SGLT-2 inhibitory a jejich postavení v současné medicíně

Souhrn

Kardiovaskulární onemocnění jsou u pacientů s diabetem 2. typu stále nejčastější příčinou úmrtnosti. V souvislosti s požadavky na průkaz kardiovaskulární bezpečnosti nových antidiabetik, která v posledních 20 letech významně rozšířila léčebné možnosti diabetu, přinesly některé prospektivní studie neočekávané výsledky. Ačkoliv byly tyto studie statisticky navrženy k vyloučení nadměrného kardiovaskulárního rizika u pacientů s diabetem 2. typu, u některých léků byla v těchto studiích prokázána nejen kardiovaskulární bezpečnost, ale také významné účinky kardioprotektivní a nefroprotektivní. Poprvé bylo snížení kardiovaskulární a celkové mortality prokázáno pro inhibitor SGLT2 empagliflozin v EMPA‑REG OUT‑ COME u pacientů ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku. Dnes již víme, že příznivé ovlivnění rizika srdečního selhání, ale i selhání ledvin, jsou u gliflozinů efektem společným. Revoluční přínos SGLT2 inhibitorů je dnes vnímán nejen diabetology, ale i kardiology a nefrology. Glifloziny dnes dokonce v kardiologických doporučeních u pacientů ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku ohrožují dosud neotřesitelnou pozici metforminu jako první linie antidiabetické léčby a jejich indikace by dnes u pacientů s diabetem 2. typu s aterosklerózou, srdečním a renálním selháním měla být zvažována bez ohledu na kompenzaci diabetu, respektive hodnoty glykovaného hemoglobinu.

Klíčová slova:

SGLT2 inhibitory – glifloziny – diabetes 2. typu – kardiovaskulární riziko – srdeční selhání – chronické onemocnění ledvin

Úvod

U pacientů s diabetem 2. typu jsou kardiovaskulární onemocnění i v současné době masivní medikace rizikové populace statiny, antihypertenzivy a protidestičkovou léčbou stále nejčastější příčinou mortality. Průměrná očekávaná doba dožití u 60letého muže s diabetem 2. typu bez anamnézy kardiovaskulárního onemocnění je o 6 let kratší než u stejně starého muže bez diabetu, a pokud má zároveň známé kardiovaskulární onemocnění, očekávané dožití se zkracuje o 12 let, což lze přičíst zejména 58% vzestupu rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin (1–3).

Přítomnost diabetu 2. typu navíc zvyšuje riziko rozvoje srdečního selhání 2–5násobně a u pacientů se srdečním selháním zvyšuje o 60–80 % pravděpodobnost úmrtí z kardiovaskulárních příčin (4, 5). Další významnou komorbiditou je u pacientů s diabetem 2. typu chronické onemocnění ledvin. Renální insuficience se rozvine až u 40 % pacientů s diabetem 2. typu a stejně jako přítomnost kardiovaskulárních komplikací je u nich chronické onemocnění ledvin silným prediktorem mortality. Pokles odhadované míry glomerulární filtrace a vysoký poměr albuminu ke kreatininu jsou nezávislými prediktory kardiovaskulární mortality (6, 7).

Kardiovaskulárně zaměřené studie v diabetologii (CardioVascular Outcome Trials – CVOTs)

V posledních několika letech byla v diabetologii publikována celá řada kardiovaskulárně zaměřených studií. Jako první byly publikovány studie s gliptiny, a ačkoliv byly jejich výsledky neutrální, poskytovaly vítaný důkaz kardiovaskulární neutrality, respektive bezpečnosti DPP-4 inhibitorů. Zcela překvapivě však další studie s moderními antidiabetiky ze třídy inhibitorů SGLT2 (Sodium -Glucose Linked Transporter 2) a agonistů receptorů pro GLP-1 (Glucagon -Like Peptide 1) prokázaly nejen kardiovaskulární neutralitu, ale i kardioprotektivitu.

S narůstajícím počtem kardiovaskulárně zaměřených studií s publikovanými výsledky narůstá i množství informací, které je nutno brát v úvahu při volbě antidiabetické léčby u konkrétního pacienta. Je to důležité zejména v situaci, kdy je možné volit mezi léčbou kardiovaskulárně neutrální a léčbou, která prokazatelně snižuje kardiovaskulární riziko. Prvním takovým lékem je empagliflozin, SGLT-2 inhibitor, u něhož byla pozitivní kardiovaskulární data publikována v roce 2015 ve studii EMPA- -REG Outcome (8). Protože byly výsledky studie EMPA -REG Outcome dostatečně robustní, začaly brzy ovlivňovat klinickou praxi. S postupem času se ukázalo, že snížení rizika srdečního selhání a nefroprotektivita jsou u SGLT2 inhibitorů společným efektem třídy (class -effect). V jiných ohledech však studie s léky ze třídy SGLT-2 inhibitorů a také GLP-1 receptorových agonistů poskytují v určitých parametrech nekonzistentní nebo smíšené výsledky, které lze jen obtížně interpretovat. Některé rozdíly lze jistě přisoudit zaměření na rozdílné cílové populace pacientů s odlišnými dominujícími komorbiditami, případně použití specifické metodiky. Některé jiné výsledky (např. neprokázaná redukce MACE v populaci pacientů v sekundární prevenci u dapagliflozinu) a rizikové signály (amputace a fraktury u dapagliflozinu) však těmito odlišnostmi jednoduše vysvětlit nelze.

Glykemické účinky SGLT2i

Od roku 2013 jsou FDA schváleny čtyři inhibitory SGLT2: canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin a ertugliflozin (posledně jmenovaný zatím není v ČR používán). Jejich efekt na pokles HbA1c po 24–26 týdnech podávání je uveden v Tabulce 1. K dispozici jsou také kombinovaná léčiva pro pacienty s diabetem 2. typu. Jako druhé aktivní léčivo zahrnují buď metformin, nebo inhibitor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4). Inhibitory SGLT2 jsou v glukocentrickém pohledu na léčbu diabetu 2. typu vnímány jako lék druhé nebo třetí linie. Mohou být také použity jako monoterapie, pokud je metformin kontraindikován. Ve studii EMPA -REG MONO snižoval empagliflozin 10 a 25 mg v monoterapii HbA1c průměrně o -0,74 % až -0,85 % za 24 týdnů. V následné rozšířené studii bylo zjištěno, že antihyperglykemický účinek přetrvával po dobu 72 týdnů a účastníci studie empagliflozin dobře tolerovali. Metaanalýza 15 randomizovaných kontrolovaných studií porovnávala monoterapii metforminem v porovnání se zahájením kombinované terapie inhibitorem SGLT2. Přidání inhibitoru SGLT2 vedlo k dalšímu snížení HbA1C o -0,43 %.

Kardiovaskulárně zaměřené studie s inhibitory SGLT2 u pacientů s diabetem

V současné době jsou k dispozici výsledky CVOT u empagliflozinu ze studie EMPA -REG OUTCOME (8), canagliflozinu z programu CANVAS (9) a dapagliflozinu ze stuide DECLARE -TIMI 58 (10) (Tab. 2.). Výsledky CVOT s ertugliflozinem ve studii VERTIS -CV (11) dosud nebyly publikovány a ertugliflozin není v ČR aktuálně dostupný.

Společným mechanismem působení gliflozinů je navození terapeutické glykosurie, doprovázené osmotickou diurézou. Glykosurie vede k poklesu glykemie, mechanismus neglykemických efektů glifozinů není zatím objasněný: v oblasti kardioprotektivity se uvažuje o změnách v utilizaci různých energetických substrátů myokardem nebo častěji o hemodynamických změnách v důsledku osmotické diurézy, nefroprotektivita je přičítána pozitivnímu ovlinění tubuloglomerulární zpětné vazby v nefronu.

Studie EMPA­‑REG OUTCOME

Ve studii EMPA -REG OUTCOME (8) byl testován empagliflozin navíc ke standardní péči v populaci 7 200 dospělých pacientů s DM 2. typu a prokázaným kardiovaskulárním onemocněním při vstupu do studie (definováno jako splnění jednoho nebo více z následujících kritérií: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo nestabilní angina pectoris; aterosklerotické postižení více koronárních tepen; aterosklerotické poztižení jedné koronární tepny s pozitivitou zátěžového testu nebo s recentní hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris; ischemická choroba dolních končetin). Empagliflozin nebo placebo bylo přidáno ke standardní léčbě, pacienti ve všech studijních ramenech byli dobře léčeni pro dyslipidemii a hypertenzi. Ačkoli byla studie EMPA -REG Outcome navržena k testování non -inferiority pro kardiovaskulární cíle, studie nečekaně ukázala také superioritu se snížením relativního rizika o 14 %, což bylo primárně způsobeno zejména 38% snížením rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Superiorita byla prokázána i u dalších sekundárních cílů: riziko hospitalizace pro srdeční selhání bylo snížené o 35 % a o 32 % byla při léčbě empagliflozinem snížená celková mortalita. Počet pacientů, které bylo nutno léčit pro zabránění jednoho úmrtí během 3 let, byl vypočten jako 39. Nebyly však pozorovány žádné významné rozdíly proti placebu pro nefatální cévní mozkové příhody nebo nefatální infarkt myokardu. Snížení kardiovaskulární mortality bylo podobné u pacientů se známým srdečním selháním na počátku studie (zemřelo 3,2 % pacientů léčených empagliflozinem vs. 5,3 % pacientů na placebu – poměr rizik 0,60; 95% CI 0,47–0,77) jako u pacientů, kteří diagnózu srdečního selhání neměli: (mortalita 8,2 % vs. 11,1 % – poměr rizik 0,71; 95% CI 0,43–1,16).

Populace EMPA -REG Outcome také zahrnovala pacienty s významnou renální zátěží, eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2 mělo 26 % pacientů a v rozmezí 60–90 ml/min/1,73 m2 se nacházelo 52 % pacientů. Hlavní renální složený cíl (progrese do makroalbuminurie, zdvojnásobení hladiny kreatininu v séru, zahájení renální substituční terapie nebo úmrtí na onemocnění ledvin) byl významně snížen o 39 % a zdvojnásobení sérového kreatininu s eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 bylo sníženo o 44 %. Přestože jsou renální data empagliflozinu velmi povzbudivá a ačkoliv subanalýza EMPA -REG Outcome ukázala, že pacienti po renální stránce profitovali i při hodnotách eGFR v rozmezí 30–60 ml/min/1,73 m2 , v souladu s SPC nemá být empagliflozin nasazován u pacientů s eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2 a při hodnotách pod 45 ml/min/1,73 m2 má být vysazen. Bližší pohled na renální data empagliflozinu by měla přinést studie EMPA -KIDNEY, do které jsou kromě pacientů s diabetem zahrnuti i pacienti nediabetičtí.

CANVAS Program

CANVAS Program zahrnuje dvě původně nezávislé studie, kardiovaskulárně zaměřenou studii CANVAS (12) a renálně zaměřenou CANVAS -R (13) sledující progresi albuminurie (zařazeno 5 813 pacientů se střední dobou sledování 2,1 roku). Do studie CANVAS bylo zařazeno 4 330 pacientů s DM 2. typu s prokázanou tepennou aterosklerózou (postižení jedné nebo více koronárních tepen, cerebrovaskulární onemocnění nebo ischemická choroba dolních končetin) nebo s více kardiovaskulárními rizikovými faktory (věk ≥ 50 a dva nebo více následujících: dyslipidemie, hypertenze, současný kuřák, diabetes ≥ 10 let trvání nebo albuminurie). zkombinována pro souhrnou analýzu (s vyloučením hodnocení příhod vzniklých před posledním odslepením hodnocených dat). Souhrnná data umožňují hodnocení 5 795 pacientů léčených canagliflozinem a 4 347 pacientů na placebu.

Primární analýza přinesla pozitivní výsledek pro složený kardiovaskulární cíl (HR 0,86; 95% CI 0,75–0,97, p = 0,02 pro superioritu). Superiorita pro celkovou mortalitu však nebyla prokázána (HR 0,87; 95% CI 0,74–1,01). Na tomto místě je vhodné zmínit, že test superiority pro kardiovaskulární a celkovou mortalitu byl do protokolu přidán až při jeho úpravě na souhrnnou analýzu CANVAS Program s cílem prokázat superioritu pro jednotlivé složky kompozitního kardiovaskulárního cíle v očekávání, že jednotlivé komponenty by mohly přinést silnější výsledek než složený cíl, podobně jako tomu bylo ve studii EMPA -REG Outcome. To se nicméně neprokázalo, a proto je nutné všechny další analýzy CANVAS programu včetně hodnocení srdečního selhání a renálních cílů brát jako průzkumné (14).

Nesignifikantní výsledek canagliflozinu pro kardiovaskulární a celkovou mortalitu byl z klinického hlediska do značné míry zklamáním, nicméně je nutné zdůraznit, že v CANVAS Programu bylo zahrnuto jen necelých 66 % pacientů s prokázanými aterosklerotickými komplikacemi na rozdíl od studie EMPA -REG Outcome, kde bylo takových pacientů 99 %. Populace pacientů tedy byla v CANVAS Programu značně heterogenní.

Exploratorní analýza renálních dat (v CANVAS Programu mělo 20 % pacientů eGFR pod 60 mL/min/1,73 m2 a 55 % pacientů eGFR v rozmezí 60–90 mL/min/1,73 m2 ) ukázala rovněž nadějné výsledky kromě snížení progrese albuminurie bylo pozorováno i snížení rizika progrese renální insuficience, konkrétně zdvojnásobení sérového kreatininu. Tyto výsledky jsou v souladu s renálními daty studie EMPA -REG Outcome.

Studie DECLARE­‑TIMI 58

Zveřejněním výsledků studie s dapagliflozinem DECLARE -TIMI 58 (10) zakončilo triádu kardiovaskulárně zaměřených studií s nejčastěji používanými glifloziny, což umožňuje komplexnější analýzu kardiovaskulárních a renálních výsledků napříč třídou inhibitorů SGLT2. Zajímavé je, že DECLARE -TIMI 58 zahrnula větší čast pacientů, kteří byli v primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Celých 59 % pacientů mělo kumulaci více kardiovaskulárních rizikových faktorů (muž ve věku ≥ 55 let nebo žena ve věku ≥ 60 let a jeden nebo více následujících kritérií: dyslipidemie, hypertenze, nebo aktivní kuřák), zatímco pouze 41 % pacientů mělo prokázané aterosklerotické kardiovaskulární postižení (věk ≥ 40 let s postižením jedné nebo více koronárních tepen nebo po ischemické cévní mozkové příhodě nebo s ischemickou chorobu dolních končetin). Po zveřejnění výsledků studie EMPA -REG Outcome byl se souhlasem regulačních orgánů přidán další primární cíl zaměřený na srdeční selhání a redukci kardiovaskulární mortality, protože tyto výsledky mohou být u inhibitorů SGLT2 vysoce klinicky relevantní. Podle očekávání se ve studii DECLARE -TIMI 58 prokázala pro dapagliflozin non -inferiorita z hlediska kardiovaskulární bezpečnosti v primárním složeném kardiovaskulárním cíli. DECLARE -TIMI 58 přidal další důkazy, že snížení rizika srdečního selhání je silně konzistentní napříč třídou inhibitorů SGLT2, protože byl splněn i druhý primární cíl – kombinované snížení rizika hospitalizací pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Snížení rizika v tomto kombinovaném parametru však bylo prakticky výhradně způsobeno významným poklesem hospitalizací pro srdeční selhání, zatímco kardiovaskulární mortalita ve studii DECLARE -TIMI 58 významně ovlivněna nebyla, podobně jako celková mortalita. Ani v subanalýze provedené pouze u pacientů, kteří měli prokázané aterosklerotické komplikace (počet pacientů byl srovnatelný se studií EMPA -REG Outcome) nebyla prokázána superiorita pro tříbodový kardiovaskulární kompozitní cíl – stejně jako zde nebyl i přes pozitivní trend pozorován statisticky významný pokles kardiovaskulární nebo celkové mortality.

Studie z reálného světa – RWE (Real World Evidence)

Randomizované placebem kontrolované kardiovaskulárně zaměřené studie doplňují analýzy dat z reálné klinické praxe, nejčastěji z různých národních registrů nebo databází velkých poskytovatelů zdravotnických služeb. Tyto studie poskytují tzv. důkazy z reálného světa – real world evidence – RWE. CVD -REAL je studie typu RWE, která srovnávala míru hospitalizací pro srdeční selhání u pacientů s diabetem 2. typu, u kterých byla nově zahájena léčba glifloziny proti starší antidiabetické léčbě (15). Dále byly jako sekundární parametry sledovány celková mortalita a kompozity celkové mortality a srdečního selhání. Do studie CVR -REAL byli zahrnuti pacienti jak se známými aterosklerotickými komplikacemi, tak pacienti bez komplikací. Data pro CVD- -REAL byla získána z registrů ze šesti různých zemí (USA, Velké Británie a severských zemí). Porovnány byly skupiny pacientů o velikosti přes 150 tisíc osob v každé větvi. Pacienti byli o něco mladší než v randomizovaných studiích (57 let vs. 63– 64 let v CVOT), 53 % pacientů bylo léčeno canagliflozinem, 37 % dapagliflozinem a 10 % empagliflozinem. Zastoupení gliflozinů se v různých zemích lišilo (v USA bylo léčeno canagliflozinem téměř 76 % pacientů, v Evropě naopak 92 % pacientů užívalo dapagliflozin). Všechny tři primární analýzy vyšly lépe pro SGLT2 inhibitory před staršími antidiabetiky: hospitalizace pro srdeční selhání byly sníženy o 39 % (HR 0,61; 95% CI 0,51–0,73, p < 0,001); celková mortalita o 51 % (HR 0,49; 95% CI 0,41–0,57, p <0,001) a složený cíl srdečního selhání nebo mortality o 46 % (HR 0,54; 95% CI 0,48–0,60, p < 0,001) (29). Podrobnosti o výsledcích jednotlivých gliflozinů nebyly zveřejněny. Podobný design studie byl použit i v související studii CVD -REAL 2 – analýza byla rozšířena o další státy a výsledky byly velmi podobné jako v první studii CVD -REAL (16).

Studie EASEL je retrospektivní kohortová analýza efektu gliflozinů ze státních databází USA (Ministerstvo obrany a Vojenský zdravotní systém) (17). Pacienti, u kterých byla nově zahájena léčba inhibitory SGLT2, měli o 43 % méně hospitalizací pro srdeční selhání nebo celkové mortality ve srovnání s jinou léčbou (HR 0,57; 95% CI, 0,50–0,65). Podobné bylo snížení rizika kardiovaskulárních příhod – 33 % (HR 0,67; 95% CI, 0,60–0,75). Souhrnná bezpečnostní data ukázala přibližně dvojnásobné riziko amputace dolní končetiny pod kolenem podobně jako v programu CANVAS; riziko se u různých gliflozinů mírně lišilo, přičemž canagliflozin vykazoval o něco vyšší incidenci amputací než empagliflozin nebo dapagliflozin.

Aktuálně probíhá v USA studie z reálného světa s empagliflozinem EMPRISE (18), která již v předběžných analýzách naznačila pokles hospitalizací pro srdeční selhání v široké populaci pacientů s DM 2. typu nově léčených empagliflozinem ve srovnání s pacienty, u nichž byly nově indikovány gliptiny, přibližně o 50 %. Tyto výsledky jsou zcela konzistentní s výsledky EMPA -REG Outcome. Data ohledně kardiovaskulární a celkové mortality dosud publikována nebyla, nicméně předběžné výsledky ukazují pokles hospitalizací, návštěv urgentních příjmů a obecně snížené využívání zdravotnických služeb u osob léčených empagliflozinem.

Bezpečnostní profil gliflozinů

Bezpečnostní výsledky z programu CANVAS ukázaly přibližně dvojnásobně zvýšené riziko nižší amputace končetin u canagliflozinu ve srovnání s placebem (6,3 vs. 3,4 pacientů s amputací na 1 000 pacientů/rok: HR 1,97; 95% CI 1,41–2,75, p < 0,001) a potvrdily předchozí nález zvýšeného rizika fraktur (15,4 vs. 11,9 pacientů s frakturou na 1 000 pacientů/rok; HR, 1,26; 95% CI 1,04 až 1,52, p = 0,02). Jediným dalším významným výsledkem po stránce bezpečnosti v CANVAS Programu byl nárůst genitálních infekcí u mužů i žen (p < 0,001), jak lze pozorovat i u ostatních SGLT2 inhibitorů.

Výskyt amputace dolní končetiny při canagliflozinu nebyl jednotný: pacienti s aterosklerózou a po předchozí amputaci měli vyšší riziko amputace, a ačkoli nízké amputace pod kotníkem byly nejčastější, docházelo i k vysokým amputacím. Někteří pacienti měli více než jednu amputaci a v některých případech byly amputace oboustranné. V únoru 2017 vydala agentura EMA prohlášení vyžadující varování před možným zvýšeným rizikem amputace pro všechny inhibitory SGLT2. Prohlášení však uvádí, že vyšší riziko amputací nebylo pozorováno ve studiích s empagliflozinem nebo dapagliflozinem. EMA i FDA požadovaly doplnit varování ohledně zvýšeného rizika amputací do příbalového letáku pouze pro canagliflozin.

Na rozdíl od posledních údajů z CANVAS Programu nebyl v první analýze ani v dalších cílených testech prokázán ve studii EMPA -REG Outcome zvýšený výskyt fraktur nebo amputací dolních končetin, a to ani u pacientů se známou diagnózou ischemické choroby dolních končetin. Podobně nebyly tyto rizikové signály pozorovány ani ve studii DECLARE -TIMI 58.

Jediná nepříznivá událost, u které byla ve studii EMPA -REG Outcome pozorovaná ve spojení s empagliflozinem statisticky významně vyšší incidence, byl výskyt genitálních infekcí (celkově 6,4 % vs. 1,8 %; p < 0,001). Nejčastěji se jednalo o snadno léčitelné infekce, pro které nebylo nutné trvale přerušovat léčbu. Žádná z trojice kardiovaskulárně zaměřených studií s glifloziny neukázala významně zvýšené riziko infekcí močového traktu, určitý signál byl pozorován pouze u žen užívajících empagliflozin.

U všech SGLT2 inhibitorů se může vzácně vyskytnout diabetická ketoacidóza, která je nebezpečnou komplikací a na rozdíl od typické ketoacidózy známé u pacientů s DM 1. typu se může projevovat atypicky a při jen mírně zvýšené glykemii – označuje se proto jako euglykemická. Riziko ketoacidózy bylo ve všech kardiovaskulárně zaměřených studiích s glifloziny velmi nízké, rizikový signál byl pozorován v programu CANVAS (HR 2,33; 95% CI 1,10–7,17) a studii DECLARE -TIMI 58 (HR 2.18; 95% CI 1,10–4,30).

Srdeční selhání a renální parametry

Efekt gliflozinů na srdeční selhání byl ve všech třech studiích podobný. Výsledky s empagliflozinem ukázaly snížení relativního rizika hospitalizací pro srdeční selhání o 35 % (HR 0,65; 95% CI 0,50–0,85, p < 0,001) a exploratorní data s canagliflozinem (HR 0,67; 95% CI 0,52–0,87) a dapagliflozinem (HR 0,73; 95% CI 0,61–0,88) ho replikují, což naznačuje class -efekt a potvrzuje klinický význam gliflozinů u pacientů se srdečním selháním. Ačkoliv se sledované renální cíle ve všech studiích lišily, podobně jako pro srdeční selhání platí, že všechny tři glifloziny vykazují v CVOT významnou nefroprotektivitu se snížením relativního rizika sledovaných renálních ukazatelů o 39–47 %. Do velké studie CREDENCE s canagliflozinem (19) byli zařazeni pacienti s diabetem 2. typu s již potvrzeným chronickým onemocněním ledvin, jejichž glomerulární filtrace se pohybovala v rozmezí 30 až 90 ml/min/1,73 m2 a zároveň u nich byla přítomná albuminurie v rozmezí 300 až 5000 mg/g. Ve skupině pacientů léčených canagliflozinem se prokázalo snížení rizika kombinovaného renálního ukazatele o 30 % (HR = 0,70; 95% CI 0,59–0,82; p = 0,00001). Z nefrologického hlediska se přitom v této studii jednalo o velmi rizikové pacienty s průměrnou hodnotou eGFR 56 ml/min/1,73 m2 . Rovněž nefroprotektivita je považována za class -efekt gliflozinů.

Použití gliflozinů u nediabetiků

Nedávno byla publikována data ze studie DAPA -HF (20), ve které bylo randomizováno 4 744 pacientů se srdečním selháním NYHA II -IV a ejekční frakcí < 40 % nebo méně na dapagliflozin v dávce 10 mg nebo placebo. Primárním cílem byla kombinace zhoršení srdečního selhání (hospitalizace nebo urgentní návštěva vedoucí k intravenózní léčbě srdečního selhání) nebo kardiovaskulární smrti. Během přibližně 1,5 roku sledování byly výsledky významně lepší o 26 % pro dapagliflozin (HR 0,74; 95% CI 0,65–0,85; P < 0,001). Kardiovaskulární mortalita byla snížená o 18% (HR 0,82; 95% CI: 0,69–0,98) a celková mortalita o 17 % (HR 0,83; 95% CI 0,71–0,97) při dapagliflozinu přidaném k jinak standardní léčbě. Výsledky u pacientů s diabetem a bez něho se nelišily. Studie DAPA -HF tudíž otevírá cestu ke zlepšení prognózy srdečního selhání široké populaci pacientů bez ohledu na pří tomnost diabetu. S dapagliflozinem probíhají ještě další studie, menší DEFINE -HF a PRESERVED -HF a velká studie DELIVER.

Recentní tisková zpráva přinesla zklamání nad výsledky ze studií EMPERIAL (21) (EMPERIAL preserved a EMPERIAL reduced), nebyla prokázána superiorita v primárním cíli (tím byla zlepšená tolerance fyzické zátěže u pacientů se srdečním selháním) při užívání empagliflozinu. Pozitivní zprávou je, že se ve studiích EMPERIAL neobjevily žádné nové bezpečnostní signály. Bližní výsledky zatím zveřejněny nebyly. S empagliflozinem dále probíhají dvě velké studie EMPEROR (EMPEROR -REDUCED a EMPEROR -PRESERVED) u pacientů se sníženou a zachovalou ejekční frakcí.

Podobně probíhají aktuálně větší studie zaměřené na onemocnění ledvin, které zahrnují i pacienty bez diabetu, např. EMPA -Kidney (22) nebo DAPA -CKD. Jejich výsledky jsou rovněž netrpělivě očekávány.

Promítnutí studií s glifloziny do klinických doporučení

V diabetologii je za dominující dokument nejčastěji považován společný konsenzus Americké diabetické asociace ADA a Evropské asociace pro studium diabetu EASD (23), který je některými národními společnostmi buď beze změn přebírán, nebo jsou z něho častěji jednotlivá národní doporučení odvozována, což je i případ České republiky. Tento dokument byl naposledy aktualizován v prosinci roku 2019 (24). Doporučení léčit vysoce rizikové pacienty s diabetem 2. typu pomocí GLP-1 RA nebo gliflozinů, protože snižují riziko kardiovaskulárních příhod nebo kardiovaskulární mortalitu zároveň s pozitivním ovlivněním srdečního selhání a renálního selhání (přičemž ovlinění srdečního a renálního selhání je doménou inhibitorů SGLT2), se nemění. Hlavní změnou v těchto guidelines je doporučení, že úvaha o takové indikaci by měla proběhnout vždy bez ohledu na hodnotu glykovaného hemoglobinu, protože neglykemické pozitivní efekty obou tříd moderních antidiabetik nejsou zavislé na míře hyperglykemie a hodnotě HbA1c. Další významnou změnou je posun indikací kardioprotektivní medikace do méně rizikových skupin pacientů s diabetem 2. typu – do oblasti primární prevence u pacientů s větším množstvím rizikových faktorů. Rozhodnutí o počáteční kombinované terapii u nově diagnostikovaného diabetu 2. typu by mělo být konsenzuální napříč různými specialisty.

Nově se glifloziny doporučují následovně: 

• Klinický přínos je nejvyšší pro pacienty s aterosklerotickými komplikacemi nebo bez nich, ale zejména se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (EF < 45 %) nebo chronickým onemocněním ledvin (eGFR 30–60 ml/min/1,73 m2 nebo UACR > 30 mg/g, a zejména při UACR > 300 mg/g). 
• Glifloziny se doporučují u pacientů s diabetem 2. typu se srdečním selháním, zejména u pacientů s redukovanou ejekční frakcí, ke snížení rizika hospitalizací pro srdeční selhání, kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality. 
• Glifloziny se doporučují u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin ke snížení rizika hospitalizací pro srdeční selhání, kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality. 
• Pacienti s ulceracemi na dolních končetinách nebo s vysokým rizikem amputace by měli být léčeni glifloziny pouze po pečlivém sdíleném rozhodnutí po diskusi o rizicích a přínosech této léčby zároveň s komplexní edukací v oblasti péče o nohy a prevenci amputace.

Významný dopad na rozhodovací proces v klinické praxi mohou mít i klinická doporučení jiných odborností, například kardiologie. Nová doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) z roku 2019 (25) jsou do jisté míry průlomová, neboť za striktního použití principu medicíny založené na důkazech (evidence -based medicine) narušují u pacientů s diabetem 2. typu ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku konzervativní sekvenci antidiabetické léčby počínající metforminem a staví do první linie moderní antidiabetika s prokázaným kardiovaskulárním benefitem. V tomto ohledu se ovšem pohled diabetologů a kardiologů liší. Hlavním protiargumentem (nejen diabetologů) je zejména fakt, že všechny studie nových antidiabetik u pacientů s DM 2. typu probíhaly na pozadí léčby metforminem a nelze extrapolovat, že by stejného výsledku bylo dosaženo i bez něho. Vždy však musíme brát v úvahu fakt, že klinická doporučení jsou nástrojem, který má usnadňovat rozhodovací proces, ale že zároveň musí být používána v souladu se zásadami správné klinické praxe, preferencí pacienta a zdravým rozumem. U vysoce rizikových pacientů je jistě možné uvažovat o indikaci časné kombinace metforminu a dalšího antidiabetika s prokázanou kardio- nebo nefroprotektivitou.

Závěr

Ačkoliv je snížení kardiovaskulární a celkové mortality prokázáno jen pro empagliflozin u pacientů ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku, výsledky studií s dalšími antidiabetiky, jejich metaanalýzy a také výsledky studií z reálného světa naznačují příznivé kardiovaskulární účinky napříč třídou gliflozinů a také napříč rizikovým spektrem pacientů s diabetem. Příznivé ovlivnění rizika srdečního selhání, ale i selhání ledvin, jsou naproti tomu dnes u gliflozinů již jasně prokázaným společným efektem pro celou tuto třídu léků. Revoluční přínos SGLT2 inhibitorů je dnes vnímán nejen diabetology, ale i kardiology a nefrology. Neglykemické efekty gliflozinů zasahují již i do skupin pacientů bez diabetu. Glifloziny v posledních kardiologických doporučeních u pacientů ve velmi vysokém kardiovaskulárním riziku dokonce ohrožují dosud neotřesitelnou pozici metforminu jako první linie antidiabetické léčby a i podle nejnovější aktualizace světových diabetologických doporučení by jejich indikace měla být zvažována u pacientů s diabetem 2. typu s aterosklerózou, srdečním a renálním selháním bez ohledu na kompenzaci diabetu, respektive hodnotu glykovaného hemoglobinu.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., FRCP (Edin),

martin.prazny@lf1.cuni.cz

3. interní klinika VFN a 1. LF UK v Praze,

U Nemocnice 504/1,

128 00 Nové Město

Cit. zkr: Vnitř Lék 2020; 66(2): 82–88

Článek přijat redakcí: 3. 2. 2020

Článek přijat k publikaci: 19. 2. 2020