (6, 26–28). Údaje o mortalitním významu GDF-15 u STEMI vycházejí z trombolytických studií (ASSENT)-2 a ASSENT-plus (25). Více dat je k dispozici u nonSTEMI. Z dat studie PLATO (srovnání clopidogrelu a ticagreloru u nemocných s nonSTEMI) vyplývá, že vyšší hladiny GDF-15 mohou predikovat rozvoj kardiovaskulárních komplikací bez ohledu na indikaci k intervenční léčbě a zároveň, že význam léčby ticagrelorem se zvyšuje s hladinou GDF-15 (26). Vstupní hladiny GDF-15 dále identifikují ty nemocné s nonSTEMI, kteří nejvíce profitovali z časné intervenční léčby (27). Vysoké hladiny cirkulujícího GDF-15 jsou dále spojeny s rizikem rozvoje srdečního selhání (6) a spolu s dalšími faktory ukazují na zvýšené riziko 6měsíční mortality (GRACE skóre) (29). Všechna tato data potvrzuje analýza vzorků pacientů ve studii MERLIN-TIMI 36. Hladiny GDF-15 přispívají k predikci celkové mortality, kardiovaskulární mortality, kombinace kardiovaskulární mortality a reinfarktů v jednoročním sledování. Testovány byly jak samotné hladiny GDF-15, tak i adjustované na klinické, demografické i laboratorní parametry (NT-proBNP a hladiny hsTrT) (30). Nicméně dle posledních doporučení pro léčbu pacientů s nonSTEMI z roku 2020 jsou nové biomarkery, včetně GDF-15, považovány pouze za pomocné ukazatele (31).

Plazmatické hladiny GDF-15 mohou reagovat na intervenční či chirurgické zákroky. Víme, že v průběhu a po provedení chirurgické revaskularizace hladiny GDF-15 postupně vzrůstají až na trojnásobnou hodnotu oproti vstupním hladinám. Velikost vzestupu korespondovala s markery srdečního poškození a byla závislá na přítomnosti renální insuficience (32). Po perkutánní koronární intervenci významné stenózy věnčité tepny se hodnoty GDF-15 rovněž mírně mění. Nejprve je patrný vzestup hladin GDF-15, a to za 30 min od intervence. Za 3 hodiny poté je dosaženo maxima hodnot. Za 72 hodin od intervence se hladiny ustálí na hodnotě odpovídající vstupním hladinám (33).

Dynamika změny by mohla ale také předpovídat komplikace zákroků. Z minulosti víme, že dynamika změn GDF-15 např. po kardiochirurgickém výkonu předpovídá srdeční selhání a renální insuficienci (32).

Závěr

GDF-15 je v řadě případů velice nadějným biomarkerem, který je schopen přispět k odhadu klinického stadia řady onemocnění, průběhu dalšího vývoje nebo rizika komplikací. Svůj přínos pro stanovení diagnózy může mít GDF-15 i v počátečních stadiích onemocnění, kdy je část onemocnění asymptomatická a nelze zcela odhadnout další průběh. Protein GDF-15 je však nutné považovat za parametr, který je obrazem integrace více patofyziologických dějů, než aby byl zcela specificky svázán s konkrétními kardiovaskulárními onemocněními. Hladiny GDF- 15 odráží tedy nejspíše celkovou kondici organismu.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D.

 stepan.havranek@vfn.cz

II. interní klinika – klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze

U Nemocnice 2, 128 08, Praha 2

Článek přijat redakcí: 11. 10. 2020

Článek přijat po recenzích k publikaci: 9. 4. 2021