Vitamin D a riziko kardiovaskulárních chorob

Souhrn

Patogeneze kardiovaskulárních chorob je bezpochyby multifaktoriální a je celkem dobře prokázáno, že konvenční rizikové faktory vysvětlují pouze asi 80 % kardiovaskulárního rizika. V poslední době přibývá důkazů, že vitamin D vykazuje řadu významných patofyziologických funkcí v kardiovaskulárním systému, a v řadě studií byl prokázán vztah jeho nízké hladiny ke zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku. Článek shrnuje recentní epidemiologické důkazy a potenciální mechanizmus nízké hladiny vitaminu D v patofyziologii kardiovaskulárních chorob, zmiňovány jsou navíc i dostupné důkazy benefitu suplementace vitaminem D.

Klíčová slova:
vitamin D – kardiovaskulární choroby – vaskulární kalcifikace – arteriální rigidita – kardiomyocyt

Předneseno na odborném pracovním setkání Vitamin D (projekt OPVK CZ 1.07/2.3.00/09.0182), konaném dne 22. června 2011 v Plzni a organizovaném LF UK a FN Plzeň ve spolupráci s Českou společností klinické biochemie České lékařské společnosti J. E. Purkyně, sekcí imuno­analýzy České společnosti nukleární medicíny České lékařské společnosti J. E. Purkyně a Endokrinologickým ústavem Praha

Vitamin D byl donedávna vnímán spíše pouze jako parametr kalciové homeostázy a kostního metabolizmu. Řada recentních studií však prokazuje, že se klinický impakt deficience vitaminu D může významně dotýkat i dalších oblastí včetně kardiovaskulárního systému. Biologicky aktivní formu vitaminu D představuje 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25-OH-D; kalcitriol, či v naší literatuře nazývaný též někdy D-hormon). Ten vzniká z původně diet­-ně dodaného vitaminu D jako produkt dvoustupňové hydroxylace, nejprve 25-hydroxylace jaterní a následně 1α-hydroxylace renální [1]. Vlastní účinek kalcitriolu je realizován specifickým vitamin D receptorem (VDR), který je možné najít v cytosolu či buněčné membráně prakticky ve všech typech lidských tkání, a lze tedy předpokládat, že zde také musí mít fyzio­logické zdůvodnění. Kromě toho řada tkání též obsahuje vlastní lokální 1α-hydroxylázu (v oblasti kardio­vaskulárního systému je např. hladká svalovina cév) a některé jsou dokonce schopny apokrinní sekrece již aktivního 1,25-OH-D [2]. Naopak řada jiných tkání této lokální hydroxylace schopna není, a je tedy plně závislá na renální 1α-hydroxylaci, a tedy i cirkulujících hladinách kalcitriolu; v tomto kontextu mezi ně patří jmenovitě kardiomyocyt [3].

Problematiku role vitaminu D v patofyziologii kardiovaskulárních chorob otevřela před nedávnou dobou řada relativně velkých prospektivních epidemiologických studií. Prospektivní Framingham Offsprings Study zjistila u více než 1 800 participantů, že osoby s nízkou hladinou 25-OH-D (< 37,5 nmol/l) vykazovaly až 62% zvýšení incidence kardiovaskulárních příhod [4]. Ve shodě s tímto zjištěním byla i rozsáhlá Physicians Health Study s více než 18 000 participanty bez manifestní kardiovaskulární choroby. Subjekty se sníženou hladinou 25-OH-D (opět < 37,5 nmol/l) vykazovaly více než dvojnásobné riziko infarktu myokardu než osoby s dostatečnými hladinami (> 75 nmol/l) [5]. A podobně tak další studie 3 200 pacientů sledovaných po dobu asi 8 let, kteří podstoupili vstupně koronarografii, ukázala, že subjekty v dolních dvou kvartilech 25-OH-D (< 33 nmol/l) vykazovaly více než dvojnásobnou celkovou i kardiovaskulární mortalitu než osoby s hladinami vyššími [6]. Celkově je tedy možné konstatovat, že epide­miologické důkazy hypotézu o vlivu vitaminu na riziko kardiovaskulárních chorob podporují.

Předpokládané patofyziologické působení deficience vitaminu D (resp. snížené biologické dostupnosti kalcitriolu) na kardiovaskulární systém lze rozdělit do 2 hlavních směrů. Jednak je to porušený metabolizmus cévní stěny manifestující se klinicky jako zvýšená vaskulární kalcifikace a/nebo zvýšená arteriální rigidita, v oblasti srdce a myokardu je to porucha na úrovni kardiomyocytu, manifestující se klinicky zejména jako hypertrofie levé komory srdeční. Nepřímo, ale neméně závažně, může deficience vitaminu D též potenciálně ovlivňovat kardiovaskulární zdraví cestou prodiabetogenního působení [7], existují i důkazy o vlivu na chlopenní aparát [8] či tepenný endotel [9] (s ohledem na rozsah nebude tato část problematiky dále obsahem tohoto sdělení).

Vaskulární kalcifikace byly donedávna považovány spíše za jednosměrný pasivní proces bez vlastní klinické signifikance. Díky angiografickému zobrazení je celkem známo, že prakticky všechny aterosklerotické léze jsou zároveň kalcifikovány, kromě toho je však klinické vnímání převážně zúženo buď jako na v podstatě benigní nespecifickou odpověď na poškození cévní stěny v případě mediokalcinózy tepen dolních končetin, či naopak paradoxně na druhé straně spektra jako na „terminální stadium vaskulární nemoci“ či „projev vaskulární katastrofy“ u dia­lyzovaných pacientů – tyto 2 stavy představují však pouze krajní polohy problematiky. Vaskulární kalcifikace probíhá nejčastěji jako velmi diskrétní proces koncentrického usazování kalcia převážně v buňkách hladké svaloviny tepenné médie a je po většinu tohoto procesu zachytitelná pouze pomocí speciálních vyšetřovacích technik. Vaskulární kalcifikace je evidentně dynamický proces, na který lze nahlížet jako na výsledek balance pro- a antikalcifikačních faktorů (a lze též předpokládat, že v tomto stadiu bude i reverzibilní), a kalcitriol zřejmě představuje v kalcio­­vé homeostáze cévní stěny klíčového hráče, schopného ovlivnit obě strany toho procesu [10]. Z prokalcifikačních faktorů cévní stěny je to zejména skupina enzymů pojivové tkáně, tzv. matrixové metaloproteinázy (MMP). Myši s deficientní MMP2 a MMP9 nejsou schopny tvorby vaskulární kalcifikace a podobně tak i inhibice aktivity těchto MMP vede ke snížení akumulace kalcia v cévní stěně u hlodavců [11]. Na druhé straně, řada protektivních faktorů, jako je matrix GLA protein, osteopontin, ostoeprotegerin a kolagen IV. typu, je schopna vaskulární kalcifikaci zabraňovat [12]. Kalcitriol obecně down-reguluje aktivitu MMP, a naopak up-reguluje aktivitu těchto antikalcifikačních působků [13]. Existuje i řada kandidátních non-kalciotropních mechanizmů, kterými by kalcitriol mohl ovlivňovat arteriální rigiditu. Kalcitriol přímo ovlivňuje proliferaci buněk hladké svaloviny cév [14] a redukuje i expresi produktů pokročilé glykace (AGE‘s) v cévní stěně [15]. Vysoká aktivita MMP9, spojená s deficiencí vitaminu D, bývá též dávána do souvislosti s nestabilitou sklerotického plátu v koronárních arteriích [16]. Pro vztah mezi nízkou biologickou dostupností kalcitriolu a progresí vaskulární kalcifikace/arteriální rigidity existují důkazy nejen z výše zmíněných experimentálních modelů, ale i z některých klinických studií. Timms et al prokázali, že nízké hladiny vitaminu D jsou spojeny s vzestupem cirkulujících hladin MMP9, zatímco suplementace tímto vitaminem vedla naopak k jejich poklesu [17]. Převážná většina dat však pochází od pacientů s terminálním ledvinným selháváním, u kterých jsou vaskulární kalcifikace obvyklým jevem a známkou pokročilosti onemocnění. London et al u těchto pacientů nalezli vztah mezi zvýšenou aortální tuhostí (měřenou pomocí rychlosti pulzové vlny PWV) a hladinami 25-OH-D [18]; podobné výsledky přinesla i jiná studie, zaměřená tentokrát na augmentační index radiální arterie (rovněž jeden z markerů arteriální rigidity) [19]. V naší vlastní studii jsme však podobnou negativní asociaci mezi PWV a 25-OH-D nalezli i u převážně zdravé, obecné populace ze studie MONICA (tedy u kvalitativně naprosto odlišných subjektů) [20]. Dynamika vaskulární kalcifikace může být pravděpodobně též geneticky podmíněna. Ve studii Sardinia, představující celogenomový scanning, byla mutace v genu COL4A1 pro kolagen IV. typu (jeden z výše zmíněných antikalcifikačních faktů) identifikována jako významný genetický prediktor zvýšené arteriální rigidity [21].

Druhým potenciálním bodem, kde by deficience vitaminu D mohla hrát svou patofyziologickou roli, je myokard a v širším klinickém kontextu funkce levé komory srdeční. Kalcitriol ovlivňuje proliferaci, morfologii a funkci kardiomyocytu řadou mechanizmů. Zvyšuje expresi myokardiálního proteinu myotrophinu, naopak snižuje expresi atriálního natriuretického peptidu. Kardiomyocyty myší geneticky postrádajících vitamin D receptor vykazují daleko vyšší frekvenci cyklu kontrakce-relaxace, srdce těchto myší rychleji hypertrofuje z důvodů vyššího obsahu buněčných myofibril [22]. Stejně tak i již zmíněná zvýšená exprese MMP hraje svojí roli i v myokardu, kde je spojena s remodelací a dilatací levé komory, což může klinicky přispívat k rozvoji srdečního selhání [23]. U spontánně hypertenzních krys vedla léčba kalcitriolem ke snížení hmotnosti srdce, diametru levé komory i obsahu kolagenu v kardiomyocytu [24]. Roli snížené biologické dostupnosti kalcitriolu při srdečním selhávání podporují i některé klinické studie. Nízké sérové hladiny jsou nacházeny u pacientů s těžkým srdečním selháváním; pokud se tito pacienti naopak nacházeli v nejvyšším tercilu sérového kalcitriolu, vykazovali až o 49 % nižší riziko úmrtí či srdeční transplantace [25]. Jiná menší studie nalezla u pacientů s dysfunkcí LKS (EF ≤ 40 %) korelaci mezi hladinami 25-OH-D a celkovou výkonností, měřenou pomocí 6minutového testu chůze [26].

Z hlediska přínosu suplementace vitaminem D ve smyslu redukce kardio­vaskulární mortality či morbidity máme prozatím k dispozici pouze nepřímé důkazy, neboť naprostá většina studií byla realizována v indikaci léčby osteoporózy. Metaanalýza 18 randomizovaných, placebem kontrolovaných studií v obecné populaci prokázala signifikantní, asi 7% pokles celkové mortality [27], což daleko převyšuje očekávatelný benefit, daný redukcí osteoporotických fraktur. Jiná metaanalýza zase řešila otázku, zda léčba vitaminem D nepovede k redukci krevního tlaku [28]. Autoři této studie dospěli k závěru, že tato léčba je v průměru spojena s poklesem systolického krevního tlaku o 3 mm Hg, což je potenciálně spojeno s asi 10% redukcí kardiovaskulární mortality. Existují i malé studie zaměřené na otázku, zda suplementace vitaminu D povede k redukci arteriální rigidity. Braam et al prokázali, že suplementace vitaminy D a K vedla ke zvýšení distenzibility a. carotis, kvantifikované podle Yougova elastického modulu [29]. Nedávná malá studie realizovaná u 24 adolescentů zase prokázala, že 16týdenní suplementace vitaminem D vedla k poklesu aortální rychlosti pulzové vlny (tj. tedy k redukci rigidity tepny centrálního typu) [30]. Zvláštní skupinu představují pacienti s terminálním selháváním ledvin (zejména v dialyzačním programu), u kterých podávání aktivních forem vitaminu D představuje standardní, zejména empiricky podložené opatření. Ve studii Kosvedy ­­et al [31] vedlo podání kalcitriolu u 520 pacientů v předdialyzačním stadiu ke zlepšení přežívání asi o 75 % v průběhu 2 let. Existují však i negativní důkazy. British vitamin interventional trial nalezl u pacientů léčených vitaminem D pouze nesignifikantní naznačený trend k redukci celkové mortality [32] a podobně tak i Womens Health Initiave study žádný efekt této léčby neprokázala [33]. Souhrnně lze tedy konstatovat, že přes určité pozitivní důkazy by se suplementace vitaminem D mohla stát standardním léčebným opatřením k redukci kardiovaskulárního rizika, teprve až budeme mít k dispozici randomizovanou studii, konkrétně designovanou na řešení této otázky.

Závěrem lze tedy shrnout, že poten­ciální roli vitaminu D nám podporují jak poměrně bohaté epidemiologické důkazy, tak i biologicky plausibilní hypotéza mechanizmu patofyziologického působení. Definitivní důkaz kauzality v podobě randomizované mortalitní studie však prozatím chybí.

doc. MUDr. Otto Mayer jr., CSc.

www.fnplzen.cz

e-mail: mayero@fnplzen.cz

Doručeno do redakce: 30. 9. 2011