Vitamin D – připomínka známých a přehled méně známých skutečností

Souhrn

Vitamin D, jako jeden z liposolubilních vitaminů, byl dosud v klinické praxi vázán na dětský věk a vývoj skeletu. V posledních letech však přicházejí četné nové informace o významně složitějším zapojení vitaminu D do řady pochodů a funkcí lidského organizmu. Současně se zavedením možnosti přímého stanovení sérové hladiny vitaminu D se objevují údaje vypovídající o jeho možné dlouhodobě nedostatečné saturaci u značného procenta populace. Součástí přehledného článku jsou podkapitoly poskytující aktuální informace o vztahu vitaminu D k jednotlivým orgánovým soustavám a k jejich poruchám. Dlouhodobě nízká hladina vitaminu D byla prokázána jako závažný faktor úbytku kognitivních funkcí ve vyšším věku, dále i jako faktor ovlivňující negativním způsobem nálady až po vznik deprese. Jako velmi významný se jeví vitamin D pro podporu imunity, diskutována je i jeho role ve vzniku nádorů. Z hlediska stále důležitějšího zachování soběstačnosti seniorů je významný průkaz role vitaminu D pro funkci svalu a udržení svalové hmoty, tedy v prevenci sarkopenie. V závěru přehledu je zmíněn i vztah vitaminu D ke schopnosti organizmu tolerovat autologní struktury, a tedy k autoimunitním chorobám a k oběma typům diabetes mellitus.

Klíčová slova:
vitamin D – skelet – sval – sarkopenie – kognitivní funkce – deprese – nádorové bujení – autoimunita – diabetes mellitus

Úvod

Vitamin D se řadí ke skupině liposolubilních vitaminů a je přirozeně přítomen v relativně úzkém spektru běžně požívaných součástí stravy. Nejdůležitějším zdrojem vitaminu D je ultrafialová složka UVB slunečního záření, která stimuluje v kůži syntézu vitaminu D. Vitamin D pocházející ze stravy či syntetizovaný v kůži je biologicky inertní cholekalciferol, který prochází dalšími 2 procesy hydroxylace, aby se stal aktivním 25-hydroxycholekalciferolem – calcidiol, či 1,25-dihydroxycholekalciferolem – calcitriol. První z těchto procesů probíhá v játrech, druhý v ledvinách [1,2].

Hlavní funkcí vitaminu D je podpora resorpce vápníku ze střeva a udržování adekvátní sérové hladiny vápníku a fosforu jako důležité podmínky růstu kostí a normální mineralizace kostní hmoty. Nověji bylo zjištěno, že vitamin D se podílí na regulaci aktivity kostních buněk v procesu kostní remodelace. Z tohoto pohledu působí nedostatek vitaminu D křivici u dětí a osteomalacii u dospělých, společně s nedostatkem kalcia, a významně urychluje rozvoj osteoporózy se signifikantním nárůstem počtu osteoporotických zlomenin [3].

S prohlubujícími se znalostmi o celulární a subcelulární stavbě a fungování lidského organizmu jsou objevovány mnohé dříve netušené skutečnosti. Vitamin D prokazatelně zasahuje do imunitních procesů, do fungování neuronu, do inzulinové reaktivity, do autoreparace DNA, do procesů proliferace, diferenciace a apoptózy. V mnoha typech tkáňových kultur byla prokázána přítomnost receptorů pro vitamin D, u některých typů dokonce včetně schopnosti konverze na aktivní formy vitaminu D [4].

Vitamin D a současná populace

V posledních několika letech se objevují zprávy o velmi nízké hladině vitaminu D u většiny populace středního zeměpisného pásu, a to bez ohledu na kontinent [5,6]. Jako nejvhodnější pro monitorování metabolizmu vitaminu D je považován 25OH vitamin D₃, který reflektuje množství vitaminu přijatého stravou a syntetizovaného kůží a má odpovídající biologický poločas 2–3 týdny; informuje nás o tkáňových zásobách vitaminu D. Kalcitriol – 1,25 (OH)₂ vitamin D – není vhodným klinickým indikátorem, protože jeho hladina klesá až ve chvíli, kdy už je deficit v organizmu velmi výrazný [1]. Zdravá populace by měla podle výrobců vyšetřovacích souprav dosahovat sérové hladiny mezi 50–200 nmol/l. National Institute of Health v USA doporučuje dolní hranici normy 37,5 nmol/l a hodnota nižší je považována již za stav, kdy dochází k poruchám procesu kostní remodelace, ale i ostatních pochodů, do nichž vitamin D zasahuje. Názor na tuto kritickou hodnotu se různí, je však prokázáno, že pokles hladiny vitaminu D pod 75 nmol/l vede k vzestupu hladiny parathormonu [2]. Hodnoty nad 500 nmol/l jsou považovány za toxické [4]. Česká populace se podle prvních výsledků testování nachází svou průměrnou hodnotou právě na pomezí 30–40 nmol/l, téměř polovina populace tedy nedosahuje hladiny nutné ke kvalitní remodelaci kosti [6].

Aktuální doporučení pro denní příjem vitaminu D se liší výrazně od dosud obvyklé praxe, kdy se největší pozornost věnovala příjmu vitaminu D u dětí. V současné době je známo, a mnohé studie to potvrzují, že suplementace vitaminem D a kalciem u starších nemocných v dávce trojnásobné, než je doporučovaná dávka pro dětský věk, má významný pozitivní vliv na snížení počtu pádů a fraktur u postmenopauzálních žen i v seniu, přičemž při nedostatečné sérové hladině lze očekávat vzestup o 1 nmol/l na každých podaných 100 UI vitaminu D [8] – viz tab. 1. Data pro tuto tabulku jsou převzata z doporučení publikovaných National Institute of Health v roce 2010, podle některých autorů mají však být denní udržovací dávky dvojnásobné a dávky léčebné se mají pohybovat okolo 3 000 IU/den [2]. V roce 2011 National Institute of Health aktualizoval doporučení s ohledem na populaci s minimální expozicí slunečnímu záření – tab. 2 [4].

Zdroje vitaminu D

Strava ve složení obvyklém pro českou kuchyni je nedostatečným zdrojem vitaminu D, je dosaženo maximálně poloviny, tedy 200 UI, z doporučované denní dávky 400 UI. Z rybích produktů dostupných na našem trhu obsahuje významná množství vitaminu D losos, makrela a tresčí játra a jejich extrakt [9–11] – tab. 3.

Sluneční záření typu UVB aktivuje vznik cholekalciferolu z prekurzoru vitaminu D 7-dehydrocholesterolu. Zeměpisná šířka, roční doba, denní doba, množství smogu, oblačnosti, obsahu melaninu v kůži a v neposlední řadě užití ochranných filtrů ovlivňují expozici slunečnímu záření a následnou syntézu vitaminu D. Zeměpisná šířka severně od 42° severní šířky znamená nedostatečnou intenzitu záření pro syntézu vitaminu D v období od listopadu do února, v severnějších pásmech činí interval nedostatečné expozice až 6 měsíců v roce. Zatažená obloha snižuje intenzitu záření o 50 %. Použití krémů s ochranným faktorem nad 8 blokuje efektivně UVB složku slunečního záření [1,2].

Důležité je však dilema mezi expozicí slunečnímu záření s cílem zabezpečení dodávky vitaminu D a rizikem karcinogeneze UV záření. Pro zajištění adekvátní hladiny vitaminu D je doporučováno vystavit slunečním paprskům obličej, horní a dolní končetiny nebo záda v intervalu mezi 10.–15. hod na dobu 5–30 min. Bohužel dosud nejsou známa spolehlivá data hodnotící kumulativní celoživotní expozici slunečnímu záření v kontextu nárůstu rizika vzniku kožních malignit.

V posledních letech docházejí opakovaně alarmující výsledky populačních studií referující o desítkách procent populace s nedostačující hladinou vitaminu D. Jedná se zejména o země mírného pásu, a to jak na americkém, tak na evropském kontinentu [5]. Zvláště ohrožené skupiny tvoří se­nioři se sníženou schopností kožní syntézy a ledvinné hydroxylace vitaminu D, dále lidé s omezenou expozicí slunečnímu záření, lidé s tmavou barvou pleti, lidé s nesnášenlivostí mléčných výrobků, nemocní dlouhodobě dodržující beztukovou dietu, nemocní s mal­absorpcí, s extrémní obezitou či po bypassové operaci žaludku [4].

Možné důsledky dlouhodobého deficitu vitaminu D

Vitamin D a kost

Vztah vitaminu D a kostního metabolizmu je již dlouho znám, ale pozornost byla donedávna věnována pouze patologickým stavům mladších věkových skupin – tedy rachitidě u dětí a osteomalacii u dospělých [3]. S prodlužující se střední délkou života se však pozornost obrací i k projevům nedostatku vitaminu D v seniorském věku představovaným především osteoporózou [7].

Mnoha studiemi byla prokázána významná pozitivní závislost kostní denzity a negativní závislost hladiny parat­hormonu, četnosti fraktur a četnosti pádů na sérové hladině vitaminu D. V řadě studií však nebylo možné přesně diferencovat vliv samotného vitaminu D a vápníku. Vzhledem k seniorské populaci, její soběstačnosti a schopnosti setrvat ve vlastním prostředí je však podstatný pokles četnosti pádů a osteo­porotických fraktur při dlouhodobém podávání vitaminu D v dávce přesahující 700 IU/den a kalcia v dávce nad 1 000 mg/den. Na poklesu četnosti pádů se bude jistě podílet i výše zmíněný příznivý vliv vitaminu D na udržení svalové hmoty [8].

Vzhledem k možným nežádoucím kardiovaskulárním účinkům suplementace kalcia při relativně nízkém vlivu na další redukci četnosti zlomenin oproti podávání samotného vitaminu D se objevují v poslední době doporučení upřednostňovat zvýšení dodávky kalcia běžnou stravou, nikoli farmaceutickými preparáty [12].

Vitamin D a sval

Byl prokázán příznivý vliv vitaminu D na udržení a novotvorbu svalové hmoty a zachování svalové síly. Mechanizmus účinku je vysvětlován stimulací fosforylace tyrozinu obsaženého v myoblastech cestou fosfolipázy C, která se podílí na mobilizaci nitrobuněčných zásob kalcia, a dále stimulací proteinkinázy [13].

Úbytek svalové hmoty je jedním z hlavních činitelů ovlivňujících soběstačnost seniorů. Úbytek svalových vláken 2. typu znamená výrazné zvýšení rizika pádů a v kombinaci s přítomnou osteoporózou i zvýšení rizika zlomenin. Podle výsledků australské studie provedené na seniorech žijících ve vlastním prostředí vykazovali jedinci s nízkou sérovou hladinou vitaminu D nižší svalovou hmotu, nižší svalovou sílu a obecně nižší úroveň fyzické aktivity [14]. Vývoj sarkopenie je zásadním způsobem ovlivněn přítomnými souběžnými chorobami a často se překrývá s kachexií. Kromě substituce nízké hladiny vitaminu D svědčí reference z praxe pro možnost využití fyzické cílené zátěže k zachování či obnově svalové síly a obratnosti, zvláště v seniorských institucích, kde byli do programu úspěšně zapojeni i nemocní s Alzheimerovou demencí [15].

Intervenční studie belgických autorů prokázala zvýšení svalové síly, zmnožení svalové hmoty a zvýšení kostní denzity po 6měsíčním podávání vitaminu D v dávce 880 UI/den. Podávání dvojnásobných dávek vitaminu D ani vibrační cvičení (WBV – whole body vibration) však nepřineslo další zlepšení [16].

Vzhledem k závažnosti sarkopenie a možných důsledků ve smyslu zvýšení rizika pádů, ztráty soběstačnosti a významnému zhoršení kvality života se doporučení k prevenci sarkopenie objevila i v oficiálních materiálech americké společnosti ředitelů zdravotnických zařízení. Je doporučováno cvičení v kombinaci silové i vytrvalostní zátěže, adekvátní příjem proteinů a suplementace vitaminu D při jeho snížené sérové hladině [17].

Vitamin D a kognitivní funkce

Již více let probíhají diskuze o neuroprotektivním působení vitaminu D. Jedna ze studií, která se pokusila ověřit vztah mezi hladinou vitaminu D a kognitivním výkonem, ukázala významnou pozitivní závislost docíleného skóre testu Mini Mental State Examination (MMSE) a hladiny vitaminu D [18]. Významný rozdíl v sérových hladinách vitaminu D byl zachycen ve studii porovnávající nemocné s Parkinsonovou nemocí, Alzheimerovou demencí a kontrolním souborem. Ve skupině s Parkinsonovou chorobou bylo významně více nemocných s nízkou hladinou vitaminu D a také průměrná hladina v této skupině byla významně nižší než u kontrolní skupiny. Sledované parametry nemocných s Alzheimerovou demencí se nacházely přibližně uprostřed [19].

Další argument pro existenci vzájemného vztahu vitaminu D a kognitivního postižení poskytla studie zabývající se polymorfizmem neuronálního receptoru pro vitamin D. Konfigurace receptoru snižující afinitu k vitaminu D jako protektivního faktoru udržujícího neuronální homeostázu kalcia byla významně častější u nemocných s Alzheimerovou demencí [20].

Mechanizmus působení vitaminu D je zčásti vysvětlován jeho příznivým vlivem na střevní resorpci a zvýšení sérové hladiny kalcia, což vede k útlumu sekrece parathormonu a následnému snížení hladiny intracelulárního volného kalcia jako neurotoxického faktoru zpomalujícího konduktivitu neuronu, poškozujícího buněčnou membránu neuronu a urychlujícího zánik nervové buňky. Je také popsána zvýšená hladina volného intracelulárního kalcia u neuronů vykazujících přítomnost neurofibrilárních struktur a tau proteinu u Alzheimerovy demence [21].

Vitamin D a deprese

Již od 90. let minulého století se objevují zmínky o příznivém vlivu vitaminu D na sezónní poruchy nálady, i když zpočátku nebylo zřejmé, zda jde o přídatný efekt k vlivu délky denního světla [22].

Efekt samotného vitaminu D na zlepšení nálady byl potvrzen na zdravých probandech v zimním období podáním 400 UI, 800 UI vitaminu D₃ a placeba v podobě randomizované dvojitě slepé studie – dotazník potvrdil zlepšení nálady u probandů, kterým byla podána aktivní látka [23].

Podobně designovanou studií byl potvrzen efekt podání vitaminu D u starších mužů žijících ve vlastním prostředí, efektivní však byla teprve dávka přesahující 1 000 UI [24].

Mechanizmus účinku vitaminu D je vysvětlován stimulací tyrozinhydroxylázy jako enzymu urychlujícího tvorbu serotoninu [25].

Vitamin D a nádory

Vitamin D vykazuje schopnost inhibice mitogeny aktivované proteinkinázy (MAPK), a tím negativní růstovou regulaci buněk karcinomu mammy in vivo i in vitro. Mechanizmus účinku je vysvětlován dvěma způsoby: reguluje genovou transkripci genu prostřednictvím specifického intracelulárního receptoru pro vitamin D (VDR) a aktivací transmembránového přenosu indukuje rychlou netranskripční odpověď charakteru ovlivnění růstových faktorů a peptidových hormonů [26]. Na základě těchto aktivit dochází k antiproliferačnímu, proapoptotickému ovlivnění mnoha buněčných linií [27].

Ve studii realizované na Mayo Clinic ve 2. polovině roku 2009 měly ženy s invazivním karcinomem mammy významně nižší hladinu vitaminu D a byla prokázána významná negativní závislost onkologického typu tumoru a hladiny vitaminu D [28].

V diskuzích o vzájemných vztazích vitaminu D a nádorového růstu se objevuje často tematika expozice slunečnímu záření jako významný zdroj vitaminu D pro člověka v kontrastu ke zvyšujícímu se výskytu maligního melanomu, v jehož patogenezi sehrává právě expozice slunečnímu záření důležitou roli. Švédská studie se zabývala otázkou, zda je expozice UV záření schopna snížit celkovou morbiditu a mortalitu na nádory. Expozice UV záření prostřednictvím slunečních paprsků tento předpoklad splnila, zatímco expozice UV záření v soláriích měla efekt opačný, byť u obou skupin probandů došlo ke zvýšení sérové hladiny vitaminu D [29].

V diskuzích ohledně vzájemného vztahu hladiny vitaminu D a jeho možného antiproliferativního působení a slunečního záření jako hlavního předpokládaného patogenetického faktoru vývoje maligního melanomu, ale zároveň i zdroje vitaminu D se vynořuje otázka kvantity, tedy jaká má být optimální sérová hladina vitaminu D. Jako optimální označují autoři z univerzity v Leedsu hodnotu mezi 70 a 100 nmol/l, a to jak pro nemocné s maligním melanomem, tak i pro zdravou populaci [27].

Další oblastí onkologie, ve které je diskutován možný přínos vitaminu D, jsou kolorektální malignity. Studie zabývající se vzájemným vztahem hladiny vitaminu D adenomů a hyperplastických polypů prokázala u celkem 459 probandů, kteří byli vyšetřeni kolonoskopicky, adenomy u 149 probandů a hyperplastické polypy u 85 probandů. U nemocných s adenomy tračníku byla po vyloučení vlivu potenciálně zkreslujících faktorů odhalena negativní korelace četnosti adenomů a sérové hladiny vitaminu D. U hyperplastických polypů nebyla podobná souvislost potvrzena [30]. Naproti tomu u nemocných s již vyvinutým kolorektálním karcinomem byla prostřednictvím metaanalýzy 8 studií prokázána vysoce významná negativní závislost na sérové hladině vitaminu D, v případě rektální lokalizace byla závislost ještě těsnější [31].

Vitamin D a imunita

Předpoklad ovlivnění imunitního systému vitaminem D vychází z detekce produkce vitaminu D aktivovanými makrofágy a z prokázané existence receptorů pro vitamin D na buňkách imunitního systému. Vitamin D ovlivňuje tímto způsobem lokální průběh zánětu formou negativní zpětné vazby. Byla také prokázána významná souvislost mezi nízkou hladinou vitaminu D a náchylností k chronické mykobakteriální či virové infekci. Naopak adekvátní hladina vitaminu D podporuje CD4 zprostředkovanou buněčnou a protilátkovou obranyschopnost kožního a slizničního povrchu – byla např. prokázána aktivita 1α-hydroxylázy, enzymu generujícího aktivní vitamin D ve sliznici dýchacího traktu, alveolárních makrofázích a dendritických buňkách. Další důležitou oblastí fungování vitaminu D v humánní imunitě je zabezpečení a udržení tolerance vlastních tkání – na modelových chorobách typu roztroušené mozkomíšní sklerózy, inzulin-dependentního diabetes mellitus či nespecifických střevních zánětů bylo prokázáno, že vitamin D může posílit funkci T supresorů, a tím zlepšit imunologickou toleranci vlastních tkáňových antigenů [32–35].

Vitamin D a diabetes mellitus

V posledních letech se objevuje stále více informací o vzájemném vlivu vitaminu D a diabetes mellitus 1. i 2. typu. Mechanizmus je vysvětlován negativním vlivem nízkých hladin vitaminu D na inátní i získanou imunitu a z toho vyplývající zhoršenou toleranci vlastních antigenů [32,36–38] s následnou zánětlivou autoimunitní reakcí. Tento předpoklad potvrzuje i průkaz zvýšené prozánětlivé aktivity u pacientů s dia­betem 1. typu a nízkou hladinou vitaminu D. Tito nemocní měli signifikantně nižší hladinu vitaminu D oproti kontrolní skupině zdravých jedinců a byla u nich prokázána významná negativní korelace sérové hladiny vitaminu D a hodnoty CRP [39].

Multicentrická studie IMDIAB XIII sice nepotvrdila v randomizované dvojitě slepé studii příznivý vliv suplementace vitaminu D na funkci β-buněk pankreatu ani na hodnoty glykovaného hemoglobinu u recentních diabetiků 1. typu, užívaná dávka však byla pouze 0,25 µg/den oproti běžně doporučovaným 10 µg/den [40].

Naproti tomu studie, v níž užívali dia­betici 1. typu se sérovou hladinou vitaminu D nižší než 50 nmol/l 4 000 UI vitaminu D denně, prokázala signifikantní snížení hodnoty glykovaného hemoglobinu a snížení spotřeby inzulinu [41].

Zjištěné skutečnosti dosud pocházejí z experimentů na zvířatech, případně z observačních studií – obecně autoři sdělení s tematikou vztahu vitaminu D a diabetes mellitus 1. typu či dalších extraskeletálních chorob autoimunitního charakteru vyzývají k dalším studiím, které mají ověřit dosud zjištěná fakta [42].

Ve vztahu k diabetu 2. typu bylo prokázáno, že deficit vitaminu D vede ke zvýšení inzulinové rezistence, zvýšení glykemie a vzestupu krevního tlaku. Suplementace vitaminem D vede ke zvýšení senzitivity tkání k inzulinu, poklesu glykemie a poklesu hodnot krevního tlaku. Výsledky některých in vivo studií jsou nejednotné nejčastěji vlivem metodologie, nicméně je doporučeno u diabetiků 2. typu udržovat hladinu vitaminu D celoročně okolo 85 nmol/l [9].

Dalším nepříznivým efektem defi­cience vitaminu D u diabetiků 2. typu je endoteliální dysfunkce s průkazem nedostatečné schopnosti vazodilatace a pokles počtu cirkulujících progenitorových endoteliálních buněk s následným zvýšením rizika vaskulárních diabetických komplikací [43].

Závěr

Z uvedeného přehledu vyplývá, že se zavedením rutinního vyšetřování sérové hladiny vitaminu D otevřela řada otázek technického, ale i medicínského charakteru. Na jedné straně mohou vznikat pochybnosti o metodice vyšetření a relevantnosti zjištěných hladin pro danou výseč populace [44], podobné zprávy o nízkých sérových hladinách však přicházejí z mnoha zemí. Z hlediska medicínského bude do problematiky určitě vnášet nejasnosti mnohdy nápadná diskrepance mezi velmi nízkou sérovou hladinou vitaminu D a naprosto intaktním klinickým stavem daného nemocného. Problémem je však dlouhodobost efektu nízké hladiny na dané struktury a samozřejmě i vratnost či ireverzibilita již vzniklých změn.

Na tomto poli lze očekávat v blízké budoucnosti velké množství nových informací. Vzhledem k možným důsledkům pro dnešní populaci středního věku a mladšího seniorského věku je velmi žádoucí uvádět pozitivní zjištění velmi rychle do praktické medicíny v zájmu podpory zdravotního stavu s následným prodloužením soběstačnosti této části populace. Pokud si promítneme obraz seniora s rozvinutými geriatrickými syndromy – tedy s kognitivními poruchami, depresivního, s instabilitou a pády, úbytkem svalové hmoty a nebezpečím pádů a osteoporotických fraktur, náchylného k infekcím – potom by pozornost věnovaná dodávce vitaminu D od středního věku mohla pomoci tento nepříznivý obraz poněkud zmírnit.

prof. MUDr. Hana Matějovská Kubešová, CSc.

www.fnbrno.cz

e-mail: hkubes@med.muni.cz

Doručeno do redakce:13. 6. 2011

Přijato po recenzi: 4. 10. 2011